Dopamin - Dopamine
Klinikai adatok | |
---|---|
Más nevek | |
Fiziológiai adatok | |
Forrás szövetek | Substantia nigra ; hasi tegmentális terület ; sok más |
Célszövetek | Rendszerszintű |
Receptorok | D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 , TAAR1 |
Agonisták | Közvetlen: apomorfin , bromokriptin Közvetett : kokain , amfetamin |
Antagonisták | Neuroleptikumok , metoklopramid , domperidon |
Prekurzor | Fenilalanin , tirozin és L-DOPA |
Bioszintézis | DOPA dekarboxiláz |
Anyagcsere | MAO , COMT |
Azonosítók | |
| |
CAS -szám | |
PubChem CID | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CompTox műszerfal ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.000.101 |
Kémiai és fizikai adatok | |
Képlet | C 8 H 11 N O 2 |
Moláris tömeg | 153,181 g · mol −1 |
3D modell ( JSmol ) | |
| |
|
A dopamin ( DA , 3,4- d ihydr o xy p henethyl amine összehúzódása ) egy neurotranszmitter, amely számos fontos szerepet játszik az agyban és a testben. Ez egy szerves kémiai a katekolamin és fenetilamin családok. A dopamin az agy katekolamin -tartalmának körülbelül 80% -át teszi ki. Ez egy amin, amelyet úgy állítanak elő, hogy egy karboxilcsoportot eltávolítanak elővegyületének , az L-DOPA molekulájából , amelyet az agyban és a vesékben szintetizálnak . A dopamin szintetizálódik a növényekben és a legtöbb állatban is. Az agyban a dopamin neurotranszmitterként működik - egy vegyi anyag, amelyet neuronok (idegsejtek) bocsátanak ki , hogy jeleket küldjenek más idegsejteknek. A neurotranszmitterek az agy bizonyos régióiban szintetizálódnak, de szisztémásan sok régiót érintenek. Az agy több különböző dopamin-utat tartalmaz , amelyek közül az egyik fontos szerepet játszik a jutalommal motivált viselkedés motivációs összetevőjében . A legtöbb jutalomtípus előrejelzése növeli a dopamin szintjét az agyban, és sok függőséget okozó gyógyszer fokozza a dopamin felszabadulását, vagy blokkolja annak felszívódását követően a neuronokba történő visszavételt . Más agyi dopamin útvonalak részt vesznek a motorvezérlésben és a különböző hormonok felszabadulásának szabályozásában. Ezek az utak és sejtcsoportok dopaminrendszert alkotnak, amely neuromodulátor .
A népi kultúrában és a médiában a dopamint gyakran az öröm fő vegyi anyagaként tüntetik fel , de a farmakológia jelenlegi véleménye szerint a dopamin helyett motivációs jelentőséggel bír ; más szavakkal, a dopamin jelzi az eredmény észlelt motivációs kiemelkedését (azaz kívánatosságát vagy averzivitását), ami viszont ösztönzi a szervezet viselkedését az eredmény elérése felé vagy attól távol.
A központi idegrendszeren kívül a dopamin elsősorban helyi parakrin hírvivőként működik. Az erekben gátolja a noradrenalin felszabadulását, és értágító hatású (normál koncentrációban); a vesékben növeli a nátrium -kiválasztást és a vizeletmennyiséget; a hasnyálmirigyben csökkenti az inzulin termelését; az emésztőrendszerben csökkenti az emésztőrendszer motilitását és védi a bélnyálkahártyát ; az immunrendszerben pedig csökkenti a limfociták aktivitását . Az erek kivételével a dopamin ezen perifériás rendszerek mindegyikében helyileg szintetizálódik, és hatását a felszabadító sejtek közelében fejti ki.
Az idegrendszer számos fontos betegsége kapcsolódik a dopaminrendszer működési zavaraihoz, és a kezelésükhöz használt legfontosabb gyógyszerek egy része a dopamin hatásainak megváltoztatásával működik. A Parkinson-kórt , amely remegést és motoros károsodást okozó degeneratív állapotot okoz , a dopamin-kiválasztó idegsejtek elvesztése okozza a középagyi területen, a substantia nigrának . Az L-DOPA metabolikus prekurzora előállítható; A Levodopa , az L-DOPA tiszta formája, a Parkinson-kór legelterjedtebb kezelési módja. Bizonyíték van arra, hogy a skizofrénia a dopamin -aktivitás megváltozott szintjét vonja maga után, és az ennek kezelésére használt legtöbb antipszichotikus gyógyszer olyan dopamin -antagonista, amely csökkenti a dopamin -aktivitást. Hasonló dopamin antagonista gyógyszerek is a leghatékonyabb hányinger elleni szerek . A nyugtalan láb szindróma és a figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD) összefüggésben van a csökkent dopamin aktivitással. A dopaminerg stimulánsok nagy dózisban függőséget okozhatnak, de néhányat alacsonyabb dózisban használnak az ADHD kezelésére. Maga a dopamin gyártott gyógyszerként kapható intravénás injekcióhoz : bár nem juthat el az agyba a véráramból , perifériás hatásai miatt hasznos lehet szívelégtelenség vagy sokk kezelésében , különösen újszülötteknél.
Szerkezet
A dopamin -molekula katekol -szerkezetből ( két hidroxil -oldalláncot tartalmazó benzolgyűrűből ) áll, amincsoportja etil -láncon keresztül kapcsolódik . Mint ilyen, a dopamin a lehető legegyszerűbb katekolamin , egy család, amely magában foglalja a norepinefrin és az epinefrin neurotranszmittereit is . Egy benzolgyűrű jelenléte ezzel az amin kötéssel teszi szubsztituált fenetil -amint , amely család számos pszichoaktív gyógyszert tartalmaz .
A legtöbb aminhoz hasonlóan a dopamin szerves bázis . Mint egy bázist , általában protonált a savas környezetben (egy sav-bázis reakció ). A protonált forma erősen vízoldható és viszonylag stabil, de oxidálódhat, ha oxigénnek vagy más oxidálószereknek van kitéve . Alapvető környezetben a dopamin nem protonálódik. Ebben a szabad bázis formában kevésbé oldódik vízben és fokozottan reakcióképes is. A protonált forma fokozott stabilitása és vízben való oldhatósága miatt a dopamint kémiai vagy gyógyszerészeti használatra szállítják dopamin- hidrokloridként- azaz a hidroklorid- sót, amely a dopamin és sósav kombinációjával keletkezik . Száraz formában a dopamin -hidroklorid finom por, fehér vagy sárga színű.
Biokémia
|
Szintézis
A dopamint szintetizálódik egy korlátozott sor sejttípus, elsősorban neuronok és sejtek a medulla a mellékvese mirigyek . Az elsődleges és a kisebb metabolikus utak a következők:
- Elsődleges: L fenilalanin → L tirozint → L -DOPA → dopamin
- Kisebb: L fenilalanin → L tirozint → p -Tyramine → dopamin
- Minor: L -fenilalanin → m tirozint → m -Tyramine → Dopamin
A dopamin közvetlen prekurzora, az L -DOPA közvetett módon szintetizálható az esszenciális aminosav -fenilalaninból vagy közvetlenül a nem esszenciális aminosav -tirozinból . Ezek az aminosavak szinte minden fehérjében megtalálhatók, így könnyen hozzáférhetők az élelmiszerekben, a tirozin a leggyakoribb. Bár a dopamin sokféle élelmiszerben is megtalálható, nem képes átlépni az agyat körülvevő és védő vér -agy gátat . Ezért az agyban kell szintetizálni, hogy elvégezze neuronális tevékenységét .
