Eritropoetin - Erythropoietin

EPO
Rendelkezésre álló szerkezetek
EKT Ortológ keresés: PDBe RCSB
Azonosítók
Álnevek EPO , EP, MVCD2, eritropoetin, eritropoetin, ECYT5, DBAL
Külső azonosítók OMIM : 133170 MGI : 95407 HomoloGene : 624 GeneCards : EPO
Ortológusok
Faj Emberi Egér
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNS)

NM_000799

NM_007942
NM_001312875

RefSeq (fehérje)

NP_000790

NP_001299804
NP_031968

Helyszín (UCSC) Chr 7: 100,72 - 100,72 Mb Kr. 5: 137,48 - 137,53 Mb
PubMed keresés
Wikidata
View/Edit Human Egér megtekintése/szerkesztése

Az eritropoietin ( / ɪ ˌ r ɪ θ r o ɔɪ . t ɪ n , - R ə -, - p ɔɪ ɛ t ɪ n , - i t ɪ n / ; EPO ), más néven eritropoetin , hematopoietin vagy hemopoietin , egy glikoprotein citokin, amelyet főként a vese választ ki a sejtes hipoxia hatására ; serkenti a vörösvértestek termelését ( eritropoézis ) a csontvelőben. Alacsony EPO -szint (kb. 10  mU /ml) folyamatosan kiválasztódik, ami elegendő a normál vörösvérsejt -forgalom kompenzálására. A megnövekedett EPO -szintet (akár 10 000 mU/ml) eredményező celluláris hipoxia gyakori okai közé tartozik a vérszegénység és a krónikus tüdőbetegségek miatti hipoxémia .

Az eritropoetint a vesében lévő intersticiális fibroblasztok állítják elő , szoros kapcsolatban a peritubuláris kapillárisokkal és a proximális csavart tubulusokkal . A máj perisinuszoidális sejtjeiben is termelődik . A magzati és a perinatális időszakban túlsúlyban van a májtermelés; felnőttkorban a vesetermelés dominál. A trombopoetinnel homológ .

Exogén eritropoietin, rekombináns humán eritropoietint (rhEPO), által termelt rekombináns DNS technológiával a sejttenyészetben , és együttesen nevezzük erythropoiesis-stimuláló szerek (ESA): a két példa epoetin alfa és a béta-epoetin . Alkalmazzák az ESA kezelésére vérszegénység a krónikus vesebetegség , anémia myelodysplasia , és anémia a rák kemoterápiával . A terápia kockázatai közé tartozik a halál, a szívinfarktus , a stroke , a vénás thromboembolia és a tumor kiújulása. A kockázat növekszik, ha az EPO -kezelés 11 g/dl feletti hemoglobinszintet 12 g/dL -re emeli: ezt el kell kerülni.

Az rhEPO-t illegálisan használták teljesítménynövelő gyógyszerként . Gyakran kimutatható a vérben, az endogén fehérjétől való kis eltérések miatt; például a fordítás utáni módosítás jellemzőiben .

Gyógyszertan

Az EPO erősen glikozilált (a teljes molekulatömeg 40% -a), felezési ideje a vérben körülbelül 5 óra. Az EPO felezési ideje változhat az endogén és a különböző rekombináns változatok között. A rekombináns technológián keresztül történő további glikozilezés vagy az EPO egyéb megváltoztatása az EPO vérben való stabilitásának növekedéséhez vezetett (így ritkább injekciót igényel).

Funkció

Vörösvértestek termelése

Az eritropoetin elengedhetetlen hormon a vörösvértestek termelésében. Enélkül a végleges eritropoézis nem megy végbe. A hipoxiás körülmények között, a vese fog termelni és szekretálni eritropoietin növeli az a vörös vérsejtek célzásával CFU-E , pro erythroblast és bazofil eritroblasztból alcsoportok a differenciálódás. Az eritropoetin elsődleges hatása a vörösvérsejtek progenitorjaira és prekurzoraira (amelyek megtalálhatók az emberek csontvelőjében) azáltal, hogy elősegíti túlélésüket azáltal, hogy megvédi ezeket a sejteket az apoptózistól vagy a sejthaláltól.

Az eritropoetin az elsődleges eritropoetikus faktor, amely együttműködik számos más növekedési faktorral (pl. IL-3 , IL-6 , glükokortikoidok és SCF ), amelyek részt vesznek a multipotens progenitorokból származó eritroid vonal kialakításában . A törtképző egység-eritroid ( BFU-E ) sejtek elkezdik az eritropoetin-receptor expresszióját, és érzékenyek az eritropoetinre. Ezt követően a telepképző egység-eritroid ( CFU-E ) maximális eritropoetin-receptor-sűrűséget fejez ki, és a differenciálódáshoz teljesen függ az eritropoetintől. A vörösvértestek prekurzorai, a proerythroblastok és a bazofil eritroblasztok is expresszálják az eritropoetin receptort, és ezért hatással vannak rájuk.

Nem hematopoietikus szerepek

Az eritropoetinnek az eritropoézis stimulálásán túl számos olyan hatása van, mint az érszűkülettől függő magas vérnyomás , az angiogenezis stimulálása és a sejtek túlélésének elősegítése az EPO -receptorok aktiválása révén, ami anti -apoptotikus hatást eredményez az iszkémiás szövetekben. Ez a javaslat azonban ellentmondásos, mivel számos tanulmány nem mutatott hatást. Szintén összeegyeztethetetlen az EPO -receptorok alacsony szintjével ezeken a sejteken. Iszkémiás szív-, idegi- és vesesejtekben szenvedő embereken végzett klinikai vizsgálatok nem mutatták ki az állatoknál tapasztalt előnyöket. Ezenkívül egyes kutatások kimutatták neuroprotektív hatását a diabéteszes neuropátiára, azonban ezeket az adatokat nem erősítették meg a mély peroneális, felszíni peroneális, sípcsont- és suralis idegekkel végzett klinikai vizsgálatok.

