Eikosanoid - Eicosanoid
Az eikozanoidok a jelátviteli molekulák által az enzimes vagy nem enzimes oxidációja a arachidonsav vagy más többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA-k), amelyek, hasonló arachidonsav, 20 szénatomos egységeket hosszúságú. Az eikozanoidok az oxilipinek alkategóriája , azaz különböző szénatomszámú oxidált zsírsavak, és a többi oxilipintől megkülönböztetik a sejtjelző molekulák elsöprő fontosságát . Az eikozanoidok különféle fiziológiai rendszerekben és kóros folyamatokban működnek, mint például: gyulladás , allergia , láz és egyéb immunválaszok felerősödése vagy gátlása ; a terhesség megszakításának és a normális szülésnek a szabályozása ; hozzájárul a fájdalom észleléséhez ; sejtnövekedés szabályozása ; a vérnyomás szabályozása ; és modulálja a szövetek vérének regionális áramlását. E szerepek ellátása során az eikozanoidok leggyakrabban autokrin jelátvivő szerekként hatnak származási sejtjeikre, vagy parakrin jelzőanyagként hatnak a sejtekre a származási sejtjeik közelében. Az eikozanoidok endokrin szerekként is működhetnek a távoli sejtek működésének szabályozására.
Vannak több alcsaládjainak eicosanoidok, beleértve legfőképpen a prosztaglandinok , tromboxánok , leukotriének , lipoxinok , resolvins és eoxins . Minden alcsalád esetében fennáll annak a lehetősége, hogy legalább 4 különálló metabolit-sorozata van, két sorozat ω-6 PUFA-ból (arachidonsav és dihomo-gamma-linolénsav), egy sorozat a ω-3 PUFA-ból (eikozapentaénsav). és egy sorozat a ω-9 PUFA-ból (mézsav). Ez az alcsalád megkülönböztetés fontos. Az emlősök, beleértve az embereket is, nem tudják átalakítani a 6-6-ot ω-3 PUFA-vé. Következésképpen a ω-6 és ω-3 PUFA-k szöveteik és a hozzájuk tartozó eikozanoid metabolitok közvetlenül kapcsolódnak az elfogyasztott ω-6 és ω-3 PUFA-k mennyiségéhez. Mivel a ω-6 és ω-3 PUFA metabolitok sorozatának némelyike szinte teljesen ellentétes élettani és kóros aktivitással rendelkezik, gyakran felmerült, hogy az ω-6 PUFA-tartalmú étrend fogyasztásával kapcsolatos káros következmények túlzott termelést és tevékenységeket tükröznek ω-6 PUFA-eredetű eikozanoidok közül, míg a ω-3 PUFA-ban gazdag étrendek fogyasztásával járó jótékony hatások a ω-3 PUFA-eredetű eikozanoidok túlzott termelését és aktivitását tükrözik. Ebben a nézetben a ω-6 PUFA-ból és a ω-3 PUFA-ból származó eikozanoidok kulcsfontosságú célsejtekre gyakorolt ellentétes hatásai alapozzák meg a ω-6 és ω-3 PUFA-tartalmú étrend gyulladásra és allergiás reakciókra gyakorolt káros és jótékony hatásait , érelmeszesedés , magas vérnyomás , rák növekedése és számos más folyamat.
Elnevezéstan
Zsírsav források
Az "eikozanoid" ( eicosa- , görögül "húsz"; lásd ikozaéder ) gyűjtőfogalma az egyenes láncú többszörösen telítetlen zsírsavaknak (PUFA-k), amelyek 20 szénatom hosszúságúak, és amelyek metabolizálódtak vagy más módon oxigéntartalmú termékekké alakultak át. Az eikozanoidok PUFA prekurzorai a következők:
- Az arachidonsav ( AA ), azaz 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z- eicosatetraénsav ω-6 zsírsav, négy kettős kötéssel a cisz konfigurációban (lásd Cisz-transz izomerizmus ), mindegyik a szénatomok között helyezkedik el 5- 6, 8-9, 11-12 és 14-15.
- Az adreninsav ( AdA ), a 7,10,13,16-dokosatetraénsav egy ω-6 zsírsav, négy cisz kettős határral, mindegyik a 7-8, 10-11, 13-14 és 17-18 szénatomok között helyezkedik el .
- Az eikozapentaénsav ( EPA ), azaz 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z Az eikozapentaénsav egy ω-3 zsírsav öt cisz kettős kötéssel, amelyek mindegyike az 5-6, 8-9, 11 szénatomok között helyezkedik el -12, 14-15 és 17-18.
- A dihomo-gamma-linolénsav ( DGLA ), 8 Z , 11 Z , 14 Z- eicosatrienoic sav egy ω-6 zsírsav, három cisz kettős kötéssel, mindegyik a 8-9, 11-12 és 14-15 szénatomok között helyezkedik el .
- A mézsav , azaz 5 Z , 8 Z , 11 Z- eicosatrienoic sav, egy ω-9 zsírsav, amely három cisz kettős kötést tartalmaz, mindegyik az 5-6, 8-9 és 11-12 szénatomok között helyezkedik el.
Rövidítés
Egy adott eikozanoidot négy karakterből álló rövidítés jelöl, amely a következőkből áll:
- kétbetűs rövidítése ( LT , EX vagy PG , a fent leírtak szerint),
- egy ABC szekvencia betű,
- A kijelölt eikosanoid triviális nevét követő alsó vagy egyszerű szkriptszám jelzi kettős kötéseinek számát . Példák:
- Az EPA-ból származó prosztanoidok három kettős kötést tartalmaznak (pl. PGG 3 vagy PGG3), míg az EPA-ból származó leukotriének öt kettős kötést tartalmaznak (pl. LTB 5 vagy LTB5).
- Az AA-ból származó prosztanoidok két kettős kötést tartalmaznak (pl. PGG 2 vagy PGG2), míg az AA-ból származó leukotriénjeik négy kettős kötést tartalmaznak (pl. LTB 4 vagy LTB4).
- A hidroperoxi-, hidroxil- és oxo-eikozanoidok hidroperoxi (-OOH), hidroxi (-OH) vagy oxigénatom (= O) szubsztituensekkel rendelkeznek, amelyek egyetlen (-) vagy kettős (=) kötéssel kapcsolódnak a PUFA-szénhez. Triviális nevük jelzi a szubsztituenst: Hp vagy HP egy hidroperoxi-maradék esetében (pl. 5-hidroperooxi-eicosatraénsav vagy 5- Hp ETE vagy 5- HP ETE); H jelentése hidroxi-maradék (pl. 5-hidroxi-eikoszatetraénsav vagy 5- H ETE); és oxo- egy oxo-maradékhoz (pl. 5-oxo-eicosatetraenioic acid vagy 5- oxo -ETE vagy 5- oxo ETE). A száma a kettős kötést jelzi a teljes és a triviális nevek: AA-eredetű hidroxi metabolitok négy (azaz a „Tetra” vagy „T”) kettős kötések (pl 5-hidroxi-eikoza tetra énsav vagy 5-HE T E ; Az EPA-ból származó hidroxi-metabolitok öt („penta” vagy „P”) kettős kötést tartalmaznak (pl. 5-hidroxi-eicosa penta -enonsav vagy 5-HE P E); és a DGLA-ból származó hidroxi-metabolitok három („tri” vagy 'TR') kettős kötések (pl 5-hidroxi-eikoza tri énsav vagy 5-HE Tr E).
