2. típusú kannabinoid receptor - Cannabinoid receptor type 2
A 2-es típusú kannabinoid receptor , rövidítve CB 2 , a kannabinoid receptor családból származó G-fehérjéhez kapcsolt receptor , amelyet emberben a CNR2 gén kódol. Szoros kapcsolatban áll az 1-es típusú kannabinoid receptorral (CB 1 ), amely nagyrészt felelős az endokannabinoid által közvetített preszinaptikus gátlás hatékonyságáért, a kannabiszban aktív hatóanyagot tartalmazó tetrahidrokannabinol (THC) pszichoaktív tulajdonságaiért és egyéb fitokannabinoidokért (növényi kannabinoidok). A CB 2 receptor fő endogén liganduma a 2-arachidonoil-glicerin (2-AG).
A CB 2- t egy cambridge-i kutatócsoport 1993- ban klónozta , keresve egy második kannabinoid-receptort, amely megmagyarázhatja a tetrahidrokannabinol farmakológiai tulajdonságait . A receptort a cDNS-ek között azonosították aminosav-szekvenciájuk hasonlósága alapján az 1990-ben felfedezett 1-es típusú kannabinoid receptor (CB 1 ) receptorhoz. Ennek a receptornak a felfedezése segített molekuláris magyarázatot adni a kannabinoidok immunrendszerre kifejtett hatásaira. rendszer.
Szerkezet
A CB 2 receptort a CNR2 gén kódolja. Körülbelül 360 aminosavat tartalmaznak a humán CB 2 receptor, ami valamivel rövidebb, mint a 473-amino-sav-hosszú CB 1 -receptor.
Amint a G-fehérjéhez kapcsolt receptorokban általában látható, a CB 2 receptor hét transzmembrán átívelő doménnel rendelkezik, glikozilezett N-terminállal és intracelluláris C-terminussal . Úgy tűnik, hogy a CB 2 receptorok C-terminusa kritikus szerepet játszik a ligandum által kiváltott receptorok deszenzibilizációjának és visszaszabályozásának szabályozásában az ismételt agonista alkalmazást követően, ami talán azt eredményezi, hogy a receptor kevésbé reagál az adott ligandumokra.
Az emberi CB 1 és CB 2 receptorok körülbelül 44% -os aminosav-hasonlóságot mutatnak. Ha csak a receptorok transzmembrán régióit vesszük figyelembe, akkor a két receptor altípus aminosav-hasonlósága körülbelül 68%. A CB 2 receptor aminosav szekvenciája kevésbé konzervált az emberi és rágcsáló fajokban, összehasonlítva a CB 1 receptor aminosav szekvenciájával . Alapján számítógépes modellezés, ligandum kölcsönhatások CB 2 receptor maradékok S3.31 és F5.46 megjelenik különbségek meghatározására közötti CB 1 és a CB 2 receptor szelektivitás. A CB 2 receptorokban a lipofil csoportok kölcsönhatásba lépnek az F5.46 csoporttal, lehetővé téve számukra, hogy hidrogénkötést alkossanak az S3.31 csoporttal. Ezek a kölcsönhatások konformációs változást váltanak ki a receptor struktúrájában, amely kiváltja a különféle intracelluláris jelátviteli utak aktiválódását. További kutatásokra van szükség a jelátviteli út aktiválásának pontos molekuláris mechanizmusainak meghatározásához.
Gépezet
A CB 1 receptorokhoz hasonlóan a CB 2 receptorok gátolják az adenilil-cikláz aktivitását a Gi / Go α alegységeiken keresztül. CB 2 is pár, hogy stimuláló Ga s alegységek növekedéséhez vezet, az intracelluláris cAMP, amint ezt kimutatták a humán leukocitákban. G βγ alegységeik révén a CB 2 receptorok szintén ismeretesek a MAPK-ERK útvonalhoz kapcsolva , amely egy komplex és erősen konzervált jelátviteli út, amely számos sejtszintű folyamatot szabályoz az érett és fejlődő szövetekben. A MAPK-ERK útvonal aktiválása a Gβγ alegységen keresztül ható CB 2 receptor agonistákkal végső soron változásokat eredményez a sejtvándorlásban .
