Alfa -1 antitripszin hiány - Alpha-1 antitrypsin deficiency
| Alfa-1 antitripszin hiány | |
|---|---|
| Más nevek | α1-antitripszin hiány |
 | |
| Az alfa-1 antitripszin szerkezete | |
| Különlegesség | Tüdőgyógyászat , Hepatológia , Orvosi genetika |
| Tünetek | Légszomj , zihálás , sárgás bőr |
| Bonyodalmak | COPD , cirrhosis , újszülöttkori sárgaság , panniculitis |
| Szokásos kezdet | 20-50 éves korig |
| Okoz | Mutáció a SERPINA1 génben |
| Rizikó faktorok | Észak- európai és ibériai származású |
| Diagnosztikai módszer | Tünetek, vérvizsgálatok , genetikai vizsgálatok alapján |
| Megkülönböztető diagnózis | Asztma |
| Kezelés | Gyógyszerek, tüdőtranszplantáció , májtranszplantáció |
| Gyógyszer | Hörgőtágítók , inhalációs szteroidok , antibiotikumok , A1AT fehérje intravénás infúziói |
| Prognózis | Várható élettartam ~ 50 év (dohányosok), majdnem normális (nemdohányzók) |
| Frekvencia | 2500 -ból 1 (európaiak) |
Az alfa-1 antitripszinhiány ( A1AD vagy AATD ) genetikai rendellenesség, amely tüdő- vagy májbetegséget okozhat . A tüdőproblémák jellemzően 20 és 50 év közöttiek. Ez légszomjat , zihálást vagy tüdőfertőzések kockázatának növekedését eredményezheti . A szövődmények közé tartozhat a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), cirrhosis , újszülöttkori sárgaság vagy panniculitis .
Az A1AD a SERPINA1 gén mutációjának köszönhető, amely nem elegendő alfa-1 antitripszint (A1AT) eredményez. A tüdőbetegség kockázati tényezői közé tartozik a dohányzás és a környezeti por . Az alapmechanizmus magában foglalja a blokkolt neutrofil elasztázt és a kóros A1AT felhalmozódását a májban. Ez autoszomális ko-domináns , ami azt jelenti, hogy egy hibás allél hajlamos eredményez enyhébb betegséget, mint két hibás alléljét. A diagnózist a tünetek alapján gyanítják, és vérvizsgálatokkal vagy genetikai tesztekkel megerősítik .
A tüdőbetegségek kezelése hörgőtágító szereket , belélegzett szteroidokat és fertőzés esetén antibiotikumokat is tartalmazhat . Javasolható az A1AT fehérje intravénás infúziója vagy súlyos betegség esetén a tüdőtranszplantáció is. Súlyos májbetegségben szenvedőknél lehetőség lehet májtranszplantációra . A dohányzás elkerülése javasolt. Javasolt influenza , pneumococcus és hepatitis elleni védőoltás is. A dohányzók várható élettartama 50 év, míg azok között, akik nem dohányoznak, szinte normális.
Az állapot 2500 európai származású ember közül körülbelül 1 -et érint. Súlyos hiány körülbelül 5000 -ből 1 esetben fordul elő. Az ázsiaiaknál ez ritka. Úgy gondolják, hogy a COPD -ben szenvedő emberek körülbelül 3% -ának van ilyen állapota. Az alfa-1 antitripszin hiányát először az 1960-as években írták le.
jelek és tünetek
Egyének A1AD kialakulhat krónikus obstruktív tüdőbetegség ( emphysema ) alatt a harmincas vagy negyvenes nélkül is története a dohányzás , bár a dohányzás nagymértékben növeli a kockázatot. A tünetek közé tartozhat a légszomj (erőfeszítéskor és később nyugalomban), zihálás és köpetképződés . A tünetek hasonlíthatnak a visszatérő légúti fertőzésekre vagy az asztmára .