A képződött eikozanoid termékek sztereokémiája az utak között eltérő lehet. A prosztaglandinok esetében ezt gyakran görög betűk jelzik (pl. PGF 2α és PGF 2β ). A hidroperoxi-és hidroxi eikozanoidok egy S vagy R jelöli a kiralitása azok szubsztituenseket (pl 5 S -hidroxi-eicosateteraenoic sav [más néven 5 ( S ) -, 5S-hidroxi- és 5 (S) -hidroxi-eikozatetraénsav] jelentése az 5 S- HETE, 5 ( S ) -HETE, 5S-HETE vagy 5 (S) -HETE) triviális nevek alapján . Mivel az eikozanoid-képző enzimek általában vagy kifejezett preferenciával vagy lényegében kizárólag S- izomer termékeket gyártanak , az S / R megjelölések használatát gyakran megszüntették (pl. 5S -HETE 5-HETE). Mindazonáltal bizonyos eikozanoid-képző utak R-izomereket képeznek, és ezek S és R izomer termékei drámaian eltérő biológiai aktivitást mutathatnak. Az S / R izomerek megadásának elmulasztása félrevezető lehet. Itt minden hidroperoxi- és hidroxi -szubsztituens S konfigurációjú, hacsak másként nem jelezzük.
Klasszikus eikozanoidok
A jelenlegi használat az eikosanoid kifejezést a következőkre korlátozza:
- ω-6 sorozat arachidonsavból származó eikozanoidok:
-
A hidroxi -eicosatetraénsavak ( HETE ) az arachidonsav következő metabolitjait tartalmazzák:
- 5-HETE , 12-HETE , 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid (azaz 15-HETE), 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid (azaz 20-HETE) és 19-HETE (lásd 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid ).
- A leukotriének ( LT ) az arachidonsav következő metabolitjait tartalmazzák:
- Az eoxinok ( EX ) az arachidonsav következő metabolitjait tartalmazzák:
-
A prosztanoidok többféle típusból állnak:
-
A prosztaglandinok ( PG ) az arachidonsav következő metabolitjait tartalmazzák:
- PGG2 , PGH2 , PGE2 , PGD2 , PGF2alpha , PGA2, PGB2, (lásd Prostanoid és Specialized pro-resolution mediators#Prostaglandins and Izoprostanes ).
-
A prosztaciklinek a következők:
- PGI2 (lásd prosztaciklin ).
- A tromboxánok ( TX ) az aracidonsav következő metabolitjait tartalmazzák:
-
A ciklopentenon prosztaglandinok közé tartoznak az arachidonsav következő metabolitjai:
- PGA1, PGA2 (lásd " prostanoid , PGJ2, Δ12-PGJ2, és a 15-dezoxi-Δ12,14-PGJ2.
-
A prosztaglandinok ( PG ) az arachidonsav következő metabolitjait tartalmazzák:
-
A hidroxi -eicosatetraénsavak ( HETE ) az arachidonsav következő metabolitjait tartalmazzák:
- ω-6 sorozatú eikozanoidok, amelyek dihomo-gamma-linolénsavból származnak. Ezek a metabolitok az arachidonsavból származó eikozanoidok analógjai, de nincs kettős kötésük az 5-ös és a 6-os szén között, ezért 1-gyel kevesebb kettős kötéssel rendelkeznek, mint az arachidonsavból származó analógjaik. Ők a következőket:
- PGA1, PGE1 és TXA1.
- ω-3 sorozatú eikozanoidok:
-
Az E sorozat ( RvE ) rezolvintjai (D sorozatú resolvinek (az RvD-k a 22 szénatomos ω-3 zsírsav- dokozahexaénsav metabolitjai ; lásd: Speciális feloldóközvetítők#DHA-eredetű Resolvins). Az RvE-k közé tartoznak az eikozapentaénsav következő metabolitjai :
- RvE1, 18S-RvE1, RvE2 és RvE3.
- Más ω-3 sorozatú eikozapentaénsavból származó eikozanoidok a ω-6 zsírsavból származó metabolitok analógjai, de kettős kötést tartalmaznak a 17 és 18 szén között, és ezért eggyel több kettős kötéssel rendelkeznek, mint az arachidonsavból származó analógjaik. Ide tartoznak (a HEPE hidroxi-eicsapentaénsav):
- 5-HEPE (lásd Arachidonate 5-lipoxygenase #Eicosapentaenoic acid ), 12-HEPE, 15-HEPE és 20-HETE; LTA5, LTB5 (lásd Esszenciális zsírsav kölcsönhatások#ellenintézkedések ), LTC5, LTD5 és LTE5 (lásd Arachidonate 5- lipoxygenase #Eicosapentaenoic acid ); PGE3, PGD3, PGF3α és Δ (17) -6-keto PGF1α; PGI3 (lásd Esszenciális zsírsav kölcsönhatások#Ellenhatás ); valamint a TXA3 és a TXB3 (lásd Esszenciális zsírsav kölcsönhatások#nómenklatúra ).
-
Az E sorozat ( RvE ) rezolvintjai (D sorozatú resolvinek (az RvD-k a 22 szénatomos ω-3 zsírsav- dokozahexaénsav metabolitjai ; lásd: Speciális feloldóközvetítők#DHA-eredetű Resolvins). Az RvE-k közé tartoznak az eikozapentaénsav következő metabolitjai :
- ω-9 sorozatú eikozanoidok
- A hidroxi-származékok mézsavból származnak, az 5-HETE 3 kettős kötést tartalmazó analógjává, azaz 5-HETrE-vé metabolizálódik (lásd az arachidonát-5-lipoxigenáz#Mead-savat ).
A hidroxi -eikosatetraénsavakat, leukotriéneket, eoxinokat és prosztanoidokat néha "klasszikus eikozanoidoknak" nevezik
Nem klasszikus eikozanoidok
A klasszikus eikozanoidokkal ellentétben a PUFA-metabolitok több más osztályát „újnak”, „eikozanoid- szerűnek ” vagy „ nem klasszikus eikozanoidnak ” nevezték . Ezek a következő osztályokat tartalmazták:
-
Az oxoeikozanoidok ( oxo-ETE ) a következő metabolitokat tartalmazzák:
- 5-oxo-eicosatetraénsav (5-oxo-ETE), 12-oxo-ETE (lásd 12-HETE#További anyagcsere ) és 15-oxo-ETE, amelyek az arachidonsav metabolitjai (lásd 15-hidroxi-eicosatetraénsav ) és 5-oxo-ETrE, amely a mézsav metabolitja (lásd az arachidonát 5-lipoxigenáz# mézsavat ).