L -fenilalanin alakítjuk L -tirozin által enzimet fenilalanin-hidroxiláz , a molekuláris oxigén (O 2 ), és tetrahidrobiopterinnnel mint kofaktorok . Az L -tirozint a tirozin -hidroxiláz enzim L -DOPA -vé alakítja , kofaktorokként tetrahidrobiopterint, O 2 -t és vasat (Fe 2+ ). L -DOPA dopaminná alakul át, az enzim által aromás L -aminosav dekarboxiláz (más néven DOPA dekarboxiláz), a piridoxál-foszfát , mint a kofaktor.
A dopamint magát a prekurzort használják a norepinefrin és az epinefrin neurotranszmitterek szintézisében. A dopamint a dopamin β -hidroxiláz enzim noradrenalinná alakítja , kofaktorként O 2 -t és L -aszkorbinsavat . Noradrenalin alakítjuk epinefrin, az enzim által feniletanolamin N -metiltranszferáz a S -adenosyl- L -metionin , mint a kofaktor.
Néhány kofaktor szintén saját szintézist igényel. Bármely szükséges aminosav vagy kofaktor hiánya ronthatja a dopamin, norepinefrin és epinefrin szintézisét.
Lebomlás
A dopamint inaktív metabolitokká bontják le egy sor enzim - monoamin -oxidáz (MAO), katekol -O -metil -transzferáz (COMT) és aldehid -dehidrogenáz (ALDH). A monoamin-oxidáz mindkét izoformája , a MAO-A és a MAO-B , hatékonyan metabolizálja a dopamint. Különböző lebomlási útvonalak léteznek, de a fő végtermék a homovanillinsav (HVA), amelynek nincs ismert biológiai aktivitása. A véráramból a homovanilsavat a vesék kiszűrik, majd kiválasztják a vizelettel. A két elsődleges metabolikus út, amely a dopamint HVA -vé alakítja:
- Dopamin → DOPAL → DOPAC → HVA - MAO, ALDH és COMT katalizátor
- Dopamin → 3-metoxitiramin → HVA-COMT és MAO+ALDH katalizátor
A skizofréniával kapcsolatos klinikai kutatások során a plazma homovanillinsav mérését használták az agy dopamin aktivitásának becslésére. Ezzel a megközelítéssel azonban nehézséget okoz a norepinefrin metabolizmusa által előidézett magas plazma homovanillinsav elválasztása.
Bár a dopamint általában egy oxidoreduktáz enzim bontja le, az oxigénnel való közvetlen reakcióval is érzékeny az oxidációra, kinonokat és különféle szabad gyököket eredményezve . Az oxidáció sebessége növelhető vasvas vagy más tényezők jelenlétében . A dopamin autoxidációjával keletkező kinonok és szabad gyökök megmérgezhetik a sejteket , és bizonyítékok vannak arra, hogy ez a mechanizmus hozzájárulhat a Parkinson -kór és más állapotok esetén bekövetkező sejtvesztéshez .
Funkciók
Sejtes hatások
Család | Receptor | Gén | típus | Gépezet |
---|---|---|---|---|
D1-szerű | D 1 | DRD1 | G s -kapcsolt. | Növelje a cAMP sejten belüli szintjét az adenilát -cikláz aktiválásával . |
D 5 | DRD5 | |||
D2-szerű | D 2 | DRD2 | G i -kapcsolt. | Csökkentse a cAMP sejten belüli szintjét az adenilát -cikláz gátlásával . |
D 3 | DRD3 | |||
D 4 | DRD4 | |||
TAAR | TAAR1 | TAAR1 |
G s -kapcsolt. G q -kapcsolt. |
Növelje a cAMP sejten belüli szintjét és az intracelluláris kalciumkoncentrációt. |
A dopamin úgy fejti ki hatását, hogy kötődik és aktiválja a sejtfelszíni receptorokat . Emberben a dopamin nagy kötési affinitással rendelkezik a dopaminreceptorokhoz és a humán nyomelemhez kapcsolódó receptorokhoz 1 (hTAAR1). Emlősökben a dopamin receptorok öt altípusát azonosították, D1 -től D5 -ig. Mindegyikük metabotróp , G-fehérjéhez kapcsolt receptorként működik , ami azt jelenti, hogy hatásukat egy összetett második hírvivő rendszeren keresztül fejtik ki . Ezek a receptorok két családra oszthatók, D1-szerűnek és D2-szerűnek . Az idegrendszer idegsejtjein elhelyezkedő receptorok esetében a D1-szerű aktiváció (D1 és D5) végső hatása lehet gerjesztés ( nátriumcsatornák megnyitása ) vagy gátlás ( káliumcsatornák megnyitása ); a D2-szerű aktiváció (D2, D3 és D4) végső hatása általában a célneuron gátlása. Következésképpen helytelen, ha magát a dopamint vagy izgató vagy gátló hatásúnak írjuk le: hatása a célneuronra attól függ, hogy milyen típusú receptorok vannak jelen az idegsejt membránján, és az adott neuron belső válaszai a második hírvivő cAMP -ra . A D1 receptorok az emberi idegrendszerben a legtöbb dopamin receptor; A D2 receptorok következnek; A D3, D4 és D5 receptorok lényegesen alacsonyabb szinten vannak jelen.
Tárolás, felszabadítás és újrafelvétel
Az agyon belül a dopamin neurotranszmitterként és neuromodulátorként működik , és az összes monoamin neurotranszmitter közös mechanizmusa vezérli . A szintézis után a dopamint a citoszolból a szinaptikus vezikulákba szállítják egy oldott hordozó - egy vezikuláris monoamin transzporter , a VMAT2 . A dopamint ezekben a hólyagokban tárolják, amíg ki nem ürítik a szinaptikus hasadékba . A legtöbb esetben a dopamin felszabadulása az exocitózisnak nevezett folyamaton keresztül történik, amelyet akciós potenciálok okoznak , de az is előfordulhat, hogy egy sejten belüli nyomelemhez kapcsolódó receptor , a TAAR1 aktivitását okozza . A TAAR1 egy nagy affinitású receptor a dopaminhoz, a nyomelemekhez és bizonyos szubsztituált amfetaminokhoz , amely a preszinaptikus sejt intracelluláris környezetének membránjai mentén helyezkedik el; A receptor aktiválása szabályozhatja a dopamin jelátvitelt a dopamin visszavétel gátlásának és kiáramlásának indukálásával , valamint az idegsejtek tüzelésének gátlásával különféle mechanizmusok segítségével.
A szinapszisba kerülve a dopamin kötődik és aktiválja a dopamin receptorokat. Ezek lehetnek posztszinaptikus dopamin receptorok, amelyek dendriteken (posztszinaptikus neuron) helyezkednek el, vagy preszinaptikus autoreceptorok (pl. A D 2 sh és preszinaptikus D 3 receptorok), amelyek egy axonterminál (preszinaptikus neuron) membránján helyezkednek el . Miután a posztszinaptikus neuron akciópotenciált vált ki, a dopamin molekulák gyorsan lekapcsolódnak a receptorokról. Ezeket azután felszívódik vissza a preszinaptikus sejt, via újrafelvétel közvetített vagy az dopamin transzporter vagy a plazma membrán monoamin transzporter . Visszatérve a citoszolba, a dopamint egy monoamin -oxidáz lebonthatja, vagy a VMAT2 újracsomagolhatja vezikulákba, így a későbbiekben elérhetővé válik.
Az agyban az extracelluláris dopamin szintjét két mechanizmus modulálja: fázikus és tónusos átvitel . A fázisos dopamin-felszabadulást, mint a legtöbb neurotranszmitter-kibocsátást az idegrendszerben, közvetlenül a dopamin-tartalmú sejtek akciós potenciálja vezérli. A tonikus dopamin átvitel akkor következik be, amikor kis mennyiségű dopamin szabadul fel, anélkül, hogy preszinaptikus akciós potenciál előzné meg. A tónusos átvitelt számos tényező szabályozza, beleértve a többi idegsejt aktivitását és a neurotranszmitter újrafelvételét.