Öt elismert kannabinoid termelődik endogén módon: arachidonoil - etanol-amin (anandamid), 2-arachidonoil-glicerin (2-AG), 2-arachidonil-gliceril-éter (noladin-éter), virodhamin , valamint N-arachidonoil-dopamin (NADA). Ezen ligandumok közül sok funkcionális szelektivitást mutat a CB 2 receptoron: a 2-AG aktiválja a MAPK-ERK útvonalat, míg a noladin gátolja az adenilil-ciklázt.
Kifejezés
Vita
Eredetileg azt gondolták, hogy a CB2 receptor csak a perifériás szövetekben expresszálódik, míg a CB1 receptor az endogén receptor a neuronokon. Az immunhisztokémiai festéssel végzett legutóbbi munka expressziót mutatott az idegsejteken belül. Ezt követően kimutatták, hogy a CB2 kiütött egerek ugyanazt az immunhisztokémiai festést eredményezték , jelezve a CB2 receptor jelenlétét, ahol egyik sem expresszálódott. Ez hosszú múltra tekint vissza a vita kapcsán a CB2 receptor központi idegrendszeri expressziójáról. 2014-ben egy új egérmodellt írtak le, amely fluoreszcens fehérjét expresszál, amikor a CB2 egy sejtben expresszálódik. Ez képes megoldani a CB2 receptorok különböző szövetekben való expressziójával kapcsolatos kérdéseket.
Immunrendszer
Kezdeti vizsgálata CB 2 receptor expressziós mintázatok összpontosított jelenlétében CB 2 receptorok a perifériális szövetekben az immunrendszer , és megállapította, a CB 2 receptor mRNS a lépben , a mandulák , és a csecsemőmirigy . A CB 2 expresszióját az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben fehérjeszinten teljes sejt radioligand kötéssel igazolták. Az Northern blot analízis tovább jelzi a CNR2 gén expresszióját az immunszövetekben, ahol elsősorban a citokin felszabadulás közvetítéséért felelősek . Ezeket a receptorokat az immunsejteken, például monocitákon , makrofágokon , B-sejteken és T-sejteken lokalizálták .
Agy
A CB 2 receptorok expressziós mintáinak további vizsgálata feltárta, hogy a CB 2 receptor gén transzkriptumai az agyban is expresszálódnak , bár nem olyan sűrűn, mint a CB 1 receptor, és különböző sejteken helyezkednek el. A CB 1 receptorral ellentétben az agyban a CB 2 receptorok elsősorban a mikrogliákon találhatók . A CB 2 receptort a központi idegrendszeren belüli egyes idegsejtek expresszálják (pl. Agytörzs ), de az expresszió nagyon alacsony. A CB2R-ek bizonyos patkány retina sejttípusokon expresszálódnak. A funkcionális CB 2 receptorok a ventrális tegmentális terület és a hippocampus neuronjaiban fejeződnek ki, a CNS-ben és különösen a neuronális jelátvitelben elterjedt expresszió és funkcionális relevancia mellett érvelve.
Emésztőrendszer
A CB 2 receptorok szintén megtalálhatók a gyomor-bél rendszerben, ahol modulálják a bél gyulladásos válaszát. Így a CB 2 receptor potenciális terápiás célpont gyulladásos bélbetegségek , például Crohn-kór és fekélyes vastagbélgyulladás esetén . Az endokannabinoidok szerepe, mint olyan, fontos szerepet játszik a természetes bélflóra felesleges immunhatásának gátlásában. Ennek a rendszernek a működési zavarai, valószínűleg a FAAH túlzott aktivitása miatt, IBD-t eredményezhetnek. A CB 2 aktivációnak szerepe lehet az irritábilis bél szindróma kezelésében is . A kannabinoid receptor agonisták csökkentik a bélmozgást az IBS-ben szenvedő betegeknél.
Perifériás idegrendszer
A CB 2 -specifikus antagonisták alkalmazása azt találta, hogy ezek a receptorok a fájdalomcsillapító hatások közvetítésében is szerepet játszanak a perifériás idegrendszerben. Ezeket a receptorokat azonban nem expresszálják a nociceptív szenzoros neuronok, és jelenleg úgy gondolják, hogy egy meghatározatlan, nem neuronális sejten léteznek. Lehetséges jelöltek lehetnek a hízósejtek , amelyekről ismert, hogy megkönnyítik a gyulladásos választ. Ezeknek a válaszoknak a kannabinoid által közvetített gátlása a káros ingerek észlelésének csökkenését okozhatja.