-
A hepoxilinek ( Hx ) a következő arachidonsav -metabolitokat tartalmazzák:
- HxA3 és HxB3 (lásd Hepoxilins ).
-
A lipoxinek ( Lx ) az arachidonsav következő metabolitjait tartalmazzák:
- LxA4 és LxB4 (lásd: Speciális feloldóközvetítők ).
-
Az epi-lipoxinek ( epi-Lx ) az arachidonsav következő metabolitjait tartalmazzák:
- 15-epi-LxA4 (más néven AT-LxA4) és 15-epi-LxB4 (más néven AT-LxB4) (lásd: Speciális feloldóközvetítők ).
-
Az epoxi -eikosatrieno -savak ( EET ) az arachidonsav következő metabolitjait tartalmazzák:
- 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET és 14,15-EET (lásd epoxi-eicosatrieno-sav ).
-
Az epoxi -eikosatetraénsav ( EEQ ) az eikozapentaénsav következő metabolitjait tartalmazza:
- 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ és 15,16-EEQ (lásd epoxi-eicosatetraénsav ).
-
Az izoprosztánok ( isoP ) a többszörösen telítetlen zsírsavak nem enzimatikusan képződött származékai , amelyeket az oxidatív stressz markereiként vizsgáltak ; a következő arachidonsavból származó isoP-ket tartalmazzák, amelyeket a PG-khez való szerkezeti hasonlóságuk alapján neveztek el:
- D2-isoP-k, E2-isoP-k, A2-isoP-k és J2-isoP-k; és két epoxid tartalmú izoP, 5,6-epoxi-izoprosztán E2 és 5,6-epoxi-izoprosztán A2. Ezen izoP-k egy részéről kimutatták, hogy gyulladásgátló hatással rendelkeznek (lásd: Speciális, oldó mediátorok,#prosztaglandinok és izoprosztánok ).
- Isofurans vannak nem-enzimatikusan képződött származékait a többszörösen telítetlen zsírsavak, hogy rendelkeznek egy Furán gyűrűs szerkezet; az oxidatív stressz markereiként vizsgálják. 256 potenciálisan különböző furángyűrűt tartalmazó izomer létezik, amelyek az arachidonsavból származtathatók.
- Az endokannabinoidok bizonyos glicerolipidek vagy dopamin, amelyek többszörösen telítetlen zsírsavakká észtereződnek, és aktiválják a kannabinoid receptorokat . Ezek közé tartoznak a következő arachidonsav-észterezett szerek:
Az eikozapentaénsav metabolizmusa HEPE-kké, leukotriénekké, prosztanoidokká és epoxi-eicosatetraénsavakká, valamint a dihomo-gamma-linolénsav metabolizmusa prosztanoidokká és mézsavvá HETrE), 5-oxo-6,8,11-eicosatrienoic acid (5-oxo-ETrE), LTA3 és LTC3 ugyanazokat az enzimatikus útvonalakat foglalja magában, amelyek az arachidonsavból származó analógjaikat alkotják.
Bioszintézis
Az eikozanoidokat általában nem tárolják a sejtekben, hanem szükség szerint szintetizálják . A sejtmembránt és a nukleáris membránt alkotó zsírsavakból származnak . Ezeket a zsírsavakat ki kell engedni a membránhelyükről, majd kezdetben olyan termékekké kell metabolizálni, amelyek leggyakrabban tovább metabolizálódnak különböző utakon, hogy létrejöjjön a nagyszámú termék, amelyet bioaktív eikozanoidoknak ismerünk fel.
Zsírsav mobilizáció
Az eikozanoid bioszintézis akkor kezdődik, amikor a sejtet mechanikai trauma, iszkémia , egyéb fizikai zavarok, kórokozók támadása vagy a közeli sejtek, szövetek vagy kórokozók, például kemotaktikus tényezők , citokinek , növekedési faktorok és még bizonyos eikozanoidok által kiváltott ingerek aktiválják . Az aktivált sejtek ezután olyan enzimeket mobilizálnak, amelyeket foszfolipáz A 2- nek (PLA 2 s) neveznek , és amelyek képesek membrán tárolásából ω-6 és ω-3 zsírsavak felszabadítására. Ezek a zsírsavak vannak kötve észter kötésen keresztül az SN2 helyzetbe membrán foszfolipidek ; A PLA 2 -k észterázként hatnak a zsírsav felszabadítására. A PLA 2 -k több osztálya létezik, a IV. Típusú citoszolos PLA 2 -k (cPLA 2 -k) pedig úgy tűnik, hogy felelősek a zsírsavak felszabadulásáért számos sejtaktiválási körülmény között. A cPLA 2 -k kifejezetten azokra a foszfolipidekre hatnak, amelyek SN2 -helyzetükben AA -t, EPA -t vagy GPLA -t tartalmaznak. A cPLA 2 felszabadíthatja a lizofoszfolipidet is, amely vérlemezke-aktiváló tényezővé válik .
Peroxidáció és reaktív oxigénfajok
Ezt követően a szabad zsírsavat oxigénnel ellátják számos útvonal mentén; lásd az Útvonalak táblázatot. Az eikozanoid útvonalak ( lipoxigenázon vagy COX -on keresztül ) molekuláris oxigént (O 2 ) adnak hozzá . Bár a zsírsav szimmetrikus , a kapott eikozanoidok királisak ; az oxidációk nagy sztereoszelektivitással folytatódnak (az enzimatikus oxidációkat gyakorlatilag sztereospecifikusnak tekintjük ).
Négy enzimcsalád kezdeményezi vagy segíti elő a zsírsavak eikozanoidokká történő katalízisét:
- Ciklooxigenázok (Coxs): COX-1 és COX-2 kezdeményezi a metabolizmusát arachidonsav , hogy a prosztanoidok , amelyek két kettős kötést, azaz a prosztaglandinok (pl PGE2), prosztaciklin (azaz PGI2), és a tromboxánok (pl TXA2). A két COX enzim szintén elindítja a következő anyagok metabolizmusát: a) az eikozapentaénsav , amelynek 5 kettős kötése van az arachidonsav 4 kettős kötéséhez képest, a proszanoid, prosztaciklin és tromboxán termékekhez, amelyek három kettős kötést tartalmaznak, például PGE3, PGI3 és TXA3 és b) Dihomo-γ-linolénsav , amelynek három kettős kötése van, olyan prosztanoid-, prosztaciklin- és tromboxán-termékekhez, amelyek csak egy kettős kötést tartalmaznak, pl. PGE1, PGI1 és TXA1.