Idegrendszer
Az agyban a dopamin fontos szerepet játszik a végrehajtó funkciókban , a motoros kontrollban , a motivációban , az izgalomban , az erősítésben és a jutalmazásban , valamint az alacsonyabb szintű funkciókban, beleértve a laktációt , a szexuális kielégülést és a hányingert . A dopaminerg sejtcsoportok és útvonalak alkotják a neuromoduláló dopaminrendszert .
A dopaminerg idegsejtek (dopamin-termelő idegsejtek) száma viszonylag kevés-összesen körülbelül 400 000 az emberi agyban-, és sejtes testük néhány viszonylag kis agyterületre korlátozódik. Azonban axonjaik sok más agyterületre vetülnek, és erőteljes hatást fejtenek ki a célpontjaikra. Ezeket a dopaminerg sejtcsoportokat először 1964 -ben térképezték fel Annica Dahlström és Kjell Fuxe, akik "A" betűvel kezdődő címkéket rendeltek hozzájuk ("aminerg"). Sémájukban az A1 -től A7 -ig terjedő területek tartalmazzák a norepinefrin neurotranszmittert, míg az A8 -tól A14 -ig dopamint tartalmaznak. Az általuk azonosított dopaminerg területek a substantia nigra (8. és 9. csoport); a hasi tegmentális terület (10. csoport); a hátsó hypothalamus (11. csoport); az íves mag (12. csoport); a zona incerta (13. csoport) és a periventricularis mag (14. csoport).
A substantia nigra egy kicsi középagyi terület, amely a bazális ganglionok alkotóeleme . Ennek két része van - a pars compacta nevű beviteli terület és a pars reticulata kimeneti terület . A dopaminerg neuronok elsősorban a pars compacta (A8 sejtcsoport) és a közelben (A9 csoport) találhatók. Emberben a dopaminerg neuronok kivetítése a substantia nigra pars compacta -ból a dorsalis striatumba, amelyet nigrostriatális pályának neveznek , jelentős szerepet játszik a motoros funkciók szabályozásában és az új motoros készségek elsajátításában . Ezek az idegsejtek különösen érzékenyek a károsodásra, és ha nagy számban meghalnak, az eredmény egy parkinson -szindróma .
A ventrális tegmentális terület (VTA) egy másik középső agyi terület. A VTA dopaminerg neuronok legjelentősebb csoportja a mezokortikális útvonalon keresztül a prefrontális kéregbe vetül , egy másik kisebb csoport pedig a mesolimbikus útvonalon keresztül az atommagba . Ezt a két utat együttesen mezokortikolimbikus vetületnek nevezzük . A VTA dopaminerg vetületeket is küld az amygdala , a cingulate gyrus , a hippocampus és a szaglóhagyma számára . A mezokortikolimbikus neuronok központi szerepet játszanak a jutalmazásban és a motiváció egyéb aspektusaiban. A felhalmozódó irodalom azt mutatja, hogy a dopamin számos agyi régióra gyakorolt hatása révén döntő szerepet játszik az averzív tanulásban is.
A hátsó hypothalamus dopamin neuronokat tartalmaz, amelyek a gerincvelőbe nyúlnak, de funkciójuk nem jól megalapozott. Bizonyos bizonyítékok vannak arra, hogy ezen a területen a patológia szerepet játszik a nyugtalan láb szindrómában, amelyben az emberek nehezen tudnak aludni a testrészek, különösen a lábak állandó mozgásának kényszere miatt.
Az íves mag és a hipotalamusz periventrikuláris magja dopamin neuronokat tartalmaz, amelyek fontos vetületet képeznek - a tuberoinfundibularis útvonalat, amely az agyalapi mirigyhez vezet , ahol befolyásolja a prolaktin hormon szekrécióját . A dopamin elsődleges neuroendokrin inhibitora a váladék a prolaktin a hipofízis elülső mirigy. A dopamin által termelt neuronok a nucleus arcuatus kiválasztódik a hipofízis portál rendszer a medián magaslat , amely ellátja a agyalapi mirigy . A prolaktint termelő prolaktin sejtek dopamin hiányában folyamatosan szekretálják a prolaktint; A dopamin gátolja ezt a szekréciót. A prolaktin-szekréció szabályozásával összefüggésben a dopamint időnként prolaktin-gátló faktornak, prolaktin-gátló hormonnak vagy prolaktosztatinnak nevezik.
Az íves és periventrikuláris magok közé csoportosított zona incerta a hipotalamusz több területére vetül ki, és részt vesz a gonadotropin-felszabadító hormon szabályozásában , amely szükséges a férfi és a női reproduktív rendszer fejlődésének aktiválásához a pubertás után.
A dopamint kiválasztó idegsejtek további csoportja található a szem retinájában . Ezek az idegsejtek amakrin sejtek , vagyis nem rendelkeznek axonokkal . Dopamint bocsátanak ki az extracelluláris közegbe, és kifejezetten aktívak a nappali órákban, éjszaka elnémulnak. Ez a retinális dopamin fokozza a kúpsejtek aktivitását a retinában, miközben elnyomja a rúdsejteket - ennek eredményeként fokozódik a szín- és kontrasztérzékenység erős fényviszonyok mellett, csökkentett érzékenység árán, ha gyenge a fény.
Alapi idegsejtek
A gerinces agy legnagyobb és legfontosabb dopaminforrása a substantia nigra és a ventrális tegmentális terület. Ezek a struktúrák szorosan kapcsolódnak egymáshoz, és sok tekintetben funkcionálisan hasonlóak. Mindkettő a középső agy alkotóeleme. A bazális ganglionok legnagyobb alkotóeleme a striatum. A substantia nigra dopaminerg vetületet küld a dorsalis striatumba , míg a ventrális tegmentális terület hasonló típusú dopaminerg projekciót küld a ventralis striatumba .
A bazális ganglionok funkcióinak megértésében lassú előrehaladás történt. A széles körben megfogalmazott legnépszerűbb hipotézisek azt sugallják, hogy a bazális ganglionok központi szerepet játszanak a cselekvés kiválasztásában . A cselekvési kiválasztási elmélet legegyszerűbb formájában azt javasolja, hogy amikor egy személy vagy állat olyan helyzetben van, ahol többféle viselkedés lehetséges, a bazális ganglionokban végzett tevékenység határozza meg, hogy melyiket hajtják végre, azáltal, hogy elengedi ezt a választ a gátlásból, miközben továbbra is gátolja más motorrendszereket. hogy ha aktiválják, versengő viselkedést generálna. Így ebben a koncepcióban a bazális ganglionok felelősek a viselkedés kezdeményezéséért, de nem a végrehajtás részleteinek meghatározásáért. Más szóval lényegében döntéshozatali rendszert alkotnak.
A bazális ganglionok több szektorra oszthatók, és mindegyik részt vesz bizonyos típusú tevékenységek ellenőrzésében. A bazális ganglionok ventrális szektora (amely a ventrális striatumot és a ventrális tegmentális területet tartalmazza) a hierarchia legmagasabb szintjén működik, és az egész szervezet szintjén választja ki a műveleteket. A hátsó szektorok (amelyek a háti striatumot és a substantia nigrát tartalmazzák) alacsonyabb szinteken működnek, kiválasztva azokat a konkrét izmokat és mozgásokat, amelyeket egy adott viselkedési minta megvalósítására használnak.
A dopamin legalább két fontos módon járul hozzá a cselekvési kiválasztási folyamathoz. Először is meghatározza a "küszöböt" a műveletek kezdeményezéséhez. Minél magasabb a dopamin -aktivitás, annál kisebb az impulzus, ami szükséges egy adott viselkedés kiváltásához. Ennek következtében a magas dopaminszint a motoros aktivitás és az impulzív viselkedés magas szintjéhez vezet ; az alacsony dopaminszint torporhoz és lassított reakciókhoz vezet. A Parkinson -kórt, amelyben a substantia nigra körben a dopamin szintje jelentősen csökken, merevség és a mozgáskezdeményezés nehézségei jellemzik - azonban amikor a betegségben szenvedő személyeket erős ingerek, például súlyos veszély fenyegeti, reakcióik olyan erőteljesek lehetnek, mint egészséges emberéi. Ellenkező irányban, a dopamin felszabadulását fokozó gyógyszerek, mint például a kokain vagy az amfetamin, fokozott aktivitást okozhatnak, beleértve a szélsőséges pszichomotoros izgatottságot és sztereotip mozgásokat .