Az A1AD számos májbetegséggel kapcsolatos megnyilvánulást okozhat, beleértve a károsodott májfunkciót és a cirrhosisot . Újszülötteknél az alfa-1 antitripszinhiány korai sárgaságot, majd hosszan tartó sárgaságot eredményezhet. A ZZ-mutációjú gyermekek 3-5% -ában életveszélyes májbetegség alakul ki, beleértve a májelégtelenséget. Az A1AD az újszülöttek májtranszplantációjának egyik vezető oka . Újszülötteknél és gyermekeknél az A1AD sárgaságot, rossz táplálkozást, gyenge súlygyarapodást, hepatomegáliát és splenomegalit okozhat .
A COPD -n és a krónikus májbetegségen kívül az α 1 -antitripszin -hiányt nekrotizáló panniculitishez (bőrbetegség) és granulomatosishoz poliangiitishez társították, amelyben az erek gyulladása számos szervet érinthet, de elsősorban a tüdőt és a vesét.
Genetika
A szerpin peptidáz inhibitor, A klád, 1. tag ( SERPINA1 ) az alfa-1 antitripszin fehérjét kódoló gén . A SERPINA1 a 14q32 kromoszómába került. A SERPINA1 gén több mint 75 mutációját azonosították, amelyek közül sok klinikailag jelentős hatással bír. A leggyakoribb oka a súlyos hiány, PiZ, egyetlen bázispár helyettesítés, ami egy glutaminsav , hogy lizin helyzetben lévő mutáció 342 (dbSNP: rs28929474), míg a PiS okozza egy glutaminsav valin helyzetben lévő mutáció 264 (dbSNP : rs17580). Más ritka formákat is leírtak.
Patofiziológia
A1AT terméket elsősorban a májban , néhány által termelt enterociták és monociták , és egyik funkciója az, hogy megvédje a tüdőbe a neutrofil elasztáz , olyan enzim, amely képes megzavarni a kötőszövet. Az alfa-1 antitripszin normál vérszintje analitikai módszer szerint változhat, de jellemzően 1,0-2,7 g/l körül van. PiSS, PiMZ és PiSZ genotípusú egyénekben az A1AT vérszintje a normál szint 40 és 60% -a közé csökken; ez általában elegendő ahhoz, hogy megvédje a tüdőt az elasztáz hatásaitól azokban az emberekben, akik nem dohányoznak. A PiZZ genotípusú egyénekben azonban az A1AT szintje a normál érték 15% -ánál kisebb, és valószínűleg fiatal korban panlobularis emfizéma alakul ki . A cigarettafüst különösen káros az A1AD -ben szenvedő személyekre. Amellett, hogy növeli a gyulladásos reakció a légutakban , a cigarettafüst közvetlenül inaktiválja alfa-1 antitripszin által oxidáló esszenciális metionin aminosavak a -szulfoxid forma, csökken a enzim aktivitását faktorral 2.000.
A1AT -hiány esetén a tüdőbetegség patogenezise eltér a májbetegségétől, amelyet a kóros A1AT -fehérjék májban történő felhalmozódása okoz, ami májkárosodást okoz. Mint ilyen, a tüdőbetegségek és az A1AT -hiány májbetegségei függetlennek tűnnek, és az egyik jelenléte nem tűnik előre a másik jelenlétének. A PiZZ genotípusú emberek 10-15% -ában májfibrózis vagy májcirrhosis alakul ki , mivel az A1AT nem szekréciója megfelelő, ezért felhalmozódik a májban. A mutáns Z forma A1AT fehérje megy keresztül nem hatékony fehérje összecsukható (olyan fizikai eljárás, ahol egy fehérje lánc éri el végleges konformáció). A mutáns Z forma 85 százaléka nem tud kiválasztódni, és a hepatocitában marad. Szinte minden A1AT által okozott májbetegség a PiZZ genotípusának köszönhető, bár más genotípusok, amelyek a mutált allélok (vegyület heterozigóták) különböző kombinációit tartalmazzák, szintén májbetegséget okozhatnak. A májbiopszia ilyen esetekben PAS -pozitív, diasztáz -rezisztens zárványokat tár fel a hepatocitákban. Ellentétben a glikogénnel és más, a diasztázra érzékeny mucinokkal (azaz a diasztázkezelés letiltja a PAS festést), az A1AT -hiányos hepatociták még a diasztázkezelés után is PAS -el festődnek - ezt az állapotot "diasztázrezisztensnek" nevezik. Ezen zárványok vagy gömbök felhalmozódása a fő oka a májkárosodásnak A1AT hiányban. Azonban nem minden PiZZ genotípusú személynél alakul ki májbetegség ( hiányos penetrancia ), annak ellenére, hogy a májban felhalmozódott mutált fehérje van. Ezért további tényezők (környezeti, genetikai stb.) Valószínűleg befolyásolják a májbetegség kialakulását.
