c -Fos - c-Fos

FOS
1a02.png
Rendelkezésre álló szerkezetek
EKT Ortológus keresés: PDBe RCSB
Azonosítók
Álnevek FOS , AP-1, C-p55, Fos proto-onkogén, AP-1 transzkripciós faktor alegység
Külső azonosítók OMIM : 164810 MGI : 95574 HomoloGene : 3844 GeneCards : FOS
Ortológusok
Faj Emberi Egér
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNS)

NM_005252

NM_010234

RefSeq (fehérje)

NP_005243
NP_005243.1

NP_034364

Helyszín (UCSC) Chr 14: 75,28 - 75,28 Mb Chr 12: 85,47 - 85,48 Mb
PubMed keresés
Wikidata
View/Edit Human Egér megtekintése/szerkesztése

Azokon a területeken, a molekuláris biológia és a genetika , a c-Fos egy proto-onkogén , amely a humán homológja a retrovirális onkogén v-fos. Először patkány fibroblasztokban fedezték fel, mint az FBJ MSV transzformáló génjét (Finkel – Biskis – Jinkins egér oszteogén szarkóma vírus) (Curran és Tech, 1982). Ez egy nagyobb Fos transzkripciós faktorcsalád része , amely magában foglalja a c-Fos, FosB , Fra-1 és Fra-2 . A 14q21 → q31 kromoszóma régióra lett leképezve. A c-Fos 62 kDa fehérjét kódol, amely heterodimert képez a c-junnal (a transzkripciós faktorok Jun családjának része), ennek eredményeként AP-1 (Activator Protein-1) komplex képződik, amely megköti a DNS-t az AP-1 specifikus helyeken a célgének promóter és fokozó régióiban, és az extracelluláris jeleket génexpressziós változásokká alakítja. Számos sejtfunkcióban fontos szerepet játszik, és számos rák esetében túlexpresszálták.

Szerkezet és funkció

A c-Fos egy 380 aminosavból álló fehérje, bázikus leucin cipzárrégióval a dimerizációhoz és a DNS-kötéshez, valamint egy transzaktivációs domén a C-terminálison, és a Jun fehérjékhez hasonlóan homodimereket is képezhet. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a Jun – Fos heterodimerek stabilabbak és erősebb DNS-kötő aktivitással rendelkeznek, mint a Jun – Jun homodimerek.

Különféle ingerek, köztük szérum , növekedési faktorok , tumor promoterek, citokinek és UV -sugárzás indukálják expressziójukat. A c-fos mRNS és a fehérje általában az elsők között expresszálódik, és ezért azonnali korai génként emlegetik . Gyorsan és átmenetileg indukálódik, az ingerlés után 15 percen belül. Tevékenységét a poszttranszlációs módosítás is szabályozza, amelyet különböző kinázok, például a MAPK , CDC2, PKA vagy PKC foszforilációja okoz, amelyek befolyásolják a fehérje stabilitását, a DNS-kötő aktivitást és a transzkripciós faktorok transzaktiváló potenciálját. Génreprodukciót, valamint génaktivációt okozhat, bár úgy gondolják, hogy mindkét doménben különböző tartományok vesznek részt.

Részt vesz a fontos sejtes eseményekben, beleértve a sejtek szaporodását, differenciálódását és túlélését; gének kapcsolódó hipoxia ; és angiogenezis ; ami szabálytalanságát fontos tényezővé teszi a rák kialakulásához. Emellett a sejtek polaritásának elvesztését és a hám-mesenchymális átmenetet is kiválthatja , ami invazív és áttétes növekedéshez vezet az emlőhámsejtekben.

A c-fos fontosságát biológiai kontextusban úgy határozták meg, hogy megszüntették az endogén funkciót anti-sense mRNS, anti-c-fos antitestek, c-fos mRNS-t hasító ribozim vagy a c-fos domináns negatív mutánsa segítségével. Az így előállított transzgenikus egerek életképesek, bizonyítva, hogy vannak c-fos-függő és független sejtproliferációs utak, de számos szövetspecifikus fejlődési rendellenességet mutatnak, beleértve a csontritkulást , a késleltetett gametogenezist , a limfopéniát és a viselkedési rendellenességeket.