A dopamin második fontos hatása "tanító" jel. Amikor egy cselekvést a dopamin aktivitásának növekedése követ, a bazális ganglion kör úgy változik meg, hogy a jövőben hasonló helyzetek esetén ugyanez a válasz könnyebben kiváltható. Ez az operáns kondicionálás egyik formája , amelyben a dopamin jutalomjelet játszik.
Jutalom
A használt nyelv, hogy megvitassák a jutalmazási rendszer, jutalom a vonzó és motivációs tulajdonában inger, amely kiváltja az étvágyat (más néven a megközelítési mód) és a beteljesítő viselkedést . A kifizetődő inger olyan, amely arra készteti a szervezetet, hogy közeledjen hozzá, és úgy dönt, hogy elfogyasztja. Az öröm , a tanulás (pl. Klasszikus és operant kondicionálás ) és a szemléletmód a jutalom három fő funkciója. A jutalom egyik aspektusaként az öröm a jutalom definícióját adja; mindazonáltal, miközben minden kellemes inger kifizetődő, nem minden jutalmazó inger örömteli (pl. a külső jutalmak, mint a pénz). A jutalmazó ingerek motiváló vagy kívánatos aspektusát az általuk indukált megközelítési viselkedés tükrözi, míg a belső jutalmakból származó öröm a megszerzésük utáni elfogyasztásból ered. A neuropszichológiai modell, amely megkülönbözteti az önmagában kifizetődő inger e két összetevőjét, az ösztönző figyelemfelhívási modell, ahol a "vágyás" vagy a vágy (ritkábban "keresés") megfelel az étvágygerjesztő vagy megközelítő viselkedésnek, míg a "tetszés" vagy az öröm a fogyasztó viselkedésnek felel meg. Az emberi kábítószer -függőkben a "akarás" elszakad a "tetszéstől", mivel az addiktív drog használatának vágya növekszik, míg a fogyasztásból származó öröm csökken a kábítószer -tolerancia miatt .
Az agyban a dopamin részben globális jutalomjelként működik. Egy kezdeti dopamin válasz hálás inger kódolja tájékoztatás a kiugró , érték, és keretében a jutalom. A jutalommal kapcsolatos tanulás összefüggésében a dopamin jutalom-előrejelzési hibajelként is funkcionál , vagyis milyen mértékben váratlan a jutalom értéke. A Montague, Dayan és Sejnowski által javasolt hipotézis szerint a várható jutalmak nem hoznak létre második fázisú dopaminválaszt bizonyos dopaminerg sejtekben, de a váratlan vagy a vártnál nagyobb jutalmak a szinaptikus dopamin rövid távú növekedését eredményezik , míg a várható jutalom kihagyása valójában a dopamin felszabadulását okozza a háttér szintje alá. A "predikciós hiba" hipotézis különös érdeklődést váltott ki a számítástechnikai idegtudósok körében, mert egy befolyásos számítási-tanulási módszer, amelyet időbeli különbség -tanulásnak neveznek, nagymértékben használja a jóslatot, amely kódolja az előrejelzési hibát. Az elmélet és az adatok összefolyása termékeny kölcsönhatáshoz vezetett az idegtudósok és a gépi tanulásban érdekelt informatikusok között .
Az állatok agyából származó mikroelektróda -felvételekből származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a ventrális tegmentális területen (VTA) és a substantia nigrában található dopamin neuronokat erősen aktiválják a sokféle hasznos esemény. Ezek a jutalomra érzékeny dopamin neuronok a VTA-ban és a substantia nigra-ban döntő fontosságúak a jutalommal kapcsolatos megismerés szempontjából, és a jutalmazási rendszer központi alkotóelemei. A dopamin funkciója minden egyes axonális vetületben változik a VTA -tól és a substantia nigra -tól; például a VTA - nucleus accumbens héjprojekció ösztönző kiemelkedést ("akar") rendel a jutalmazó ingerekhez és a hozzájuk tartozó jelzésekhez , a VTA prefrontális kéreg vetülete frissíti a különböző célok értékét azok ösztönző jellegének megfelelően, a VTA - amygdala és A VTA-hippocampus vetületek közvetítik a jutalommal kapcsolatos emlékek megszilárdulását, és mind a VTA- nucleus accumbens magja , mind a substantia nigra-dorsalis striatum útvonalak részt vesznek a jutalmazó ingerek elsajátítását elősegítő motoros válaszok tanulásában. Úgy tűnik, hogy a VTA dopaminerg előrejelzésein belüli bizonyos tevékenységek összefüggésben állnak a jutalom előrejelzésével is.
Öröm
Míg a dopamin központi szerepet játszik a "vágyakozás" előidézésében, ami a jutalmazó ingerekre adott étvágygerjesztő vagy megközelítő viselkedési válaszokkal társul, a részletes vizsgálatok kimutatták, hogy a dopamin nem egyszerűen egyenlő a hedonikus "kedveléssel" vagy az élvezetsel, amint azt a fogyasztó viselkedési válasz is tükrözi. A dopamin neurotranszmisszió részt vesz az élvezethez kapcsolódó megismerés néhány, de nem minden aspektusában, mivel az örömközpontokat azonosították mind a dopaminrendszeren belül (azaz a nucleus accumbens héján), mind a dopaminrendszeren kívül (azaz a ventralis pallidum és a parabrachiális mag ). Például a dopamin útvonalak közvetlen elektromos stimulálása , az agyba ültetett elektródák felhasználásával élvezetes, és sokféle állat hajlandó dolgozni annak eléréséért. Az antipszichotikus gyógyszerek csökkentik a dopaminszintet, és hajlamosak anhedóniát okozni , ami csökkenti az örömszerzés képességét. Sokféle kellemes élmény - például szex, evés és videojátékok - növeli a dopamin felszabadulását. Minden addiktív gyógyszer közvetlenül vagy közvetve befolyásolja a dopamin neurotranszmissziót a nucleus accumbensben; ezek a gyógyszerek fokozzák a kábítószer-igényeket, ami kényszeres kábítószer-használathoz vezet, ha ismételten nagy dózisban szedik őket, feltehetően az ösztönző-figyelemfelkeltő érzékenység révén . A szinaptikus dopamin koncentrációt növelő gyógyszerek közé tartoznak a pszichostimulánsok, például a metamfetamin és a kokain. Ezek növelik a "hiányzó" viselkedést, de nem változtatják meg nagymértékben az öröm kifejeződését, és nem változtatják meg a jóllakottság szintjét. Az olyan opiát -drogok, mint a heroin és a morfin azonban növelik a "tetszés" és a "vágyó" viselkedés kifejezéseit. Ezenkívül azok az állatok, amelyekben a ventrális tegmentális dopamin rendszert inaktívvá tették, nem keresnek táplálékot, és éhen fognak halni, ha magukra hagyják, de ha ételt helyeznek a szájukba, elfogyasztják, és élvezetre utaló kifejezéseket mutatnak.
Egy 2019 januári klinikai tanulmány, amely egy dopamin prekurzor ( levodopa ), dopamin antagonista ( riszperidon ) és egy placebo hatását értékelte a zenére adott jutalmazási válaszokra - beleértve a zenei hidegrázás során tapasztalt élvezet mértékét, az elektrodermális aktivitás változásai alapján mérve valamint a szubjektív értékelések - azt találták, hogy a dopamin neurotranszmisszió manipulációja kétirányúan szabályozza az élvezetek megismerését (különösen a zene hedonikus hatását ) emberi alanyokban. Ez a kutatás kimutatta, hogy a megnövekedett dopamin neurotranszmisszió elengedhetetlen feltétele a kellemes, zenére adott hedonikus reakcióknak az emberekben.