Diagnózis
Az A1AD diagnózisának arany standardja vérvizsgálatokból áll, amelyek meghatározzák az AAT fehérje fenotípusát vagy a DNS genotípus -elemzését. A májbiopszia az arany standard a májfibrózis mértékének meghatározására és a cirrhosis jelenlétének értékelésére.
Az A1AT hiányát sok betegnél továbbra sem diagnosztizálják. A betegeket rendszerint COPD -vel jelzik, mögöttes ok nélkül. Becslések szerint az összes COPD -s beteg körülbelül 1% -ának van A1AT -hiánya. A vizsgálatot COPD -ben, megmagyarázhatatlan májbetegségben , megmagyarázhatatlan bronchiectasisban, granulomatosisban, poliangiitiszben vagy nekrotizáló panniculitisben szenvedőknek ajánljuk . Az amerikai irányelvek azt javasolják, hogy minden COPD -ben szenvedő embert teszteljenek, míg a brit irányelvek ezt csak azoknak ajánlják, akiknél a COPD fiatal korban, korlátozott dohányzási múlttal vagy családtörténettel jelentkezik. A kezdeti teszt a szérum A1AT szintje. Az A1AT alacsony szintje megerősíti a diagnózist, és ezt követően el kell végezni az A1AT fehérje fenotipizálását és az A1AT genotipizálást.
Mivel a fehérjeelektroforézis nem tesz teljesen különbséget az A1AT és az alfa-1 helyzetben lévő egyéb kisebb fehérjék között (agaróz gél), az antitripszin közvetlenül és specifikusan mérhető nephelometriai vagy immunoturbidimetrikus módszerrel. Így a fehérjeelektroforézis hasznos a valószínű hiányossággal rendelkező személyek szűrésére és azonosítására. Az A1AT-ot tovább elemezzük izoelektromos fókuszálással (IEF) a 4,5-5,5 pH tartományban, ahol a fehérje gélben vándorol az izoelektromos pontja vagy töltése szerint egy pH gradiensben. A normál A1AT -t M -nek nevezik, mivel az ilyen IEF gél középpontja felé vándorol. Más változatok kevésbé funkcionálisak, és AL -nak és NZ -nek nevezik őket, attól függően, hogy proximális vagy disztális irányban futnak -e az M -sávban. A deviáns sávok jelenléte az IEF-en az alfa-1 antitripszinhiány jelenlétét jelezheti. Mivel az azonosított mutációk száma meghaladta az ábécé betűinek számát, az e területen végzett legújabb felfedezésekhez - például a fentiekben leírt Pittsburgh -mutációhoz - előjegyzéseket adtak. Mivel minden embernek két példánya van az A1AT génről, a gén két különböző kópiájával rendelkező heterozigóta két különböző sávot tartalmazhat az elektrofókuszban, bár a heterozigóta egy nulla mutánssal, amely megszünteti a gén expresszióját, csak egy sávot mutat. A vérvizsgálati eredményeknél az IEF eredményeket például PiMM -ként tüntetik fel, ahol a Pi jelentése proteázgátló, az "MM" pedig az adott személy sávos mintázata.
