Atipikus hemolitikus urémiás szindróma - Atypical hemolytic uremic syndrome

Atipikus hemolitikus urémiás szindróma
Más nevek aHUS
Különlegesség Hematológia Szerkessze ezt a Wikidatában

Az atipikus hemolitikus urémiás szindróma ( aHUS ) rendkívül ritka, életveszélyes, progresszív betegség, amelynek gyakran genetikai összetevője van. A legtöbb esetben a komplement kaszkád megszakításával hatékonyan szabályozható. A cikkben később tárgyalt különleges monoklonális antitestek sok esetben bizonyították hatékonyságukat.

Az AHUS -t általában a komplement rendszer krónikus, ellenőrizetlen aktiválása okozza , amely a szervezet immunrendszerének egyik ága, amely elpusztítja és eltávolítja az idegen részecskéket. A betegség mind a gyermekeket, mind a felnőtteket érinti, és szisztémás trombotikus mikroangiopátia (TMA) jellemzi, vérrögök képződése az egész test kis ereiben, ami stroke -hoz, szívrohamhoz, veseelégtelenséghez és halálhoz vezethet. A komplement rendszer aktiválódását a komplement szabályozófehérjék (H faktor, I faktor vagy membrán kofaktor fehérje) mutációi okozzák, vagy esetenként ezen komplemens rendszer összetevőinek, például a H faktor elleni antitestek szerzett semlegesítő autoantitest gátlóinak köszönhető. Az ekulizumab (Soliris) elérhetősége előtt a betegek becslések szerint 33–40% -a halt meg vagy alakult ki végstádiumú vesebetegségben (ESRD) (annak ellenére, hogy a támogató ellátást, pl. Plazmaferezist alkalmazták) az aHUS első klinikai rohamával. A későbbi relapszusokat is figyelembe véve a betegek körülbelül kétharmada (65%) halt meg, dialízisre volt szüksége, vagy maradandó vesekárosodása volt a diagnózist követő első évben a plazmacsere vagy a plazmainfúzió (PE/PI) ellenére.

jelek és tünetek

A komplement által közvetített TMA klinikai jelei és tünetei lehetnek hasi fájdalom, zavartság, fáradtság, ödéma (duzzanat), hányinger/hányás és hasmenés. Az aHUS gyakran rossz közérzetet és fáradtságot, valamint mikroangiopátiás anaemiát mutat. Az erős hasi fájdalom és véres hasmenés azonban szokatlan. A laboratóriumi vizsgálatok azt is kimutathatják, hogy alacsony a vérlemezkeszám (a véralvadást segítő sejtek a vérben), emelkedett laktát -dehidrogenáz (LDH, a károsodott sejtekből felszabaduló vegyi anyag, és ezért a sejtkárosodás jelzője), csökkent haptoglobin (a vörösvértestek lebomlása), vérszegénység (alacsony vörösvérsejtszám)/schistocyták (sérült vörösvértestek), emelkedett kreatininszint (veseelégtelenségre utal) és proteinuria (vesekárosodásra utaló). Az aHUS -ban szenvedő betegeknél gyakran jelentkeznek hirtelen szisztémás jelek és tünetek, például akut veseelégtelenség, magas vérnyomás (magas vérnyomás), miokardiális infarktus (szívroham), stroke, tüdő szövődmények, pancreatitis (hasnyálmirigy -gyulladás), májelhalás ( májsejtek vagy szövetek elhalása), encephalopathia (agyműködési zavar), rohamok vagy kóma. A neurológiai, szív-, vese- és gasztrointesztinális (GI) szervek meghibásodása, valamint a halál előre nem láthatóan bármikor bekövetkezhet, akár nagyon gyorsan, akár hosszan tartó tüneti vagy tünetmentes progresszió után. Például minden hatodik aHUS -ban szenvedő beteg kezdetben proteinuria vagy hematuria jelentkezik akut veseelégtelenség nélkül. Azok a betegek, akik túlélik a tüneteket, krónikus trombózisos és gyulladásos állapotot élnek át, ami sokukat egész életen át fokozza a hirtelen véralvadás, a veseelégtelenség, más súlyos szövődmények és a korai halál kockázata.