Az idegrendszeren kívül
A dopamin nem lép át a vér -agy gáton, így szintézise és funkciói a perifériás területeken nagymértékben függetlenek az agy szintézisétől és funkcióitól. Jelentős mennyiségű dopamin kering a véráramban, de működése nem teljesen világos. A dopamin megtalálható a vérplazmában az epinefrin szintjével összehasonlítható szinten, de emberekben a plazmában lévő dopamin több mint 95% -a dopamin -szulfát formájában van , amely konjugátum, amelyet a szabad dopaminra ható szulfotranszferáz 1A3/1A4 enzim termel . Ennek a dopamin -szulfátnak a nagy része az emésztőrendszer egyes részeit körülvevő mesentériában termelődik . Úgy gondolják, hogy a dopamin-szulfát termelése a táplálékként elfogyasztott vagy az emésztési folyamat által előállított dopamin méregtelenítő mechanizmusa-a plazma szintje általában étkezés után több mint ötvenszeresére emelkedik. A dopamin -szulfátnak nincs ismert biológiai funkciója, és kiválasztódik a vizelettel.
A viszonylag kis mennyiségű nem konjugált dopamint a véráramban a szimpatikus idegrendszer , az emésztőrendszer vagy esetleg más szervek termelhetik . Hathat a perifériás szövetekben található dopaminreceptorokra, vagy metabolizálódhat, vagy a dopamin béta -hidroxiláz enzim által norepinefrinré alakulhat , amelyet a mellékvese velőgáza bocsát ki a véráramba. Néhány dopaminreceptor az artériák falában helyezkedik el, ahol értágító és a noradrenalin -felszabadulás gátlója. Ezeket a válaszokat aktiválhatja a karotid testből alacsony oxigéntartalmú körülmények között felszabaduló dopamin , de nem ismert, hogy az artériás dopamin receptorok ellátnak -e más biológiailag hasznos funkciókat.
A véráramlás modulálásában játszott szerepén túl számos perifériás rendszer létezik, amelyekben a dopamin korlátozott területen kering és exokrin vagy parakrin funkciót lát el. A perifériás rendszerek, amelyekben a dopamin fontos szerepet játszik, az immunrendszer , a vesék és a hasnyálmirigy .
Immunrendszer
Az immunrendszerben a dopamin az immunsejteken, különösen a limfocitákon lévő receptorokra hat . A dopamin hatással lehet a lép , a csontvelő és a keringési rendszer immunsejtjeire is . Ezenkívül a dopamint maguk az immunsejtek szintetizálhatják és szabadíthatják fel. A dopamin fő hatása a limfocitákra az, hogy csökkenti aktivációs szintjüket. Ennek a rendszernek a funkcionális jelentősége nem világos, de lehetőséget ad az idegrendszer és az immunrendszer közötti kölcsönhatásokra, és releváns lehet néhány autoimmun betegségben.
Vese
A vese dopaminerg rendszere a vese nephron sejtjeiben helyezkedik el , ahol a dopamin receptorok minden altípusa jelen van. A dopamint szintén ott, a tubulussejtek szintetizálják , és a tubulus folyadékba vezetik . Tevékenységei közé tartozik a vesék vérellátásának növelése, a glomeruláris szűrési sebesség növelése és a nátrium vizelettel történő kiválasztódásának növelése. Ezért a vese dopamin funkciójának hibái csökkentett nátrium -kiválasztáshoz vezethetnek, következésképpen magas vérnyomás kialakulásához vezethetnek . Erős bizonyíték van arra, hogy a dopamin termelésében vagy a receptorokban fellépő hibák számos patológiát okozhatnak, beleértve az oxidatív stresszt , az ödémát és akár genetikai, akár esszenciális magas vérnyomást. Az oxidatív stressz maga is magas vérnyomást okozhat. A rendszer hibáit genetikai tényezők vagy magas vérnyomás is okozhatja.
Hasnyálmirigy
A hasnyálmirigyben a dopamin szerepe némileg összetett. A hasnyálmirigy két részből áll, egy exokrin és egy endokrin komponensből. Az exokrin rész szintetizálja és kiválasztja az emésztőenzimeket és más anyagokat, köztük a dopamint a vékonybélbe. Ennek a kiválasztott dopaminnak a funkciója a vékonybélbe való belépése után nincs egyértelműen megállapítva - a lehetőségek közé tartozik a bélnyálkahártya védelme a károsodástól és a gasztrointesztinális motilitás csökkentése (a tartalom mozgásának sebessége az emésztőrendszeren).
A hasnyálmirigy -szigetek alkotják a hasnyálmirigy endokrin részét, és hormonokat, köztük inzulint szintetizálnak és választanak ki a véráramba. Bizonyíték van arra, hogy az inzulint szintetizáló szigetek béta -sejtjei dopaminreceptorokat tartalmaznak, és hogy a dopamin csökkenti az általuk felszabaduló inzulin mennyiségét. A dopaminbevitelük forrása nem egyértelműen megállapított - származhat a véráramban keringő és a szimpatikus idegrendszerből származó dopaminból, vagy más típusú hasnyálmirigy -sejtek is szintetizálhatják.
Orvosi felhasználások
A dopamint, mint gyártott gyógyszert , többek között Intropin, Dopastat és Revimine márkanéven árusítják. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel . Leggyakrabban stimuláló szerként használják súlyos alacsony vérnyomás , lassú szívverés és szívmegállás kezelésére . Különösen fontos ezek kezelésében újszülötteknél . Intravénásan adják be. Mivel a dopamin felezési ideje a plazmában nagyon rövid-felnőtteknél körülbelül egy perc, újszülött csecsemőknél két perc, koraszülötteknél pedig legfeljebb öt perc-, ezt általában folyamatos intravénás csepegtetés formájában adják be, nem pedig egyetlen injekció formájában.
Hatásai, az adagolástól függően, a vese által történő nátrium -kiválasztás fokozódását, a vizeletmennyiség növekedését, a pulzusszám növekedését és a vérnyomás növekedését foglalják magukban . Kis adagokban a szimpatikus idegrendszeren keresztül hat a szívizom összehúzódási erejére és a pulzusszámára, ezáltal növeli a szívteljesítményt és a vérnyomást. A nagyobb adagok érszűkületet is okoznak, ami tovább növeli a vérnyomást. A régebbi szakirodalom is leír nagyon alacsony dózisokat, amelyekről úgy gondolják, hogy egyéb következmények nélkül javítják a veseműködést, de a legújabb felülvizsgálatok arra a következtetésre jutottak, hogy az ilyen alacsony dózisok nem hatékonyak, és néha károsak is lehetnek. Míg egyes hatások a dopaminreceptorok stimulációjából erednek, a kiemelkedő kardiovaszkuláris hatások abból adódnak, hogy a dopamin α 1 , β 1 és β 2 adrenerg receptorokon hat .
A dopamin mellékhatásai közé tartozik a vesefunkcióra gyakorolt negatív hatás és a szabálytalan szívverés . Az LD 50 , azaz halálos dózis, amely várhatóan halálos lesz a lakosság 50% -ánál, a következő: 59 mg/kg (egér; intravénásan adva ); 95 mg/kg (egér; intraperitoneálisan ); 163 mg/kg (patkány; intraperitoneálisan); 79 mg/kg (kutya; intravénásan).
A fluorozott formájában L-DOPA ismert fluorodopa használat céljára rendelkezésre áll a pozitron emissziós tomográfia , hogy értékelje a funkciója a nigrostriatális pályához.