Funkció
Immunrendszer
A CB 2 receptor működésével kapcsolatos elsődleges kutatások a receptornak a leukociták immunológiai aktivitására gyakorolt hatására összpontosítottak . Hogy specifikus legyen, ezt a receptort számos modulációs funkcióval vonták be, ideértve az immunszuppressziót, az apoptózis indukcióját és a sejtek migrációjának indukcióját. Az adenil-cikláz Gi / Go a alegységeiken keresztüli gátlásán keresztül a CB 2 receptor agonisták csökkentik a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) intracelluláris szintjét . CB 2 is jeleket Ga s és növeli a sejten belüli cAMP-a humán leukocitákban, ami indukciója interleukinok a 6. és 10. Bár a pontos szerepe a cAMP kaszkádnak a immunválaszok szabályozásában jelenleg vita, laboratóriumok Korábban kimutattuk, hogy gátolja a az adenilil-cikláz a CB 2 receptor agonisták által a CREB transzkripciós faktor (cAMP válaszelem-kötő fehérje) DNS -hez való kötődésének csökkenését eredményezi . Ez a redukció megváltoztatja a kritikus immunszabályozó gének expresszióját, és végső soron elnyomja az immunfunkciót.
Későbbi vizsgálatok hatását vizsgáló szintetikus cannabinoid agonista JWH-015 a CB 2 receptor kiderült, hogy a változások a cAMP szinteket eredményez foszforilezését leukocita receptor tirozin kináz a Tyr-505, ami egy gátlása T-sejt -receptor jelátvitel. Így a CB 2 agonisták a gyulladás és a fájdalom kezelésében is hasznosak lehetnek , és jelenleg vizsgálják őket, különösen olyan fájdalomformák esetében, amelyek nem reagálnak jól a hagyományos kezelésekre, mint például a neuropátiás fájdalom . Ezekkel a megállapításokkal összhangban vannak azok a vizsgálatok, amelyek a gerincvelőben, a háti gyökér ganglionjában és az aktivált mikrogliában megnövekedett CB 2 receptor expressziót mutatnak be a rágcsáló neuropátiás fájdalom modelljében, valamint humán heptocelluláris carcinoma tumor mintákon.
A CB 2 receptorok szintén szerepet játszanak a B marginális zóna sejtjeinek elhelyezkedésének és retenciójának szabályozásában . A kiütés nélküli egerek felhasználásával végzett tanulmány megállapította, hogy a CB 2 receptor elengedhetetlen mind az MZ B sejtek, mind a T2-MZP prekurzoruk fenntartásához , bár nem a fejlődésük. Mind a B-sejteket, mind a prekurzorokat, amelyekben nincs ez a receptor, csökkent számban találták, magyarázva azzal a másodlagos megállapítással, hogy a 2-AG szignalizáció bizonyítottan megfelelő B-sejt-migrációt indukál az MZ-be. A receptor nélkül az MZ B törzssejtek vérkoncentrációjában nemkívánatos emelkedés volt tapasztalható, és az IgM termelésének jelentős csökkenése következett be . Noha ennek a folyamatnak a mechanizmusa nem teljesen ismert, a kutatók szerint ez a folyamat a cAMP- koncentráció aktivációfüggő csökkenésének tudható be , ami a CREB által szabályozott gének csökkentett transzkripciójához vezet , közvetett módon növelve a TCR-jelátvitelt és az IL-2 termelést. Ezek a megállapítások együttesen azt mutatják, hogy az endokannabinoid rendszer kihasználható bizonyos kórokozókkal és autoimmun betegségekkel szembeni immunitás fokozására.
Klinikai alkalmazások
A CB 2 receptoroknak terápiás szerepük lehet a neurodegeneratív rendellenességek, például az Alzheimer-kór kezelésében . Pontosabban, a JWH-015 CB 2 agonista kimutatta, hogy makrofágokat indukál a natív béta-amiloid fehérje eltávolítására a fagyasztott emberi szövetekből. Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél a béta-amiloid fehérjék olyan szenilis plakkokként ismert aggregátumokat képeznek , amelyek megzavarják az idegi működést.