- Lipoxigenázok (LOX-ok): Az 5-lipoxigenáz (5-LOX vagy ALOX5) elindítja az arachidonsav metabolizmusát 5-hidroperoxi-eicosatetraénsavvá (5-HpETE), amely ezután gyorsan redukálódik 5-hidroxi -eicosatetraénsavvá (5-HETE) vagy tovább metabolizálódik a leukotriénekhez (pl. LTB4 és LTC4 ); Az 5-HETE 5-oxo-eicosatetraénsavvá (5-oxo-ETE) oxidálható . Hasonló divatban a 15-lipoxigenáz (15-lipoxigenáz 1, 15-LOX, 15-LOX1 vagy ALOX15) elindítja az arachidonsav anyagcseréjét 15-HpETE, 15-HETE, eoxins , 8,15-dihydroxyeicosatetraénsavvá (azaz 8 , 15-DiHETE), valamint a 15-oxo-ETE és 12-lipoxigenáz (12-LOX vagy ALOX12) megindítja az arachidonsav metabolizmusát 12-HpETE-re, 12-HETE-re, hepoxilinekre és 12-oxo-ETE-re. Ezek az enzimek beindítják az anyagcserét is; a ) eikozapentaénsav az arachidonsav-metabolitok analógjaihoz, amelyek öt kettős kötést tartalmaznak, pl. 5-hidroxi-eikozapentaénsav (5-HEPE), LTB5, LTC5, 5-oxo-EPE, 15-HEPE és 12- HEPE; b) a három kettős kötést tartalmazó dihomo-γ-linolénsavat olyan termékekhez, amelyek 3 kettős kötést tartalmaznak, pl. 8-hidroxi-eicosatrienoic acid (8-HETrE), 12-HETrE és 15-HETrE (ez a zsírsav nem alakítható át) leukotriénekhez); és a három kettős kötést tartalmazó mézsavat (ALOX5) 5-hidroperoxi-eikozatrieno-savsá (5-HpETrE), 5-HETrE-vé és 5-oxo-HETrE-vé. Ezen utak közül a legtöbbet tanulmányozva az ALOX5 metabolizálja az eikozapentaénsavat 5-hidroperoxi-eikozapentaénsavvá (5-HpEPE), 5-HEPE-vé, LTB5-vé és 5-oxo-EPE-vé, amelyek mindegyike kevésbé aktív, mint az arachidonsav-analógok. Mivel az eikozapentaénsav az arachidonsavval verseng az ALOX5 -ért, az eikozapentaenoát -metabolitok termelése az eikoszetentaraenát -metabolitok csökkenéséhez és ezáltal az utóbbi metabolitok jelátvitelének csökkenéséhez vezet. A kezdeti mono-hidroperoxi és mono-hidroxi termékek által a fent említett lipoxigenázok megvan a hydroperosy és hidroxil maradékok elhelyezni a S királis konfigurációjúak és helyesebben fogalmazva 5 S -HpETE, 5 S -HETE, 12 S -HpETE, 12 S - HETE, 15 S -HPETE és, 15 S -HETE. Az ALOX12B (azaz arachidonát 12 -lipoxigenáz , 12R típus) R királis termékeket képez , azaz 12 R -HpETE és 12 R -HETE. Hasonlóképpen, az ALOXE3 (azaz epidermisz típusú lipoxigenáz 3 vagy eLOX3) metabolizálja az arachidonsavat 12 R -HpETE -re és 12 R -HETE -re; ezek azonban kisebb jelentőségű termékek, amelyeket ez az enzim csak korlátozott feltételek mellett képez. Az ALOXE3 elsősorban az arachidonsavat metabolizálja hepoxilinekké.
- Epoxigenázok : ezek citokróm P450 enzimek, amelyek nem klasszikus eikozanoid epoxidokat termelnek, amelyek a következőkből származnak: a) arachidonsav, azaz 5,6-epoxi-eicosatrienoic acid (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET, és 14,15-EET (lásd Epoxyeicosatrienoic acid ); b) eikozapentaénsav, azaz 5,6, -epoxi-eikoszetetraénsav (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ és 17,18-EEQ (lásd Epoxi -eikosatetraénsav ); c) di-homo-y-linolénsav, azaz 8,9-epoxi-eikozadieno-sav (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE és 14,15-EpEDE; és d) adrenonsav, azaz 7,8-epox-eicosatrienoic-sav (7,8-EpETrR), 10,11-EpTrE, 13,14-EpTrE és 16,17-EpETrE. Mindezeket az epoxidokat - néha gyorsan - különböző sejtek és szövetek alakítják át dihidroxi -metabolitjaikká. Például az 5,6-EET 5,6-dihidroxi-eicosatrienoesavvá (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ-bá alakul 8,9-dihidroxi-eicosatetraénsavvá (8,9-DiHETE, 11, 12-EpEDE-11,12-dihidroxi-eikozadieno-sav (11,12DiHEDE) és 16,17-EpETrE-16,17-dihidroxi-eicosatrienoic sav (16,17-DiETrE
- A citokróm P450 mikroszóma ω-hidroxilázai: a CYP4A11 , a CYP4A22 , a CYP4F2 és a CYP4F3 az arachidonsavat elsősorban 20-hidroxi- eicosatetraénsavvá (20-HETE), de 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE és 19-HETE- ként metabolizálják ; emellett az eikozapentaénsavat elsősorban 20-hidroxi-eikozapentaénsavvá (20-HEPE), de 19-HEPE-vé is metabolizálják.
Két különböző enzim hathat sorba a PUFA -n, hogy összetettebb metabolitokat képezzen. Például az ALOX5 az ALOX12-gyel vagy az aszpirinnel kezelt COX-2-vel hat, és az arachidonsavat lipoxinokká metabolizálja , a citokróm P450 monooxigenáz (ok), a bakteriális citokróm P450 (fertőzött szövetekben), vagy az aszpirinnel kezelt COX2 az eikozapentaénsavat az E-re metabolizálja. sorozat resolvins (RvEs) (lásd a speciális pro-megoldása mediátorok ). Ha ez különböző sejttípusokban található enzimekkel történik, és magában foglalja az egyik enzim termékének egy olyan sejtbe történő átvitelét, amely a második enzimet használja fel a végtermék előállítására, akkor transzcelluláris metabolizmusnak vagy transzcelluláris bioszintézisnek nevezzük.
A lipidek oxidációja veszélyes a sejtekre, különösen akkor, ha a mag közelében van. Vannak kidolgozott mechanizmusok a nem kívánt oxidáció megelőzésére. A COX, a lipoxigenázok és a foszfolipázok szigorúan szabályozottak - legalább nyolc fehérje aktiválódik, amelyek koordinálják a leukotriének termelését. Ezek közül több létezik több izoformában .
A COX vagy a lipoxigenáz által történő oxidáció során reaktív oxigénfajok (ROS) szabadulnak fel, és az eikozanoid -képződés kezdeti termékei maguk is nagyon reaktív peroxidok . Az LTA 4 szöveti DNS -sel adduktokat képezhet . A lipoxigenázok egyéb reakciói sejtkárosodást okoznak; az egér modellek a 15-lipoxigenázt érintik az ateroszklerózis patogenezisében . Az oxidáció az eikozanoidok termelésében szét van osztva; ez korlátozza a peroxidok károsodását. Az eikozanoidok számára bioszintetikus enzimek (pl. Glutation-S-transzferázok , epoxid- hidrolázok és hordozófehérjék ) azokhoz a családokhoz tartoznak, amelyek funkciói nagymértékben részt vesznek a sejtek méregtelenítésében. Ez arra utal, hogy az eikozanoid jelátvitel kialakulhatott a ROS méregtelenítéséből.