Betegségek, rendellenességek és farmakológia
A dopamin -rendszer központi szerepet játszik számos jelentős egészségügyi állapotban, köztük a Parkinson -kórban, a figyelemhiányos hiperaktivitási zavarban, a Tourette -szindrómában , a skizofréniában , a bipoláris zavarban és a függőségben . Magán a dopaminon kívül sok más fontos gyógyszer is van, amelyek az agy vagy a test különböző részein hatnak a dopaminrendszerekre. Néhányat orvosi vagy rekreációs célokra használnak, de az idegkémikusok különféle kutatási gyógyszereket is kifejlesztettek, amelyek közül néhány nagy affinitással kötődik a dopamin -receptorok bizonyos típusaihoz, és vagy agonizálja vagy antagonizálja azok hatásait, sok pedig a dopamin -élettan más vonatkozásait is befolyásolja. beleértve a dopamin transzporter inhibitorokat, VMAT inhibitorokat és enzimgátlókat .
Öregedő agy
Számos tanulmány beszámolt a dopamin szintézisének és a dopamin receptor sűrűségének (azaz a receptorok számának) az életkorral összefüggő csökkenéséről az agyban. Kimutatták, hogy ez a csökkenés a striatumban és az extrastriatális régiókban fordul elő . A D 1 , D 2 és D 3 receptorok csökkenése jól dokumentált. Úgy gondolják, hogy a dopamin csökkentése az öregedéssel számos neurológiai tünetért felelős, amelyek gyakorisága az életkor előrehaladtával egyre gyakoribbá válik, mint például a kar lengése és a merevség csökkenése . A dopamin szintjének változása a kognitív rugalmasság életkorral kapcsolatos változásait is okozhatja.
Más neurotranszmitterek, például a szerotonin és a glutamát szintén csökkenő teljesítményt mutatnak az öregedéssel.
Szklerózis multiplex
Tanulmányok arról számoltak be, hogy a dopamin egyensúlyhiány befolyásolja a szklerózis multiplex fáradtságát. A sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a dopamin gátolja az IL-17 és IFN-γ termelését a perifériás vér mononukleáris sejtjei által.
Parkinson kór
A Parkinson-kór korral összefüggő betegség, amelyet a mozgási rendellenességek , mint például a merevség, a test, lassuló mozgás, és remegő végtagok, amikor nincs használatban. Előrehaladott stádiumokban demenciává és végül halálhoz vezet. A fő tüneteket a substantia nigra dopamin-kiválasztó sejtjeinek elvesztése okozza. Ezek a dopamin-sejtek különösen sérülékenyek a károsodásra, és számos sértés, köztük az encephalitis (ahogy az " Ébredések " című könyvben és filmben is látható ), a sporttal kapcsolatos ismételt agyrázkódások és a kémiai mérgezés bizonyos formái, például az MPTP , jelentős sejtvesztés, ami olyan Parkinson -szindrómát eredményez, amely fő jellemzőiben hasonló a Parkinson -kórhoz. A Parkinson -kór legtöbb esete azonban idiopátiás , ami azt jelenti, hogy a sejthalál oka nem azonosítható.
A parkinsonizmus legelterjedtebb kezelési módja az L-DOPA, a dopamin metabolikus prekurzora beadása. Az L-DOPA a DOPA dekarboxiláz enzim által dopaminná alakul az agyban és a test különböző részeiben. Az L-DOPA-t inkább dopamin helyett használják, mivel a dopaminnal ellentétben képes átjutni a vér-agy gáton . Gyakran együtt adják a perifériás dekarboxilezés enzim inhibitorával , például karbidopával vagy benseraziddal , hogy csökkentsék a periférián dopaminná alakított mennyiséget, és ezáltal növeljék az agyba jutó L-DOPA mennyiségét. Ha az L-DOPA-t rendszeresen, hosszú időn keresztül adják be, gyakran számos kellemetlen mellékhatás, például diszkinézia jelentkezik; ennek ellenére a Parkinson-kór legtöbb esetben a legjobb elérhető hosszú távú kezelési lehetőségnek tekintik.
Az L-DOPA kezelés nem tudja helyreállítani az elveszett dopamin sejteket, de a megmaradt sejtek több dopamint termelnek, ezáltal legalább bizonyos mértékig kompenzálják a veszteséget. Az előrehaladott szakaszokban a kezelés kudarcba fullad, mert a sejtvesztés olyan súlyos, hogy a maradék nem képes elegendő dopamint termelni, függetlenül az L-DOPA szintjétől. Más dopamin funkciót fokozó gyógyszereket, például bromokriptint és pergolidot is használnak néha a parkinsonizmus kezelésére, de a legtöbb esetben úgy tűnik, hogy az L-DOPA adja a legjobb kompromisszumot a pozitív hatások és a negatív mellékhatások között.
A Parkinson-kór kezelésére használt dopaminerg gyógyszereket néha dopamin-diszregulációs szindróma kialakulásával hozzák összefüggésbe , amely magában foglalja a dopaminerg gyógyszerek túlzott használatát és a gyógyszerek által kiváltott kényszeres elkötelezettséget a természetes jutalmakban, például a szerencsejátékban és a szexuális tevékenységben. Ez utóbbi viselkedés hasonló a viselkedési függőségben szenvedő egyéneknél megfigyeltekhez .
Kábítószer -függőség és pszichostimulánsok
A kokain , a helyettesített amfetaminok (beleértve a metamfetamint ), az Adderall , a metilfenidát ( Ritalin vagy Concerta néven forgalmazzák ) és más pszichostimulánsok elsősorban vagy részben az agy dopaminszintjének különféle mechanizmusokkal történő növelésével fejtik ki hatásukat. A kokain és a metilfenidát dopamin transzporter blokkolók vagy visszavétel gátlók ; ezek a nem-kompetitív módon gátolják a dopamin újrafelvételét, ami növeli a dopamin koncentrációját a szinaptikus résben. A kokainhoz hasonlóan a helyettesített amfetaminok és az amfetamin is növelik a dopamin koncentrációját a szinaptikus hasadékban , de különböző mechanizmusokkal.
A pszichostimulánsok hatásai közé tartozik a pulzusszám, a testhőmérséklet és az izzadás növekedése; az éberség, a figyelem és az állóképesség javulása; a jutalmazó események által okozott öröm növekedése; de nagyobb dózisok esetén izgatottság, szorongás vagy akár a valósággal való kapcsolat elvesztése . Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek nagy függőségi potenciállal rendelkeznek, mivel aktiválják az agy dopamin által közvetített jutalmazási rendszerét. Néhány azonban alacsonyabb dózisokban is hasznos lehet figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD) és narkolepszia kezelésére . Fontos különbségtételi tényező a hatás kezdete és időtartama. A kokain pillanatok alatt hathat, ha szabad bázis formájában injektálják vagy belélegzik; a hatás 5-90 percig tart. Ez a gyors és rövid cselekvés megkönnyíti a hatásainak észlelését, következésképpen nagy függőségi potenciált biztosít. Ezzel szemben a metil -fenidát tabletta formájában két órát vehet igénybe, hogy elérje a véráram csúcsszintjét, és a készítménytől függően a hatás akár 12 órán át is fennállhat. Ezeknek a hosszabb hatású készítményeknek az az előnye, hogy csökkentik a visszaélések lehetőségét, és kényelmesebb adagolási rendek alkalmazásával javítják a kezelés betartását.
Számos addiktív gyógyszer növeli a jutalommal kapcsolatos dopamin aktivitást. Az olyan stimulánsok, mint a nikotin , a kokain és a metamfetamin, fokozzák a dopamin szintjét, ami úgy tűnik, hogy az elsődleges tényező a függőség kialakulásához. Más függőséget okozó szerek, például az opioid heroin esetében a jutalmazási rendszerben megnövekedett dopaminszint csak csekély szerepet játszhat a függőségben. Amikor az emberek rabja stimulánsok átmenni visszavonása, hogy ne lépjen fel a testi szenvedés összefüggő alkohol elvonási vagy visszavonása az opiátok; ehelyett sóvárgást, intenzív vágyat tapasztalnak a gyógyszer iránt, amelyet ingerlékenység, nyugtalanság és egyéb izgalmi tünetek jellemeznek, amelyeket pszichológiai függőség okoz .