Klinikai jelentőség

Jelátviteli kaszkád az atommagban , amely pszichostimuláns függőséget eredményez
A fenti kép kattintható linkeket tartalmaz
Ez az ábra az agy jutalmazó központjának jelző eseményeit ábrázolja , amelyeket a szinaptikus dopamin, például amfetamin , metamfetamin és fenetil-amin koncentrációját növelő pszichostimulánsok krónikus nagy dózisú expozíciója vált ki . Az ilyen pszichostimulánsok preszinaptikus dopamin- és glutamát- együttes felszabadulását követően ezeknek a neurotranszmittereknek a posztszinaptikus receptorai belső jelátviteli eseményeket váltanak ki egy cAMP-függő úton és egy kalcium-függő úton, amelyek végül fokozott CREB- foszforilációt eredményeznek . A foszforilezett CREB növeli az ΔFosB szintjét, ami viszont elnyomja a c-Fos gént a corepresszorok segítségével ; A c-Fos elnyomás molekuláris kapcsolóként működik, amely lehetővé teszi a ΔFosB felhalmozódását az idegsejtben. A ΔFosB rendkívül stabil (foszforilezett) formája, amely 1-2  hónapig fennmarad a neuronokban , lassan felhalmozódik, ha ezt a folyamatot követően ismételten nagy dózisú stimulánsoknak teszik ki. A ΔFosB "az egyik fő vezérlőfehérje" -ként funkcionál, amely függőséggel kapcsolatos szerkezeti változásokat idéz elő az agyban , és elegendő felhalmozódása esetén, a későbbi célpontok (pl. Nukleáris faktor kappa B ) segítségével addiktív állapotot idéz elő.

Az AP-1 komplex részt vett a rák átalakulásában és progressziójában . A oszteoszarkóma és endometriális karcinóma, a c-Fos overexpresszió társult súlyos fokú léziót és rossz prognózissal. Ezenkívül a méhnyak prekancerosás elváltozásának és az invazív méhnyakrák összehasonlításában a c-Fos expresszió szignifikánsan alacsonyabb volt a rák előtti elváltozásokban. A c-Fos-t a mellrák csökkent túlélésének független előrejelzőjeként is azonosították .

Azt találtuk, hogy az I. osztályú MHC promoterből származó c-fos túlzott expressziója transzgenikus egerekben osteosarcomák kialakulásához vezet az osteoblastok fokozott proliferációja miatt, míg a többi Jun és Fos fehérje ektopiás expressziója nem indukál rosszindulatú daganatokat. Aktiválása a c-Fos transzgén egerekben kifejeződésével túltermelést eredményez ciklin D1, A és E osteoblastok és kondrociták, mind in vitro és in vivo körülmények között , amelyek hozzájárulnak a szabályozatlan növekedés vezető tumor. A c-fos expresszió szempontjából elemzett humán osteosarcomák az esetek több mint felében pozitív eredményeket adtak, és a c-fos expresszió összefüggésbe hozható a relapszusok gyakoriságával és a kemoterápiára adott rossz válaszokkal.

Számos tanulmány felvetette azt az elképzelést, hogy a c-Fos-nak tumorszuppresszív aktivitása is lehet, és ez elősegítheti, valamint elnyomhatja a tumorgenezist. Ezt alátámasztja az a megfigyelés, hogy petefészek-karcinómákban a c-Fos expresszió elvesztése korrelál a betegség progressziójával. Ezt a kettős hatást lehetővé teheti a tumorsejtek és környezetük eltérő fehérjeösszetétele, például a dimerizációs partnerek, a koaktivátorok és a promoter architektúra. Lehetséges, hogy a daganatot elnyomó aktivitás egy proapoptotikus funkciónak köszönhető. A pontos mechanizmus, amellyel a c-Fos hozzájárul az apoptózishoz , nem világos, de a humán hepatocelluláris karcinóma sejtekben végzett megfigyelések azt mutatják, hogy a c-Fos a c-myc által indukált sejthalál közvetítője, és apoptózist válthat ki a p38 MAP kináz útvonalon keresztül. A Fas ligandum (FASLG vagy FasL) és a tumor nekrózis faktorhoz kapcsolódó apoptózist indukáló ligandum (TNFSF10 vagy TRAIL) tükrözhet egy további apoptotikus mechanizmust, amelyet a c-Fos indukált, amint azt egy humán T-sejt leukémia sejtvonalban megfigyelték. Egy másik lehetséges mechanizmus a c-Fos részvételére a tumorszuppresszióban a BRCA1 közvetlen szabályozása lehet, amely a családi mell- és petefészekrák jól bevált tényezője.