Társbetegségek

Bár sok beteg egyetlen betegségként éli meg az aHUS -t, a társbetegségek gyakoriak. Az egyik vizsgálatban a betegek 25% -ánál (47/191) nem ismert aHUS családtörténet, és kiderült, hogy egyidejűleg fennálló betegségben vagy állapotban van. Ebben a vizsgálatban a társbetegségek közé tartozott a rosszindulatú magas vérnyomás (30%), a transzplantált TMA (23%), a terhességgel összefüggő TMA (21%), a glomerulopátia (17%), a szisztémás betegségek, például a szisztémás lupus erythematosus (SLE) vagy a progresszív szisztémás szklerózis (PSS) (6%) és rosszindulatú daganat (1%). A mutációk jelenléte a komplement szabályozó fehérjékben, vagy a betegségekkel összefüggő variációk az ezeket a fehérjéket kódoló génekben (azaz a legtöbb társbetegségben szenvedő betegnél, valamint az aHUS-ban szenvedő betegeknél egyetlen betegségként) arra utalnak, hogy a normális genetikai eltérések Ezen tényezők kódolása genetikai hajlamot eredményezhet a TMA -ra. Az ilyen hajlamú egyéneknél aHUS -epizódok léphetnek fel valamely ismert betegség kiváltó ok (pl. Fertőzés, terhesség, műtét, trauma), valamint más szisztémás betegségek (pl. Malignus hipertónia, SLE, rák) miatt.

Mechanizmusok

Egészséges egyénekben a komplementet idegen anyagok támadására használják, és a komplementrendszer erősen szabályozott, hogy megakadályozza az egészséges szövetek és szervek károsodását. Azonban az aHUS-ban szenvedő betegek többségénél bebizonyosodott, hogy a komplement krónikus, ellenőrizetlen és túlzott aktiválása a H-faktor elleni autoantitestek termelődéséből vagy a számos komplementszabályozó fehérje (pl. H-faktor, faktor) genetikai mutációiból eredhet. HR1 vagy HR3, membrán kofaktor fehérje, I faktor, B faktor, C3 komplement és trombomodulin). Ennek eredményeként vérlemezkék aktiválódnak, az endothelsejtek (az ereket szegélyező sejtek) károsodnak , és fehérvérsejtek aktiválódnak, ami szisztémás TMA -hoz vezet, ami a vérlemezkék számának csökkenésében, a hemolízisben (a vörösvértestek lebomlásában) és több szerv károsodásában nyilvánul meg , és gyakran a halál.

Diagnózis

Nem az aHUS az egyetlen olyan állapot, amely szisztémás TMA -t okoz, és ez a tény elengedhetetlenné teszi a differenciáldiagnosztikát. Történelmileg a TMA-t okozó betegségek klinikai diagnózisát széles kategóriába sorolták, amely (az aHUS mellett) magában foglalta a trombotikus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és a Shiga-toxint termelő Escherichia coli hemolitikus urémiás szindrómát ( STEC-HUS ). Azonban ma már nyilvánvaló, hogy bár az aHUS, a STEC-HUS és a TTP klinikai megjelenése hasonló, különböző okaik vannak, és speciális vizsgálatokat lehet végezni e betegségek megkülönböztetésére. Ezenkívül vannak más feltételek is, amelyek a TMA -t másodlagos megnyilvánulásként okozhatják; ezek közé tartozik a szisztémás lupus erythematosus (SLE), a rosszindulatú magas vérnyomás, a progresszív szisztémás szklerózis (PSS, más néven scleroderma), a terhességgel összefüggő HELLP (hemolízis, májműködési zavar és alacsony vérlemezkeszám) szindróma és a toxikus gyógyszerreakció (pl. kokain, ciklosporin vagy takrolimusz). Mindazonáltal szisztémás TMA-ban szenvedő betegeknél gyanítani kell az aHUS-t, és megfelelő diagnosztikai munkát kell végezni.

Az aHUS neurológiai és vesével kapcsolatos jelei és tünetei átfedésben vannak a TTP-vel. Az aHUS -szal ellentétben azonban a TTP elsősorban autoimmun rendellenesség, amelyben a gátló autoantitest jelenléte az ADAMTS13 súlyos hiányát eredményezi , egy olyan enzimet, amely a von Willebrand faktort (vWf), a véralvadásban részt vevő nagy fehérjét kisebb darabokra bontja. (A TTP genetikai rendellenesség is lehet, amelyet az ADAMTS13 gén mutációi jellemeznek, ami súlyos ADAMTS13 hiányhoz vezet. Az ADAMTS13 hiánynak ezt a veleszületett okát Upshaw-Schülman szindrómának nevezik.) A laboratóriumi vizsgálat, amely az ADAMTS13 aktivitási szintjét mutatja ≤5% -ban, a TTP jelzése .