A dopamin -rendszer döntő szerepet játszik a függőség számos területén. A legkorábbi szakaszban a genetikai különbségek, amelyek megváltoztatják a dopamin receptorok expresszióját az agyban, megjósolhatják, hogy egy személy vonzónak vagy ellenszenvesnek találja -e a stimulánsokat. A stimulánsok fogyasztása növeli az agy dopamin szintjét, amely percektől órákig tart. Végül a dopamin krónikus emelkedése, amely ismétlődő nagy dózisú stimuláns-fogyasztással jár, széles körű szerkezeti változásokat idéz elő az agyban, amelyek felelősek a függőséget jellemző viselkedésbeli rendellenességekért. A stimuláló függőség kezelése nagyon nehéz, mert még ha a fogyasztás is megszűnik, a pszichológiai elvonással járó vágy nem. Még akkor is, ha a sóvárgás kipusztultnak tűnik, újra megjelenhet, ha olyan ingerekkel szembesül, amelyek a droghoz kapcsolódnak, például barátok, helyszínek és helyzetek. Az agyban lévő asszociációs hálózatok nagymértékben kapcsolódnak egymáshoz.
Pszichózis és antipszichotikus gyógyszerek
Az 1950 -es évek elején pszichiáterek felfedezték, hogy a tipikus antipszichotikumok (más néven fő nyugtatók ) néven ismert gyógyszercsoport gyakran hatékonyan csökkenti a skizofrénia pszichotikus tüneteit. Az első széles körben használt antipszichotikum, a klórpromazin (Thorazine) bevezetése az 1950 -es években sok skizofréniás beteget szabadított ki az intézményekből az azt követő években. Az 1970 -es évekre a kutatók megértették, hogy ezek a tipikus antipszichotikumok antagonistaként működnek a D2 receptorokon. Ez a felismerés vezetett a skizofrénia úgynevezett dopamin hipotéziséhez , amely azt feltételezi, hogy a skizofréniát nagyrészt az agy dopaminrendszereinek hiperaktivitása okozza. A dopamin-hipotézis további alátámasztást nyert abból a megfigyelésből, hogy a pszichotikus tüneteket gyakran felerősítették a dopamin-fokozó stimulánsok, mint például a metamfetamin, és hogy ezek a gyógyszerek egészséges emberekben is pszichózist okozhatnak, ha kellően nagy dózisokat szednek. A következő évtizedekben más , kevésbé súlyos mellékhatásokkal járó atipikus antipszichotikumokat fejlesztettek ki. Sok ilyen újabb gyógyszer nem hat közvetlenül a dopaminreceptorokra, hanem közvetett módon megváltoztatja a dopamin aktivitását. Ezeket a gyógyszereket más pszichózisok kezelésére is használták. Az antipszichotikumok széles körben elnyomó hatással vannak a legtöbb aktív viselkedésre, és különösen csökkentik a nyílt pszichózisra jellemző téveszmés és izgatott viselkedést.
A későbbi megfigyelések azonban a dopamin -hipotézis népszerűségének elvesztését okozták, legalábbis egyszerű eredeti formájában. Egyrészt a skizofréniában szenvedő betegek jellemzően nem mutatnak mérhetően megnövekedett agyi dopamin aktivitást. Ennek ellenére sok pszichiáter és idegtudós továbbra is úgy véli, hogy a skizofrénia valamilyen dopamin -rendszer diszfunkcióval jár. Mivel a „dopamin -hipotézis” az idők folyamán alakult ki, az általa feltételezett diszfunkciók azonban egyre finomabbá és összetettebbé váltak.
Stephen M. Stahl pszichofarmakológus a 2018 -as áttekintésben azt javasolta, hogy a pszichózis sok esetben, beleértve a skizofréniát is, három, egymással összekapcsolt, dopaminon, szerotoninon és glutamáton alapuló hálózat - mindegyik önmagában vagy különböző kombinációkban - hozzájárult a dopamin D2 receptorok túlzott izgalmához a hasi striatumban .
Figyelemhiányos hiperaktív rendellenesség
Megváltozott dopamin neurotranszmisszió játszik szerepet figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (ADHD), kapcsolatos állapot károsodott kognitív kontroll , ami viszont problémák szabályozására figyelmet ( figyelmi kontroll ), gátlására viselkedések ( gátló kontroll ), és a felejtés dolgokat, vagy hiányzik részletek ( üzemi memória ), más problémák mellett. Genetikai kapcsolatok vannak a dopamin receptorok, a dopamin transzporter és az ADHD között, más neurotranszmitter receptorokhoz és transzporterekhez való kapcsolódás mellett. A dopamin és az ADHD közötti legfontosabb kapcsolat az ADHD kezelésére használt gyógyszereket foglalja magában. Az ADHD leghatékonyabb terápiás szerei közé tartoznak a pszichostimulánsok, például a metilfenidát (Ritalin, Concerta) és az amfetamin (Evekeo, Adderall, Dexedrine), amelyek növelik az agy dopamin- és noradrenalinszintjét. Ezeknek a pszichostimulánsoknak az ADHD kezelésében kifejtett klinikai hatásai a dopamin- és norepinefrinreceptorok, különösen a D 1 dopaminreceptor és az α 2 adrenoreceptor közvetett aktiválásával közvetíthetők a prefrontális kéregben.
Fájdalom
A dopamin szerepet játszik a fájdalom kezelésében a központi idegrendszer több szintjén, beleértve a gerincvelőt, a periaqueductalis szürke , a thalamust , a bazális ganglionokat és a cinguláris kéreget . A csökkent dopaminszint fájdalmas tünetekkel jár, amelyek gyakran előfordulnak Parkinson -kórban. A dopaminerg neurotranszmisszió rendellenességei több fájdalmas klinikai állapotban is előfordulnak, beleértve az égő száj szindrómát , a fibromyalgiát és a nyugtalan láb szindrómát.
Hányinger
A hányinger és a hányás nagymértékben meghatározzák aktivitás a területen postrema a medulla a agytörzs , olyan régióban, ismert, mint a kemoreceptor trigger zónában . Ez a terület a D2 típusú dopamin receptorok nagy populációját tartalmazza. Következésképpen a D2 receptorokat aktiváló gyógyszerek nagy valószínűséggel hányingert okozhatnak. Ebbe a csoportba tartoznak a Parkinson -kór kezelésére alkalmazott gyógyszerek, valamint más dopamin agonisták, például az apomorfin . Bizonyos esetekben a D2-receptor antagonisták, mint például a metoklopramid , hasznosak hányinger elleni szerekként .
Összehasonlító biológia és evolúció
Mikroorganizmusok
Archaea -ban nincs jelentés dopaminról , de bizonyos baktériumtípusokban és a Tetrahymena nevű protozoonokban kimutatták . Talán még ennél is fontosabb, hogy vannak olyan típusú baktériumok, amelyek az összes enzim homológját tartalmazzák , amelyeket az állatok dopamin szintéziséhez használnak. Javasolták, hogy az állatok dopamin-szintetizáló gépeiket baktériumokból származtassák vízszintes géntranszfer révén, amely viszonylag későn, az evolúciós időben történhetett, talán a baktériumok szimbiotikus beépülése következtében az eukarióta sejtekbe, ami mitokondriumokat eredményezett .
Állatok
A dopamint neurotranszmitterként használják a legtöbb többsejtű állatban. A szivacsokban csak egyetlen jelentés található a dopamin jelenlétéről, anélkül, hogy annak működésére utalnának; ugyanakkor dopaminról számoltak be sok más sugárirányban szimmetrikus faj idegrendszerében , beleértve a cnidári medúzákat , hidrákat és néhány korallt is . Ez a dopamin neurotranszmitterként való megjelenését az idegrendszer legkorábbi megjelenésére vezette vissza, több mint 500 millió évvel ezelőtt, a kambriumi időszakban. A dopamin neurotranszmitterként működik gerincesekben , tüskésbőrűekben , ízeltlábúakban , puhatestűekben és számos féregben .