Egyéb kimutatási módszerek közé tartozik az enzimhez kötött immunszorbens vizsgálatok in vitro és radiális immundiffúzió alkalmazása . Az alfa-1 antitripszin szintje a vérben a genotípustól függ. Egyes mutáns formák nem tudnak megfelelően összehajtogatni, és ezért a proteaszóma megsemmisítésére irányulnak , míg mások hajlamosak a polimerizációra , ezt követően megmaradnak az endoplazmatikus retikulumban . Néhány gyakori genotípus szérumszintje a következő:
- PiMM: 100% (normál)
- PiMS: az A1AT normál szérumszintjének 80% -a
- PiSS: az A1AT normál szérumszintjének 60% -a
- PiMZ: az A1AT normál szérumszintjének 60% -a
- PiSZ: az A1AT normál szérumszintjének 40% -a
- PiZZ: 10-15% (súlyos alfa-1 antitripszin hiány)
Kezelés
A tüdőbetegségek kezelése hörgőtágító szereket , belélegzett szteroidokat és fertőzés esetén antibiotikumokat is tartalmazhat . Javasolható az A1AT fehérje intravénás infúziója vagy súlyos betegség esetén a tüdőtranszplantáció is. Súlyos májbetegségben szenvedőknél lehetőség lehet májtranszplantációra . A dohányzás elkerülése és az influenza , a pneumococcus és a hepatitis elleni oltás szintén ajánlott.
Az A1AD miatt tüdőbetegségben szenvedők intravénás infúziót kaphatnak alfa-1 antitripszinből, amelyet az adományozott humán plazmából kaptak. Úgy gondolják, hogy ez a fokozó terápia megállítja a betegség lefolyását és megállítja a tüdő további károsodását. Az A1AT helyettesítő terápia hatékonyságára vonatkozó hosszú távú vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Jelenleg ajánlott, hogy a betegek csak az emfizéma tüneteinek megjelenése után kezdjék meg az augmentációs terápiát. 2015 -ig négy IV -augmentációs terápiagyártó volt az Egyesült Államokban, Kanadában és számos európai országban. Az IV terápiák az augmentációs terápia standard módszerei.
Az A1AD okozta májbetegség a krónikus májbetegségek rutinellátásán túl semmilyen speciális kezelést nem tartalmaz. A cirrózis jelenléte azonban számos módon befolyásolja a kezelést. A cirrhosisban és a portális hipertóniában szenvedő betegeknek kerülniük kell a kontakt sportokat, hogy minimálisra csökkentsék a lép sérülésének kockázatát . Minden A1AD -ben és cirrhosisban szenvedő embert szűrni kell a nyelőcső varicákra , és kerülnie kell az alkoholfogyasztást . A nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket (NSAID) is kerülni kell, mivel ezek a gyógyszerek általában súlyosbíthatják a májbetegséget, és különösen felgyorsíthatják az A1AD -hez kapcsolódó májkárosodást. Az augmentációs terápia nem megfelelő májbetegségben szenvedőknek. Ha progresszív májelégtelenség vagy dekompenzált cirrhosis alakul ki, akkor szükség lehet májtranszplantációra .
Járványtan
Az emberek az észak- európai és ibériai származású vannak a legnagyobb kockázatot az A1AD. Négy százalékuk hordozza a PiZ allélt ; 625 -ből 1 és 2000 között 1 homozigóta .
Egy másik tanulmány 1550 egyedből 1 gyakoriságot észlelt. A PiZZ variáns legmagasabb elterjedtségét észak- és nyugat -európai országokban regisztrálták, átlagos géngyakorisága 0,0140. Világszerte becslések szerint 1,1 millió ember szenved A1AT -hiányban, és nagyjából 116 millió ember hordozza a mutációkat.
Az A1AD az egyik leggyakoribb genetikai betegség világszerte, és a második leggyakoribb anyagcsere -betegség, amely a májat érinti.
Történelem
Az A1AD-t 1963-ban fedezte fel Carl-Bertil Laurell (1919–2001), a svédországi Lundi Egyetemen . Laurell, valamint egy orvosi rezidens, Sten Eriksson, tette a felfedezést követően megjegyezve hiányában az α 1 sávban fehérje elektroforézis öt 1500 minta; az öt beteg közül háromnál kiderült, hogy fiatal korában emfizéma alakult ki.
A májbetegséggel való kapcsolat hat évvel később jött létre, amikor Harvey Sharp és mtsai. májbetegség összefüggésében leírta az A1AD -t.
Kutatás
Az A1AT rekombináns és inhalációs formáit vizsgálják. Más kísérleti terápiák célja a polimerképződés megelőzése a májban.
Hivatkozások
Külső linkek
| Osztályozás | |
|---|---|
| Külső erőforrások |