Hasonlóképpen, az aHUS gasztrointesztinális (GI) jelei és tünetei átfedésben vannak a STEC-HUS tüneteivel. Hasmenéses vagy más GI tünetekkel rendelkező betegek székletmintáit meg kell vizsgálni a STEC és a Shiga-toxin jelenlétére. A STEC-HUS diagnosztizálásához szükséges Shiga-toxin pozitív azonosítása azonban nem zárja ki az aHUS-t. Mindazonáltal a megfelelő klinikai körülmények között a Shiga-toxin pozitív azonosítása nagyon valószínűtlenné teszi az aHUS-t.

Kezelés

Plazmacsere/infúzió

Bár a plazmacserét/infúziót (PE/PI) gyakran használják, biztonságosságára vagy hatékonyságára vonatkozóan nem végeztek ellenőrzött vizsgálatokat az aHUS -ban. Annak ellenére, hogy a PE/PI gyakran részben kontrollálja az aHUS néhány hematológiai megnyilvánulását egyes betegeknél, hatékonyságát nem bizonyították a betegség teljes remissziójának kiváltásában. A PE/PI jelentős biztonsági kockázatokkal jár, beleértve a fertőzés kockázatát, az allergiás reakciókat, a trombózist, a vaszkuláris hozzáférés elvesztését és a rossz életminőséget. Fontos, hogy kimutatták, hogy a terminális komplementaktiváció krónikusan jelen van a vérlemezkék felületén az aHUS -ban szenvedő betegeknél, akik klinikailag jól vannak, miközben krónikus PE/PI -t kapnak.

Az Európai Gyermekgyógyászati ​​Kutatócsoport által a HUS számára kiadott iránymutatások a plazmacsere vagy plazmainfúzió (PE/PI) gyors beadását javasolják , intenzíven naponta 5 napon keresztül, majd csökkentett gyakorisággal. Az Amerikai Aferezis Társaság azonban "gyenge" ajánlást kínál a plazmacserére az aHUS kezelésére, az "alátámasztó" vagy "nagyon alacsony" minőségű bizonyítékok miatt. Bár néhány betegnél javult a vörösvértestek és a vérlemezkék száma, a plazma terápiák általában nem eredményeztek teljes remissziót.

Monoklonális antitest terápia

Az ekulizumab (Soliris) hasznosnak tűnik az atipikus hemolitikus urémiás szindróma (aHUS) kezelésére. 2011 szeptemberében az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) ritka betegségek gyógyszereként hagyta jóvá az aHUS -ban szenvedők kezelését. Ez a jóváhagyás két kis prospektív vizsgálaton alapult, amelyeken 17 és 20 személy vett részt. Az Egyesült Királyságban a NICE útmutatást adott ki az ekulizumab aHUS kezelésére történő felhasználásáról, öt bizonyítékforrás alapján, beleértve azokat is, amelyeket az FDA használt. Nem azonosítottak randomizált, kontrollált vizsgálatokat. Valamennyi prospektív vizsgálat a 2. fázisú, nyílt, nem randomizált, egykaros vizsgálat volt, amely különböző klinikai kiindulási jellemzőkkel rendelkező betegeket tartalmazott. A prospektív vizsgálatok 26 hétig tartottak; a betegek azonban egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban folytathatták az ekulizumab -kezelést.

A Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) egy második generációs monoklonális antitest az aHUS számára, amelyet az Alexion Pharmaceuticals, Inc. fejlesztett ki. A ravulizumab-cwvz célpontja ugyanaz az ekulizumab (Soliris), amely megváltoztatja az ellenanyag szerkezetét, ami hosszabb szérum felezési időt és ezért csökkentett adagolási rend.

Dialízis

Az ESRD-ben szenvedő aHUS-ban szenvedő betegek általában élethosszig tartó dialízisre kerülnek, amely 5 éves túlélési arányt jelent, 34–38%, a fertőzések a halálozások 14% -át teszik ki. Ezeknek a betegeknek továbbra is fennáll a veszélye, hogy a betegség nem vese szisztémás szövődményei.