Az endokannabinoid szint és / vagy a CB 2 receptor expressziójának változásáról szinte minden embert érintő betegségben beszámoltak, kezdve a szív- és érrendszeri, gyomor- és bélrendszeri, máj-, vese-, neurodegeneratív, pszichiátriai, csont-, bőr-, autoimmun-, tüdőbetegségektől a fájdalomig és a rákig. Ennek a tendenciának a prevalenciája arra utal, hogy a CB 2 receptor aktivitásának modulálása akár szelektív CB 2 receptor agonistákkal, akár inverz agonistákkal / antagonistákkal, a betegségtől és annak progressziójától függően egyedülálló terápiás potenciállal rendelkezik ezeknél a patológiáknál.
A kokain jutalmának modulálása
A kutatók a CB 2 agonisták hatását vizsgálták a kokain önadagolására egerekben. A JWH-133 szisztémás beadása csökkentette az egerek öninfúzióinak számát, valamint csökkentette a mozgásszervi aktivitást és a töréspontot (a kokain előállításához szükséges maximális szintnyomás-mennyiség). Megállapítást nyert, hogy a JWH-133 helyi injekciója a nucleus accumbens -be ugyanazokat a hatásokat váltja ki, mint a szisztémás beadás. A JWH-133 szisztémás beadása szintén csökkentette az extracelluláris dopamin bazális és kokain által kiváltott emelkedését a nucleus accumbensben. Ezeket a megállapításokat egy másik, szerkezetileg különböző CB 2 agonista, a GW-405 833 utánozta , és megfordítottuk egy CB 2 antagonista, az AM-630 beadásával .
Ligandok
Számos szelektív ligandum áll rendelkezésre a CB 2 receptorhoz.
Agonisták
Részleges agonisták
Meghatározatlan hatékonyságú agonisták
Gyógynövény
Fordított agonisták
Kötelező affinitások
CB 1 affinitás (K i ) | Hatékonyság a CB 1 felé | CB 2 affinitás (K i ) | Hatékonyság a CB 2 felé | típus | Hivatkozások | |
---|---|---|---|---|---|---|
Anandamid | 78 nM | Részleges agonista | 370 nM | Részleges agonista | Endogén | |
N-arachidonoil-dopamin | 250 nM | Agonista | 12000 nM | ? | Endogén | |
2-arachidonoilglicerin | 58,3 nM | Teljes agonista | 145 nM | Teljes agonista | Endogén | |
2-arachidonil-gliceril-éter | 21 nM | Teljes agonista | 480 nM | Teljes agonista | Endogén | |
Tetrahidrokannabinol | 10 nM | Részleges agonista | 24 nM | Részleges agonista | Fitogén | |
EGCG | 33,6 μM | Agonista | > 50 μM | ? | Fitogén | |
EGC | 35,7 μM | Agonista | > 50 μM | ? | Fitogén | |
EKG | 47,3 μM | Agonista | > 50 μM | ? | Fitogén | |
N- alkilamid | - | - | <100 nM | Részleges agonista | Fitogén | |
β- kariofillén | - | - | <200 nM | Teljes agonista | Fitogén | |
Falcarinol | <1 μM | Fordított agonista | ? | ? | Fitogén | |
Rutamarin | - | - | <10 μM | ? | Fitogén | |
3,3'-diindolil-metán | - | - | 1 μM | Részleges agonista | Fitogén | |
AM-1221 | 52,3 nM | Agonista | 0,28 nM | Agonista | Szintetikus | |
AM-1235 | 1,5 nM | Agonista | 20,4 nM | Agonista | Szintetikus | |
AM-2232 | 0,28 nM | Agonista | 1,48 nM | Agonista | Szintetikus | |
UR-144 | 150 nM | Teljes agonista | 1,8 nM | Teljes agonista | Szintetikus | |
JWH-007 | 9,0 nM | Agonista | 2,94 nM | Agonista | Szintetikus | |
JWH-015 | 383 nM | Agonista | 13,8 nM | Agonista | Szintetikus | |
JWH-018 | 9,00 ± 5,00 nM | Teljes agonista | 2,94 ± 2,65 nM | Teljes agonista | Szintetikus |
Lásd még
Hivatkozások
Külső linkek
- "Kannabinoid receptorok: CB 2 " . IUPHAR Receptorok és ioncsatornák adatbázisa . Az Alap- és Klinikai Farmakológia Nemzetközi Uniója. Archivált eredeti 2012-03-05 . Letöltve: 2008-11-25 .
Ez a cikk az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárának szövegét tartalmazza , amely nyilvános .