A sejtnek fel kell ismernie bizonyos előnyöket, ha lipid-hidroperoxidokat termel magja közelében. A PG-k és az LT-k jelezhetik vagy szabályozhatják a DNS-transzkripciót ; Az LTB 4 a PPARa ligandja . (Lásd a diagramot a PPAR -nál ).
Prosztanoid útvonalak
Mind a COX1, mind a COX2 (más néven prosztaglandin-endoperoxid-szintáz-1 ( PTGS1 ) és PTGS2 ) metabolizálja az arachidonsavat azáltal, hogy molekuláris O 2-t ad a 9-es és 11-es szénatomok közé, és endoperoxid hidat képez e két szén között, molekuláris O 2- t adva a szénhez 15, így 15-hidroperoxi-terméket kapunk, szén-szén kötést hozva létre a 8-as és 12-es szénatomok között, hogy ciklopentángyűrűt hozzunk létre a zsírsav közepén, és a folyamat során a PGG2-t állítjuk elő, olyan terméket, amely két a kettős kötéssel kevesebb, mint az arachidonsav sav. A PGG2 15-hidroperoxi-maradékát ezután 15- hidroxil- maradékká redukáljuk, ezáltal PGH2-t képezve. A PGH2 az összes többi prostanoid szülőprostanoidja. Metabolizálja (lásd a Prostanoidok diagramját : a) a prosztaglandin E szintáz útvonala, amelyben a három izoenzim , PTGES , PTGES2 vagy PTGES3 bármelyike átalakítja a PGH2 -t PGE2 -vé (ennek az útvonalnak a következő termékei közé tartozik a PGA2 és a PGB2 (lásd Prostanoid# Bioszintézis ); b) PGF -szintáz, amely a PGH2 -t PGF2α -vé alakítja; c) prosztaglandin-D2-szintáz, amely a PGH2-t PGD2-vé alakítja (ezen az úton további termékek közé tartozik a 15-dPGJ2 (lásd ciklopentenon prosztaglandin ); d) tromboxán-szintáz, amely a PGH2-t TXA2-vé alakítja (ezen az úton további termékek közé tartozik a TXB2); és e) prosztaciklin-szintáz, amely a PGH2-t PGI2-vé alakítja (ezen az úton további termékek közé tartozik a 6-keto-PGFα. Ezekről az útvonalakról kimutatták, vagy egyes esetekben feltételezik, hogy az eikozapentaénsavat az elhelyezett termékek eikozanoid-analógjaivá metabolizálják, amelyekben három helyett kettő van kettős kötések, és ezért a nevükhöz csatolt 2 helyett a 3 -as számot tartalmazzák (pl. PGE3 a PGE2 helyett).
Az imént említett utakon képződött PGE2, PGE1 és PGD2 termékek spontán dehidratációs reakción eshetnek át, így PGA2, PGA1 és PGJ2 képződnek; A PGJ2 ezután spontán izomerizáción megy keresztül, amelyet dehidratációs reakció követ, hogy Δ12-PGJ2 és 15-dezoxi-Δ12,14-PGJ2 sorozatban képződjön.
A PGH2 5 szénatomos gyűrűvel rendelkezik, amelyet molekuláris oxigén köt össze. Származtatott PGS-je elvesztette ezt az oxigénhidat, és egyetlen, telítetlen 5 szénatomos gyűrűt tartalmaz, kivéve az A2 tromboxánt, amely egy 6 tagú gyűrűt tartalmaz, amely egy oxigénből és 5 szénatomból áll. A prosztaciklin 5 szénatomos gyűrűje egy második gyűrűhöz kapcsolódik, amely 4 szén- és egy oxigénatomot tartalmaz. És a ciklopentenon prosztaglandinok 5 tagú gyűrűje telítetlen kötéssel rendelkezik egy karbonilcsoporttal konjugált rendszerben , ami miatt ezek a PG -k kötéseket hoznak létre a bioaktív fehérjék széles skálájával (részletesebben lásd a diagramokat a Prostanoid oldalon ).
Hidroxi -eicosatetraenoát (HETE) és leukotrién (LT) útvonalak
Lásd: Leukotrién szintézis , Hidroxi -eicosatetraénsav és Eoxin#Emberi bioszintézis .
Az enzim 5-lipoxigenáz (5-LO vagy ALOX5) alakítja arachidonsav be 5-hidroperoxi-savat (5-HPETE), amely felszabadul, és gyorsan csökken a 5-hidroxi- (5-HETE) által mindenütt jelenlévő celluláris glutation -függő peroxidázok . Alternatívaként az ALOX5 az LTA szintetáz aktivitását felhasználva átalakítja az 5-HPETE-t leukotrién A 4 -vé (LTA 4 ). LTA4 ezután metabolizálódik, hogy vagy LTB 4 által leukotrién A4 hidroláz vagy leukotrién C4 (LTC4), akár az LTC4-szintáz vagy mikroszomális glutation-S-transzferáz 2 ( MGST2 ). Vagy az utóbbi két enzimet úgy hatnak, hogy rögzítse a kén cisztein van -tio- (azaz SH) csoport a tripeptid glutamát - cisztein - glicin , hogy szén-dioxid-6 LTA4 ezáltal LTC4. Az anyasejtből való felszabadulás után az LTC4 glutamát- és glicin-maradékait gamma-glutamiltranszferázzal és egy dipeptidázzal fokozatosan eltávolítjuk , hogy sorrendben LTD4 és LTE4 képződjön . Az LTB4 és az LTC4 képződésének eldöntése az LTA4-hidroláz és az LTC4-szintáz (vagy glutation-S-transzferáz sejtekben; az eozinofilek , hízósejtek és alveoláris makrofágok) relatív tartalmától függ , és viszonylag magas LTC4-szintáz szinttel rendelkeznek, és ennek megfelelően LTC4-et képeznek, vagy nem sokkal nagyobb mértékben, mint az LTB4. Az 5-LOX citokróm P450-oxigenázokkal vagy aszpirinnel kezelt COX2-vel is együtt dolgozhat, és így Resolvins RvE1, RvE2 és 18S-RvE1 képződhet (lásd: Speciális feloldóközvetítők#EPA-eredetű resolvins ).
Az arachidonát 12-lipoxigenáz enzim (12-LO vagy ALOX12) az arachidonsavat a 12-hidroperoxi-eicosatetraénsav (12-HPETE) S sztereoizomerjévé metabolizálja, amelyet a sejtperoxidázok gyorsan redukálnak a 12-hidroxi -eicosatetraénsav S sztereoizomerévé (12-HETE ) vagy tovább metabolizálódik hepoxilinekké (Hx), mint például HxA3 és HxB.