Ezenkívül a c-fos és más Fos-család fehérjék szerepét is tanulmányozták endometrium-karcinóma, méhnyakrák, mesotheliomák, vastagbélrák, tüdőrák, melanómák, pajzsmirigyrákok, nyelőcsőrák, hepatocelluláris karcinómák stb.

Bebizonyosodott, hogy a kokain, metamfetamin, morfin és más pszichoaktív gyógyszerek fokozzák a c-Fos termelést a mezokortikális úton (prefrontális kéreg), valamint a mezolimbikus jutalmazási útvonalon (nucleus accumbens), valamint az előzetes szenzibilizációtól függően változékonyságot mutatnak. c-Fos elnyomása ΔFosB „s AP-1 komplex belül D1-típusú közepes tüskés neuronok a nucleus accumbens működik, mint egy molekuláris kapcsoló, amely lehetővé teszi a krónikus indukciója ΔFosB, ezáltal lehetővé téve, hogy felhalmozódnak gyorsabban. Mint ilyen, a c-Fos promóter általában a kábítószer-függőségi kutatásokban, valamint a kontextus által kiváltott visszaesésben találja a kábítószer-keresést és a krónikus kábítószer-fogyasztással kapcsolatos egyéb viselkedési változásokat.

Patkányokban a párzás után megfigyelték a c-Fos termelés növekedését az androgénreceptor-tartalmú neuronokban.

Alkalmazások

A c-fos expressziója a neuronális aktivitás közvetett jelzője, mivel a c-fos gyakran expresszálódik, amikor az idegsejtek akciós potenciált tüzelnek. A c-fos mRNS felülszabályozása egy neuronban a közelmúltbeli aktivitást jelzi.

A c-fos promótert a kábítószerrel való visszaélés kutatására is felhasználták. A tudósok ezzel a promóterrel kapcsolják be a transzgéneket patkányokban, lehetővé téve számukra, hogy manipulálják a specifikus neuronális együtteseket, hogy felmérjék szerepüket a gyógyszerekkel kapcsolatos emlékekben és viselkedésben. Ez a neuronális kontroll optogenetikával vagy DREADD -vel megismételhető

Interakciók

A c-Fos kölcsönhatásba lépett a következőkkel:

Az apoptózisban részt vevő jelátviteli utak áttekintése.
A patkányembriókból származó vegyes idegkultúrákat normál körülmények között (balra) tenyésztettük, vagy 55 mM káliummal kezeltük 5 órán keresztül (jobb oldalon). A tenyészeteket azután megfestettük antitest intermedier filamentum fehérjével vimentin (zöld), antitest cFos (piros) és egy DNS-kötő festék (kék). A vimentin antitest nem neuronális sejteket tár fel, a DNS festék pedig minden sejt magját. A káliumkezelés depolarizálja az idegsejteket, és a cFos erős expresszióját indukálja az idegsejtes testekben, amint azt a jobb kép is mutatja. A sejttenyésztés, a kép és az antitestek előállítása az EnCor Biotechnology laboratóriumban történt.

Lásd még

Hivatkozások

További irodalom

  • Murphy LC, Alkhalaf M, Dotzlaw H, Coutts A, Haddad-Alkhalaf B (1994. június). "A génexpresszió szabályozása T-47D humán emlőrákos sejtekben progesztinek és antiprogesztinek által". Zümmögés. Reprod . 9 Suppl 1: 174–80. doi : 10.1093/humrep/9.suppl_1.174 . PMID  7962462 .
  • Pompeiano M, Cirelli C, Arrighi P, Tononi G (1995). "c-Fos kifejezés ébrenlét és alvás közben". Neurophysiol Clin . 25 (6): 329–41. doi : 10.1016/0987-7053 (96) 84906-9 . PMID  8904195 . S2CID  23760149 .
  • Herrera DG, Robertson HA (1996. október). "A c-fos aktiválása az agyban". Prog. Neurobiol . 50 (2–3): 83–107. doi : 10.1016/S0301-0082 (96) 00021-4 . PMID  8971979 . S2CID  31105978 .
  • Velazquez Torres A, Gariglio Vidal P (2002). "[Az AP1 transzkripciós faktor lehetséges szerepe a humán papillomavírus szövetspecifikus szabályozásában]". Rev. Invest. Clin. (spanyolul). 54. (3): 231–42. PMID  12183893 .

Külső linkek