Veseátültetés

Annak ellenére, hogy az aHUS -ban szenvedő betegeknél már alkalmazták, a vesetranszplantáció nem foglalkozik a folyamatos és ellenőrizetlen komplement aktivációval, amely progresszív, szisztémás TMA -hoz vezet. Az aHUS -ban szenvedő betegek 90% -a tapasztal TMA -t az átültetett szervben, ami transzplantációs kudarchoz vezet. A vesetranszplantáción átesett betegeknél továbbra is fennáll a neurológiai, gasztrointesztinális és kardiovaszkuláris szövődmények kockázata, és ami a legfontosabb, a korai halálozás. A vesetranszplantációt követően az aHUS -hoz kapcsolódó folyamatban lévő, ellenőrizetlen, krónikus komplement aktiváció okozza a graft elvesztését a gyermekek 66% -ában és a felnőttek 55% -ában, valamint folyamatos gyulladásos és TMA -sértést okoz más szervekben. A kombinált máj-vese transzplantáció csak nagyon kevés beteg számára elérhető, a szilárd szervek korlátozott ellátottsága miatt. Ezenkívül jelentős, rövid távú halálozási kockázat áll fenn, amelyet sok orvos és beteg túlzottnak tart. Az elmúlt években egyes transzplantációs központok elkezdtek ekulizumabot adni TMA -s betegeknek, akik vesetranszplantáción esnek át. Ez a stratégia hatékonyan megakadályozta a TMA kiújulását ezeknél a betegeknél.

Történelmi előrejelzés

A monoklonális antitestek (pl. Soliris, Ultomiris) alkalmazása előtt az aHUS -ban szenvedő betegek prognózisa rendkívül rossz volt. A leggyakrabban azonosított aHUS genetikai mutációval rendelkezők körében az első évben negatív kimenetelű (pl. Dialízis szükségesség, tartós vesekárosodás, halál) betegek aránya 70%-ra emelkedett. Hirtelen morbiditás és mortalitás azonban előfordulhat, függetlenül a mutáció állapotától. Az aHUS bármely életkorban kialakulhat, az esetek több mint 40% -át először 18 éves kor után jelentették. Az egyik vizsgálat legrégebbi bemutatása 83 éves volt. Amint fentebb már említettük, az ESRD -s aHUS -betegek veseátültetését ritkán vették fontolóra, mivel a betegek 90% -ánál gyakori volt a TMA kiújulása miatti graftvesztés. Következésképpen a legtöbb kezeletlen aHUS -beteg ESRD -t fejleszt, és krónikus dialízisben részesül, ami jelentős megbetegedésekhez és a rosszabb prognózishoz kapcsolódik. Kombinált máj-vesetranszplantációt próbáltak ki aHUS-ban szenvedő betegeknél, bár ennek a magas kockázatú eljárásnak a halálozási aránya megközelíti az 50%-ot.

A kezelések elérhetősége és alkalmazása előtt az aHUS -ban szenvedő betegek életminősége nagyon rossz volt; fáradtság, vese szövődmények, magas vérnyomás, idegrendszeri károsodás, gyomor -bélrendszeri zavar, véralvadás a vénás hozzáférés helyén és legrosszabb esetben halál. Jelentések szerint a PE/PI jelentős biztonsági kockázatokkal is jár, és erősen megzavarja a betegek életét a széles érrendszeri hozzáférés és a gyakori alkalmazás követelményei miatt.

Az ekulizumab (Soliris) jóváhagyása óta az aHUS -betegek prognózisa jelentősen javult. Az ekulizumab -kezelés abbahagyása után fennáll a visszaesés kockázata, és szoros megfigyelés szükséges.

Járványtan

Az aHUS örökölhető vagy szerzett, és úgy tűnik, hogy nem változik faji, nemi vagy földrajzi területenként. Ahogy az egy rendkívül ritka betegség esetében várható volt, az aHUS elterjedtségére vonatkozó adatok rendkívül korlátozottak. Egy millió populációra eső 3,3 eset gyermekkori előfordulását dokumentálja egy európai hemolítikus urémiás szindróma (HUS) nyilvántartás egy kiadványa, amely 167 gyermekbeteget érint.

Társadalom és kultúra

Elnevezés

Atipikus hemolitikus urémiás szindróma (légkezelő) is nevezik a hasmenés-negatív hemolitikus-urémiás szindróma (D - HUS).

Kutatási irányok

A betegek érdekvédelmi csoportjai segítenek meghatározni a kutatási prioritásokat.

Hivatkozások

Külső linkek

Osztályozás
Külső erőforrások