Az enzimek 15-lipoxigenáz -1 (15-LO-1 vagy ALOX15 ), és 15-lipoxigenáz-2 (15-LO-2, ALOX15B ) az arachidonsavat a S sztereoizomer 15-hidroperoxi-savat (15 (S) -HPETE ), amelyet a sejtperoxidázok gyorsan redukálnak a 15-hidroxi- paracetraénsav (15 (S) -HETE) S sztereoizomerjévé . A 15-lipoxigenázok (különösen az ALOX15) az 5-lipoxigenázzal, a 12-lipoxigenázzal vagy az aszpirinnel kezelt COX2-vel együtt is hathatnak, hogy lipoxinokat és epi-lipoxinokat képezzenek, vagy P450-oxigenázokkal vagy aszpirinnel kezelt COX2-vel, hogy Resolvin E3 képződjön (ld. Speciális megoldást támogató mediátorok#EPA-ból származó resolvins .
A citokróm P450 (CYP450) mikroszómához kötött ω-hidroxilázok egy része (lásd 20-Hidroxi-eicosatetraénsav ) az arachidonsavat 20-hidroxi -eicosatetraénsavvá (20-HETE) és 19-hidroxi-eicosatetraénsavvá metabolizálja omega-oxidációs reakcióval.
Epoxi -eikozanoid út
A humán citokróm P450 (CYP) epoxygenases, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2, és CYP2S1 arachidonsavat a nem-klasszikus Epoxyeicosatrienoic savak (EETS) átalakításával az egyik zsírsav egyik kettős kötést , hogy annak epoxidot és így egy vagy több alábbi EETS, 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE, és 4,5-ETE. A 14,15-EET és a 11,12-EET az emlősök, köztük az emberi szövetek által termelt fő EET-k. Ugyanazok a CYP-k, de a CYP4A1, CYP4F8 és CYP4F12 is metabolizálják az eikozapentaénsavat öt epoxid-epoxi-eicosatetraénsavvá (EEQ), azaz 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ. 8,9-EEQ és 5,6-EEQ (lásd epoxi-eicosatetraénsav ).
Funkció, farmakológia és klinikai jelentőség
Az alábbi táblázat egy mintát vesz fel a klinikailag releváns biológiai aktivitással rendelkező fő eikozanoidokból, a sejtreceptorokból (lásd a Sejtfelszíni receptorokat ), amelyeket ezek az aktivitások elérése érdekében stimulálnak, vagy ahol megjegyzik, antagonizálnak, néhány fő funkciót, amelyet szabályoznak (vagy elősegítik vagy gátolják) az emberekben és az egérmodellekben, valamint egyes összefüggéseiket az emberi betegségek szempontjából.
Eikosanoid | Célzott receptorok | A funkciók szabályozva | Klinikai relevancia |
---|---|---|---|
PGE2 | PTGER1 , PTGER2 , PTGER3 , PTGER4 | gyulladás; láz; fájdalomérzékelés; allodynia ; szülés | Az NSAID -ok gátolják termelését, csökkentve a gyulladást, a lázat és a fájdalmat; a szülésben a munka elősegítésére használják; egy abortusz |
PGD2 | Prosztaglandin DP1 receptor 1, prosztaglandin DP2 receptor | allergiás reakciók; allodynia ; hajnövekedés | Az NSAID-ok az allodynia és a férfi hajhullás gátlására irányulhatnak |
TXA2 | Α és β tromboxán receptor | vér vérlemezke -aggregáció; véralvadási; allergiás reakciók | Az NSAID -ok gátolják termelését, hogy csökkentsék a stroke és a szívroham előfordulását |
OFJ2 | Prosztaciklin receptor | vérlemezke -aggregáció, vaszkuláris simaizom -összehúzódás | PGI2 analógok az érrendszeri rendellenességek, például pulmonális hipertónia , Raynaud -szindróma és Buerger -kór kezelésére |
15-d-A12,14-PGJ2 | PPARγ , prosztaglandin DP2 receptor | gátolja a gyulladást és a sejtnövekedést | Gátolja a különböző gyulladásos válaszokat állatmodellekben; strukturális modell gyulladásgátló szerek kifejlesztésére |
20-HETE | ? | érszűkület, gátolja a vérlemezkéket | inaktiváló mutációk a 20-HETE-képző enzimben, a CYP2U1- ben, öröklődő spasztikus paraplegiával összefüggésben |
5-Oxo-ETE | OXER1 | az eozinofilek kemotaktikus tényezője és aktivátora | vizsgálatok szükségesek annak meghatározásához, hogy a termelés vagy hatás gátlása gátolja -e az allergiás reakciókat |
LTB4 | LTB4R , LTB4R2 | a leukociták kemotaktikus faktora és aktivátora; gyulladás | az eddigi vizsgálatok nem mutatták egyértelmű előnyeit az LTB4 receptor antagonistáknak emberi gyulladásos betegségekben |
LTC4 | CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 | vaszkuláris permeabilitás; vaszkuláris simaizmok összehúzódása; allergia | A CYSLTR1 antagonistái asztmában, valamint más allergiás és allergiához hasonló reakciókban |
LTD4 | CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 | vaszkuláris permeabilitás; vaszkuláris simaizmok összehúzódása; allergia | A CYSLTR1 antagonistái asztmában, valamint más allergiás és allergiához hasonló reakciókban |
LTE4 | GPR99 | növeli az erek permeabilitását és a légúti mucin szekrécióját | úgy gondolják, hogy hozzájárul az asztmához, valamint más allergiás és allergiához hasonló reakciókhoz |
LxA4 | FPR2 | gátolja a gyulladást elősegítő sejtek működését | A gyulladást okozó reakciók elnyomóinak speciális, megoldást elősegítő mediátorok osztálya |
LxB4 | FPR2 , GPR32 , AHR | gátolja a gyulladást elősegítő sejtek működését | A gyulladást okozó reakciók elnyomóinak speciális, megoldást elősegítő mediátorok osztálya |
RvE1 | CMKLR1 , gátolja a BLT , TRPV1 , TRPV3 , NMDAR , TNFR | gátolja a gyulladást elősegítő sejtek működését | Gyulladásos reakciót elnyomó szakosodott, megoldást elősegítő mediátorok osztálya; a fájdalomérzetet is elnyomja |
RvE2 | CMKLR1 , a BLT receptor antagonistája | gátolja a gyulladást elősegítő sejtek működését | A gyulladást okozó reakciók elnyomóinak speciális, megoldást elősegítő mediátorok osztálya |
14,15-EET | ? | értágulat , gátolja a vérlemezkéket és a gyulladást elősegítő sejteket | szerepe (i) az emberi betegségekben még nem bizonyított |
Prosztanoidok
Ismert, hogy sok prosztanoid közvetíti a gyulladás helyi tüneteit : érszűkület vagy értágulat , véralvadás , fájdalom és láz . A COX-1 és/vagy az indukálható COX-2 izoformák gátlása az NSAID - ok (nem szteroid gyulladáscsökkentők), például az aszpirin jellemzője . A prosztanoidok aktiválják a nukleáris hormon receptorok szteroid/pajzsmirigy családjának PPAR γ tagjait is , és közvetlenül befolyásolják a géntranszkripciót . A prosztanoidoknak számos más relevanciájuk is van a klinikai orvostudományban, bizonyítékul a használatukkal, stabilabb farmakológiai analógjaik használatával, valamint a következő táblázatban jelzett receptor antagonistáik alkalmazásával.