Minden vizsgált állatfajnál a dopamin módosította a motoros viselkedést. A modell organizmus , fonálféreg Caenorhabditis elegans , csökkenti mozgásszervi és növeli az élelmiszer-felderítő mozgás; A laposférgek termel „csavar-szerű” mozgásokat; a piócákban gátolja az úszást és elősegíti a kúszást. A gerincesek széles skáláján a dopamin "aktiváló" hatást gyakorol a viselkedésváltásra és a válaszválasztásra, összehasonlítva az emlősökben kifejtett hatásával.
A dopamin is következetesen kimutatta, hogy szerepet játszik a jutalom tanulásban, minden állatcsoportban. Mint minden gerinces esetében - a gerincteleneket, például a kerekférgeket , a laposférgeket , a puhatestűeket és a közönséges gyümölcslegyeket is meg lehet tanítani egy cselekvés megismétlésére, ha azt következetesen a dopaminszint növekedése követi. A gyümölcslegyekben a jutalmazás elkülönített elemei a rovarok jutalmazási rendszerének moduláris felépítését sugallják, amely nagyjából párhuzamos az emlősével. Például a dopamin szabályozza a majmok rövid és hosszú távú tanulását; a gyümölcslegyekben a dopamin neuronok különböző csoportjai közvetítik a jutalmazási jeleket a rövid és hosszú távú emlékekért.
Régóta azt hitték, hogy az ízeltlábúak kivételt képeznek ez alól, és a dopamint káros hatásnak tekintik. A jutalmat ehelyett az oktopamin , a norepinefrinhez szorosan kapcsolódó neurotranszmitter közvetítette . Újabb tanulmányok azonban kimutatták, hogy a dopamin valóban szerepet játszik a gyümölcslegyek jutalmazásában. Azt is megállapították, hogy az oktopamin jutalmazó hatása annak köszönhető, hogy aktiválja a kutatásban korábban nem hozzáférhető dopaminerg neuronok halmazát.
Növények
Sok növény, köztük különféle élelmiszer -növények, különböző mértékben szintetizálják a dopamint. A legmagasabb koncentrációt a banánban figyelték meg - a vörös és sárga banán gyümölcspépében 40-50 tömegrész dopamin található. A burgonya, az avokádó, a brokkoli és a kelbimbó is tartalmazhat 1 ppm vagy több dopamint; a narancs, a paradicsom, a spenót, a bab és más növények mérhető koncentrációja kevesebb, mint 1 milliomod rész. A növényekben található dopamin a tirozin aminosavból szintetizálódik, az állatok által használt biokémiai mechanizmusok segítségével. Sokféleképpen metabolizálható , melléktermékként melanint és különféle alkaloidokat termel . A növényi katekolaminok funkcióit nem állapították meg egyértelműen, de bizonyíték van arra, hogy szerepet játszanak a stresszhatásokra, például bakteriális fertőzésre adott válaszban, bizonyos helyzetekben növekedést elősegítő tényezőként hatnak, és módosítják a cukrok metabolizmusát. Azokat a receptorokat, amelyek ezeket a hatásokat közvetítik, még nem azonosították, és az általuk aktivált intracelluláris mechanizmusokat sem.
Az élelmiszerekben elfogyasztott dopamin nem hathat az agyra, mert nem tud átjutni a vér -agy gáton. Vannak azonban olyan növények is, amelyek L-DOPA-t, a dopamin metabolikus prekurzorát tartalmazzák. A legmagasabb koncentráció a Mucuna nemzetség növényeinek leveleiben és babhüvelyében található , különösen a Mucuna pruriensben (bársonybab), amelyeket az L-DOPA gyógyszerként használtak. Egy másik jelentős L-DOPA-t tartalmazó növény a Vicia faba , az a növény, amely fava babot (más néven "széles babot") termel. Az L-DOPA szintje a babban azonban jóval alacsonyabb, mint a hüvelyhéjban és a növény más részeiben. A Cassia és Bauhinia fák magjai is jelentős mennyiségű L-DOPA-t tartalmaznak.
Az Ulvaria obscura tengeri zöld algafajban , amely néhány algavirágzás egyik fő összetevője , a dopamin nagyon magas koncentrációban van jelen, a száraz tömeg 4,4% -ára becsülve. Bizonyítékok vannak arra, hogy ez a dopamin növényevő elleni védekezésként működik, csökkenti a csigák és az izopodák fogyasztását .
A melanin előfutáraként
A melaninok a sötétpigmentált anyagok családja, amelyek számos élőlényben megtalálhatók. Kémiailag szoros rokonságban állnak a dopaminnal, és van egyfajta melanin, dopamin-melanin néven, amelyet a tirozináz enzim révén a dopamin oxidálásával lehet szintetizálni . Az emberi bőrt elsötétítő melanin nem ilyen típusú: azt az útvonalat szintetizálják, amely L-DOPA-t használ prekurzorként, de nem dopamint. Mindazonáltal lényeges bizonyíték van arra, hogy a neuromelanin , amely sötét színt ad az agy substantia nigrájának, legalább részben dopamin-melanin.
A dopaminból származó melanin valószínűleg legalább néhány más biológiai rendszerben is megjelenik. A növényekben található dopamin egy része valószínűleg a dopamin-melanin prekurzora lesz. A pillangószárnyakon megjelenő összetett mintákat, valamint a rovarlárvák testén lévő fekete-fehér csíkokat szintén feltehetően a dopamin-melanin térben strukturált felhalmozódása okozza.
Történelem és fejlődés
A dopamint először 1910-ben George Barger és James Ewens szintetizálta a londoni Wellcome Laboratories-ban, és először Katharine Montagu azonosította az emberi agyban 1957 -ben. Dopaminnak nevezték el, mert ez egy monoamin, amelynek előfutára a Barger-Ewens szintézisben 3,4 d ihydr o xy p fenil egy lanine (levodopa vagy L-DOPA). A dopamin neurotranszmitter funkcióját először 1958-ban ismerték fel Arvid Carlsson és Nils-Åke Hillarp , a Svéd Nemzeti Szív Intézet Kémiai Gyógyszerészeti Laboratóriumában . Carlsson 2000 -ben fiziológiai vagy orvosi Nobel -díjat kapott, mert megmutatta, hogy a dopamin nemcsak a noradrenalin (noradrenalin) és az epinefrin (adrenalin) előfutára, hanem maga is neurotranszmitter.
Polidopamin
Kutatási motiválta ragasztóval polifenol fehérjék a kagylók arra a felismerésre vezetett, 2007-ben, hogy a legkülönbözőbb anyagok, ha oldatba helyezzük a dopamin, amelyek enyhén lúgos pH , lesz bevonva egy réteg polimerizált dopamin, gyakran nevezik polydopamine . Ez a polimerizált dopamin spontán oxidációs reakció során képződik, és formálisan a melanin egyik típusa. A szintézis általában magában foglalja a dopamin -hidroklorid és a Tris reakcióját vízben. A polidopamin szerkezete ismeretlen.
Polidopamin bevonatok képződhetnek a nanorészecskéketől a nagy felületekig terjedő tárgyakon . A polidopamin rétegek olyan kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek rendkívül hasznosak lehetnek, és számos tanulmány megvizsgálta azok lehetséges alkalmazását. A legegyszerűbb szinten használhatók a fény okozta károsodások elleni védelemre, vagy kapszulák készítésére a gyógyszer bejuttatására. Kifinomultabb szinten ragasztási tulajdonságaik miatt bioszenzorok vagy más biológiailag aktív makromolekulák szubsztrátjai lehetnek .