A telomerek alternatív meghosszabbítása - Alternative Lengthening of Telomeres

A telomerek alternatív meghosszabbítása (más néven " ALT ") egy telomeráz- független mechanizmus, amellyel a rákos sejtek elkerülik a telomerek lebomlását .

Háttér

A legtöbb eukarióta sejt kromoszómájának mindkét végén található egy telomer: az ismétlődő nukleotidszekvenciák olyan régiója, amely megvédi a kromoszóma végét a romlástól vagy a szomszédos kromoszómákkal való fúziótól. Minden sejtosztódásnál a telomerek rövidebbé válnak, ami végül megakadályozza a további sejtosztódást. Az emlősök egészséges felnőtt szomatikus sejtjei nem rendelkeznek aktív telomeráz enzimekkel, így a rákos sejtek leállítják a szaporodást, hacsak nem mutatnak olyan mutációt, amely helyreállítja a telomereket. Gyakran ez annak köszönhető, hogy a telomeráz enzim újra aktiválódik, de alternatív mechanizmusok is előfordulnak.

A rekombináció által közvetített telomer szintézis mechanizmusa

A telomerek alternatív meghosszabbításának mechanizmusai rekombináció alapú mechanizmus segítségével. (a) A DNS konzervatív replikációjának vázlata törés által indukált telomer szintézissel. (b) A DNS / telomer szekvencia négy lehetséges forrása, amelyek másolhatók az ALT által végzett új telomer szintézis során

A telomerek fő alternatív meghosszabbító mechanizmusa egyfajta homológ rekombináció, amelyet Break-indukált telomer-szintézisnek (vagy BITS) neveznek. Normális esetben a homológ rekombináció lehetővé teszi a törött DNS-szálak javítását úgy, hogy egy sértetlen DNS-szekvenciával sorakoznak fel, de a BITS-ben ezt a mechanizmust használják a telomerek kiterjesztésére. Mivel a telomerek természetüknél fogva ismétlődnek, a megfelelő szekvenciák széles körben elérhetőek.

A BITS működésének javasolt modelljeiben a folyamat a sérült telomer végének reszekciójával kezdődik: az egyik szálat elvágják, hogy egyetlen DNS-szálat (a Guanozin- gazdag szál) kapjanak, amely egy illeszkedőhöz (homológ ) sablon, amely egy úgynevezett elmozdulási hurkot ( D-hurok ) képez (1a. ábra). Az ALT-ben bizonyíték van arra, hogy ez a sablon a következőkből áll: (i) ugyanazon kromoszóma centromer proximális szekvenciája ( T-hurok ), (ii) körkörös extrakromoszómális telomer szekvenciák (C-körök), (iii) homológ kromoszómák vagy ( iv) egyéb kromoszómák (1b. ábra). Az ALT e sablonok egy részének vagy mindegyikének kombinációjából származhat. Fontos, hogy mivel a telomerek nagyon ismétlődnek, a telomerek közötti vagy azokon belüli inváziót nem korlátozza a kiterjesztett homológia követelménye a homológ rekombinációban. A D-hurok képződése után a DNS-polimeráz δ kiterjeszti a behatolt G-szál végét, az anyagot az eredeti törésponton túl másolja, ami a C-szál elmaradt szálszintézisének megindításához vezet, szintén a DNS-polimeráz δ segítségével.

Az ALT második jellemzője egy nem konzervatív DNS-termék előállítása a telomerben. A másolási reakció végén mindkét szál teljesen új DNS-t tartalmaz. Ez különbözik a normál „félkonzervatív” DNS-replikációtól , ahol az egyik szálat újonnan szintetizálják, a másikat az eredeti templátból származik. Ily módon az ALT lehetővé teszi a teljes telomer szekvenciák átmásolását az egyik kromoszómából a másikba anélkül, hogy befolyásolná a másolt szekvencia hosszát vagy integritását. A legújabb munkák azt sugallják, hogy az ALT DNS-másolás (BITS) egy D-hurok migrációs modellen keresztül halad , amelyet alátámaszt a törés okozta replikáció nem konzervatív, hanem félig konzervatív termékeinek megfigyelése az ALT telomereknél és a D-hurok alakú kétdimenziós gélelektroforézis során megfigyelt termékek a BIR-n átesett helyeken.

Hivatkozások

  1. ^ a b O'Rourke, JJ; Bythell-Douglas, R; Dunn, EA; Deans, AJ (2019. december). "ALT-vezérlés, törlés: A FANCM mint rákellenes célpont a telomerek alternatív meghosszabbításában" . Nucleus (Austin, Tex.) . 10 (1): 221–230. doi : 10.1080 / 19491034.2019.1685246 . PMC   6949022 . PMID   31663812 . CC-BY icon.svg A szöveget erről a forrásról másolták, amely a Creative Commons Nevezd meg! 4.0 nemzetközi licenc alatt érhető el .
  2. ^ Zhang, JM; Yadav, T; Ouyang, J; Lan, L; Zou, L (2019. január 22.). "A telomerek alternatív meghosszabbítása két különálló, törés által kiváltott replikációs úton" . Cella jelentések . 26 (4): 955–968. E3. doi : 10.1016 / j.celrep.2018.12.102 . PMC   6366628 . PMID   30673617 .
  3. ^ O'Rourke, Julienne J; Bythell-Douglas, Rohan; Dunn, Elyse A; Dean, Andrew J (2019. január 1.). "ALT-vezérlés, törlés: A FANCM mint rákellenes célpont a telomerek alternatív meghosszabbításában" . Nucleus . 10 (1): 221–230. doi : 10.1080 / 19491034.2019.1685246 . PMC   6949022 . PMID   31663812 .
  4. ^ Donnianni, RA; Zhou, ZX; Lujan, SA; Al-Zain, A; Garcia, V; Glancy, E; Burkholder, AB; Kunkel, TA; Symington, LS (2019. november 7.). "A DNS polimeráz Delta szintetizálja mindkét szálat a törés okozta replikáció során" . Molecular Cell . 76 (3): 371–381.e4. doi : 10.1016 / j.molcel.2019.07.033 . PMC   6862718 . PMID   31495565 .
  5. ^ Min, J; Wright, MI; Shay, JW (2017. október 15.). "A mitotikus DNS-szintézissel közvetített alternatív telomerek meghosszabbítása törés indukálta replikációs folyamatokat von maga után" . Molekuláris és sejtbiológia . 37 (20). doi : 10.1128 / MCB.00226-17 . PMC   5615184 . PMID   28760773 .
  6. ^ Sneeden, JL; Grossi, SM; Tappin, én; Hurwitz, J; Heyer, WD (2013. május). "Rekombinációval kapcsolatos DNS-szintézis rekonstruálása emberi fehérjékkel" . Nukleinsavak kutatása . 41 (9): 4913–25. doi : 10.1093 / nar / gkt192 . PMC   3643601 . PMID   23535143 .