Orvosság | típus | Egészségügyi állapot vagy használat | Orvosság | típus | Egészségügyi állapot vagy használat | |
---|---|---|---|---|---|---|
Alprostadil | PGE1 | Erekciós diszfunkció , a magzatban a ductus arteriosus szabadalmának fenntartása | Beraprost | PGI1 analóg | Pulmonális hipertónia , elkerülve a reperfúziós sérülést | |
Bimatoproszt | PGF2α analóg | Glaukóma , okuláris hipertónia | Carboprost | PGF2α analóg | Szülésindukció, abortusz a terhesség korai szakaszában | |
Dinoproszton | PGE2 | munkaindukció | Iloproszt | PGI2 analóg | pulmonális artériás hipertónia | |
Latanoprost | PGF2α analóg | Glaukóma , okuláris hipertónia | Misoprosztol | PGE1 analóg | gyomorfekély szülési indukció , abortív | |
Travoproszt | PGF2α analóg | Glaukóma , okuláris hipertónia | U46619 | Hosszabb élettartamú TX analóg Hosszabb élettartamú TX analóg | Csak kutatás |
Ciklopentenon prosztaglandinok
A PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 és 15-deox-Δ12,14-PGJ2 gyulladáscsökkentő és gyulladásoldó hatások széles skáláját mutatják különböző állatmodellekben. Ezért úgy tűnik, hogy hasonlóan működnek, mint a speciális, feloldó mediátorok, bár az egyik hatásmechanizmusuk, amely kovalens kötéseket képez a kulcsfontosságú jelzőfehérjékkel, eltér a speciális, feloldó mediátorokétól.
HETE-k és oxo-ETE-k
Amint azt az egyes Wikipédia-oldalakon is jelezték, az 5-hidroxi -eicosatetraénsav (amely az 5-oxo-eikoszetetraénsavhoz hasonlóan az OXER1-receptoron keresztül hat), az 5-oxo-eicosatetraénsav , a 12-hidroxi -eicosatetraénsav , a 15-hidroxi -eicosatetraénsav és a 20- A hidroxi -eicosatetraénsav számos tevékenységet mutat állati és emberi sejtekben, valamint állatmodellekben, amelyek például gyulladással, allergiás reakciókkal, rákos sejtek növekedésével, szövetek véráramlásával és/vagy vérnyomásával kapcsolatosak. Azonban funkciójukat és relevanciájukat az emberi fiziológiához és patológiához még nem mutatták ki.
Leukotriének
A három ciszteinil -leukotrién, az LTC4, LTD4 és az LTE4, erős hörgőszűkítő szerek, az érpermeabilitás fokozói a posztkapilláris venulákban , és a nyálkahártya -szekréció stimulálói , amelyek specifikus allergéneknek kitett asztmás betegek tüdőszövetéből szabadulnak fel. Patofiziológiai szerepet játszanak azonnali túlérzékenységi reakciók különböző típusaiban . Azokat a gyógyszereket, amelyek gátolják a CYSLTR1 receptor aktiválását, azaz a montelukasztot , a zafirlukasztot és a pranlukasztot , klinikailag használják fenntartó kezelésként az allergén által kiváltott asztma és nátha kezelésére ; nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek által kiváltott asztma és nátha (lásd Aspirin-indukált asztma ); testmozgás és hideg levegő által kiváltott asztma (lásd: Gyakorlat által kiváltott hörgőszűkület ); és gyermekkori alvási apnoe az adenotonsillaris hipertrófia miatt (lásd: szerzett nem gyulladásos myopathia#diéta és trauma okozta myopathia ). Antihisztamin gyógyszerekkel kombinálva hasznosnak tűnnek csalánkiütéses betegségek, például csalánkiütés kezelésére is .
Lipoxinok és epi-lipoxinek
Az LxA4, LxB4, 15-epi-LxA4 és 15-epi-LXB4, mint a szakosodott , megoldó mediátorok ) eikozanoid osztályának más tagjai, gyulladáscsökkentő és gyulladásoldó aktivitással rendelkeznek. Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban az AT-LXA4 és az LXB4 viszonylag stabil analógja, 15 R/S- metil-LXB4 csökkentette az ekcéma súlyosságát egy 60 csecsemővel végzett vizsgálatban, és egy másik vizsgálatban az inhalációs LXA4 csökkentette az LTC4 által kezdeményezett bronchoprovokációt asztmás betegeknél.
Eoxinok
Az eoxinokat (EXC4, EXD4, EXE5) újonnan írták le. Stimulálják a vaszkuláris permeabilitást egy ex vivo humán vaszkuláris endoteliális modellrendszerben, és egy 32 önkéntes részvételével végzett kis vizsgálatban az EXC4 termelése a súlyos és aszpirin-intoleráns asztmásokból izolált eozinofileknél nagyobb volt, mint az egészséges önkénteseknél és az enyhe asztmás betegeknél; ezek az eredmények azt sugallják, hogy az eoxinek gyulladásgátló hatásúak, és ezért potenciálisan részt vehetnek különböző allergiás reakciókban. A Reed-Sternburg sejtek által előállított eoxinek szintén arra engedtek következtetni, hogy ezek részt vesznek a Hodgkins-kórban . Az eoxinek klinikai jelentőségét azonban még nem bizonyították.
Az eikozapentaénsav Resolvin metabolitjai
Az RvE1, 18S-RvE1, RvE2 és RvE3, az eikosanoidok osztályának többi tagjához hasonlóan, gyulladáscsökkentő és gyulladásoldó hatással rendelkeznek. Az RvE1 szintetikus analógja a III. Fázisú tesztelés alatt áll (lásd a klinikai kutatás fázisait ) a gyulladáson alapuló száraz szem szindróma kezelésére ; ezzel a vizsgálattal együtt más klinikai vizsgálatok is folynak (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 és NCT02329743) RvE1 analóg alkalmazásával különböző szemészeti betegségek kezelésére. Az RvE1 klinikai fejlesztési vizsgálatokban is részt vesz neurodegeneratív betegségek és halláskárosodás kezelésére.
Az eikozapentaénsav egyéb metabolitjai
Az eikozapentaénsav metabolitjai, amelyek analógjaik az arachidonsavból származó prosztanoidnak, a HETE-nek és az LT-nek, a következők: a 3. sorozatú prosztanoidok (pl. PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 és TXA3), a hidroxi-eikoszapentaénsavak (pl. 5-HEPE) , 12-HEPE, 15-HEPE és 20-HEPE) és az 5-ös sorozatú LT-ek (pl. LTB5, LTC5, LTD5 és LTE5). A 3-sorozatú prosztanoidok, a hidroxi-eikozapentaénsavak és az 5-ös sorozatú LT-ek közül sokról kimutatták vagy úgy vélik, hogy gyengébb stimulánsai a célsejteknek és szöveteknek, mint az arachidonsavból származó analógjaik. Azt javasolják, hogy csökkentsék aracidonátból származó analógjaik hatását azáltal, hogy gyengébb analógokkal helyettesítik termelésüket. Az eoxinok eikozapentaénsavból származó megfelelőit nem írták le.
Epoxi -eikozanoidok
Az epoxi -eikosztrieno -savak (vagy EET -ek) - és feltehetően az epoxi -eikoszetetraénsavak - értágító hatással vannak a szívre, a vesére és más erekre, valamint a vese nátrium- és víz -felszívódására, és csökkentik a vérnyomást és az ischaemiát és a szív, az agy és más szövetek egyéb sérülései; emellett csökkenthetik a gyulladást, elősegíthetik bizonyos daganatok növekedését és áttétét, elősegíthetik az új erek növekedését, a központi idegrendszerben szabályozzák a neuropeptid hormonok felszabadulását, a perifériás idegrendszerben pedig gátolják vagy csökkentik a fájdalomérzetet.
A ω-3 és ω-6 sorozat
Az AA-ból származó eikozanoidok csökkenése és az ω-3 zsírsavakból előállított alternatív termékek csökkent aktivitása szolgál alapul a nagyobb ω-3 bevitel néhány jótékony hatásának magyarázatához.
- Kevin Fritsche, Zsírsavak, mint az immunválasz modulátorai
Az arachidonsav (AA; 20: 4 ω-6) az "arachidonsav-kaszkád" élén áll-több mint húsz eikozanoid által közvetített jelzőút, amely a sejtfunkciók széles skáláját vezérli, különösen azokat, amelyek szabályozzák a gyulladást , az immunitást és a központi idegrendszer .
A gyulladásos válaszban az étrendi zsírsavak két másik csoportja kaszkádokat képez, amelyek párhuzamosak és versengnek az arachidonsav kaszkáddal. Az EPA (20: 5 ω-3) biztosítja a legfontosabb versengő kaszkádot. A DGLA (20: 3 ω-6) egy harmadik, kevésbé kiemelkedő kaszkádot biztosít. Ez a két párhuzamos kaszkád lágyítja az AA és termékeinek gyulladásos hatásait. Ezeknek a kevésbé gyulladásos zsírsavaknak, különösen a ω-3-oknak, alacsony táplálkozási bevitele számos gyulladással összefüggő betegséghez kapcsolódik, és talán néhány mentális betegséghez is .
Az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetei és az Országos Orvostudományi Könyvtár kijelentik, hogy „A” szintű bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a megnövekedett étrend ω-3 javítja a hipertrigliceridémia , a másodlagos kardiovaszkuláris betegségek megelőzése és a magas vérnyomás eredményeit . Van „B” szint bizonyítékok ( „jó tudományos bizonyíték”) megnövekedett diétás ω-3 elsődleges megelőzés a szív- és érrendszeri betegségek, a reumás ízületi gyulladás , és a védelmet a ciklosporin toxicitás a szervátültetésen betegeknél. További előzetes bizonyítékokat is megjegyeznek, amelyek azt mutatják, hogy a diétás 3-3 számos pszichiátriai betegség tüneteit enyhítheti.
Az eikozanoidokra gyakorolt hatás mellett az étrendi többszörösen telítetlen zsírok három másik molekuláris mechanizmus révén modulálják az immunválaszt. A) megváltoztatják a membrán összetételét és működését , beleértve a lipid tutajok összetételét ; (b) a citokin -bioszintézis megváltoztatása ; és (c) közvetlenül aktiválja a géntranszkripciót. Ezek közül az eikozanoidok elleni hatás a legjobban feltárt.
Ω-3 hatásmechanizmusok
Általánosságban elmondható, hogy az AA-ból származó eikozanoidok elősegítik a gyulladást, az EPA-ból és a GLA- ból származók ( a DGLA- n keresztül ) kevésbé gyulladásosak, vagy inaktívak, vagy akár gyulladáscsökkentők és feloldók .
Az ábrán a ω -3 és -6 szintézis láncok láthatók, valamint az AA, EPA és DGLA fő eikozanoidjai.
A diétás ω-3 és a GLA háromféle módon ellensúlyozza az AA eikozanoidok gyulladásos hatásait, az eikozanoid útvonalak mentén:
- Elmozdulás-A diétás ω-3 csökkenti az AA szöveti koncentrációját, így kevesebb to-6 eikozanoid képződik.
- Versenyképes gátlás - A DLA és az EPA verseng az AA -val a ciklooxigenáz- és lipoxigenáz -enzimek eléréséért. Tehát a DGLA és az EPA jelenléte a szövetekben csökkenti az AA eikozanoidok termelését.
- Ellenhatás - Egyes DGLA és EPA eredetű eikozanoidok ellensúlyozzák AA -ból származó társaikat.
Szerepe a gyulladásban
Az ókor óta a gyulladás fő jelei a következők: kalória (melegség), dolor (fájdalom), daganat (duzzanat) és rubor (vörösség). Az eikozanoidok mindegyikben jelen vannak.
Vörösség - A rovarcsípés kiváltja a klasszikus gyulladásos választ. A rövid hatású érszűkítő szerek - TXA 2 - gyorsan felszabadulnak a sérülés után. A webhely egy pillanatra elsápadhat. Ezután a TXA 2 közvetíti aPGE 2 és LTB 4 értágítók felszabadulását. Az erek összeszorulnak, és a sérülés elvörösödik. Duzzanat - Az LTB 4 áteresztőbbé teszi az ereket. A plazma kiszivárog a kötőszövetekbe, és megduzzadnak. A folyamat a gyulladást elősegítő citokineket is elveszíti. Fájdalom- A citokinek növelik a COX-2 aktivitást. Ez megemeli a PGE 2 szintjét, érzékenyíti a fájdalom neuronokat. Hő - A 2. oldal szintén erős lázcsillapító szer. Az aszpirin és az NSAID -ok - gyógyszerek, amelyek blokkolják a COX -útvonalakat és megállítják a prosztanoid -szintézist - korlátozzák a lázat vagy a lokális gyulladás melegét.
Történelem
1930 -ban Raphael Kurzrok nőgyógyász és Charles Leib farmakológus a prosztaglandint a sperma összetevőjeként jellemezte . Burr és Burr 1929 és 1932 között kimutatta, hogy az állatok étrendjéből származó zsírok korlátozása hiánybetegséghez vezetett, és először leírta az esszenciális zsírsavakat . 1935 -ben von Euler azonosította a prosztaglandint. 1964 -ben Bergström és Samuelsson összekapcsolta ezeket a megfigyeléseket, amikor kimutatták, hogy a "klasszikus" eikozanoidok arachidonsavból származnak, amelyet korábban az egyik esszenciális zsírsavnak tartottak. Vane 1971 -ben kimutatta, hogy az aszpirin és hasonló gyógyszerek gátolják a prosztaglandin szintézist. Von Euler megkapta a Nobel-díjat az orvostudományban 1970, amely Samuelsson, Vane, és Bergström is kapott 1982 EJ Corey kapta meg a kémia 1990 nagyrészt az ő a prosztaglandinok szintézisében.
Lásd még
Hivatkozások
Külső linkek
- Eikozanoidok az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyaiban (MeSH)