A cselekvés mechanizmusa

Az eritropoietint kimutatták, hogy gyakoroljon hatásai által kötődését a eritropoietin-receptor (EpoR). Az EPO kötődik az eritropoetin receptorhoz a vörösvértestek progenitor felületén, és aktiválja a JAK2 jelátviteli kaszkádot. Ez elindítja a STAT5 , PIK3 és Ras MAPK útvonalakat. Ez differenciálódást, túlélést és az eritroid sejt proliferációját eredményezi. SOCS1, SOCS3 és CIS is kifejeződik, amelyek a citokin jel negatív szabályozói.

A magas szintű eritropoetin receptor expresszió az eritroid progenitor sejtekben lokalizálódik. Bár vannak jelentések arról, hogy az EPO-receptorok számos más szövetben is megtalálhatók, mint például a szív, az izom, a vese és a perifériás/központi idegszövet, ezeket az eredményeket zavarja a reagensek, például az EpoR-ellenes antitestek nem specifikussága. Kontrollált kísérletekben ezekben a szövetekben nem mutatható ki funkcionális EPO -receptor. A véráramban a vörösvértestek maguk nem expresszálnak eritropoetin -receptort, így nem tudnak reagálni az EPO -ra. Mindazonáltal beszámoltak a vérben lévő vörösvértestek élettartamának közvetett függőségéről a plazma eritropoetin szintjétől, ezt a folyamatot neocitolízisnek nevezik. Ezenkívül meggyőző bizonyíték van arra, hogy az EPO -receptor expressziója agykárosodás esetén felül van szabályozva.

Szintézis és szabályozás

A vérszegénység hiányában a vér eritropoetin szintje meglehetősen alacsony, körülbelül 10 mU/ml. Azonban hipoxiás stressz esetén az EPO-termelés akár 1000-szeresére is növekedhet, elérve a 10 000 mU/ml vért. Felnőtteknél az EPO -t főként intersticiális sejtek szintetizálják a vesekéreg peritubuláris kapilláris ágyában , további mennyiségeket termelnek a májban és az agy pericitáiban . Úgy gondolják, hogy a szabályozás a vér oxigénellátását és a vas rendelkezésre állását mérő visszacsatolási mechanizmuson alapul. Az EPO konstitutívan szintetizált transzkripciós tényezőit, amelyeket hipoxia-indukálható faktoroknak neveznek, hidroxilezik, és proteoszomálisan emésztik oxigén és vas jelenlétében. Során normoxia GATA2 gátolja a promoter régió az EPO. A GATA2 szint csökken a hipoxia során, és lehetővé teszi az EPO -termelés előmozdítását.

Orvosi felhasználás

Eritropoetinek áll a használatra, mint terápiás ágensek által termelt rekombináns DNS technológiával a sejttenyészetben , és tartalmazza Epogen / Procrit® ( epoetin alfa ) és Aranesp ( darbepoetin alfa ); használják őket kezelésére vérszegénység eredő krónikus vesebetegség , kemoterápia által kiváltott anémia daganatos betegek, gyulladásos bélbetegség ( Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás ) és myelodysplasia kezeléséből származó rák ( kemoterápia és sugárzás ). A betegtájékoztatók dobozos figyelmeztetéseket tartalmaznak a halálozás, a szívinfarktus , a stroke , a vénás thromboembolia és a tumor kiújulásának fokozott kockázatára , különösen akkor, ha a hemoglobinszintet 11 g/dl -ről 12 g/dL -re növelik.

Történelem

1905 -ben Paul Carnot felvetette azt az elképzelést, hogy egy hormon szabályozza a vörösvértestek termelését. Carnot és végzős hallgatója, Clotilde-Camille Deflandre a vérontásnak kitett nyulakon végzett kísérletek után a vörösvérsejtek számának növekedését tulajdonították a hemopropetin nevű hemotróp faktornak. Eva Bonsdorff és Eeva Jalavisto a vérképző anyagot „eritropoetinnek” nevezték. KR Reissman és Allan J. Erslev bebizonyították, hogy egy bizonyos, a vérben keringő anyag képes stimulálni a vörösvértestek termelését és növelni a hematokritet . Ezt az anyagot tisztítottuk és megerősítettük, hogy eritropoetin.

1977 -ben a Goldwasser és a Kung tisztította az EPO -t. A tiszta EPO lehetővé tette az aminosavszekvencia részleges azonosítását és a gén izolálását. A szintetikus EPO -t először 1987 -ben alkalmazták sikeresen a vérszegénység korrigálására. 1985 -ben Lin és munkatársai izolálták a humán eritropoetin gént egy genomi fágkönyvtárból, és ezt használták EPO előállítására. 1989 -ben az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyta az Epogen hormont bizonyos vérszegénységek kezelésére.

Gregg L. Semenza és Peter J. Ratcliffe tanulmányozták az EPO gént és annak oxigénfüggő szabályozását. Ifj . William Kaelin mellett elnyerték a 2019 -es élettani vagy orvostudományi Nobel-díjat azért, mert felfedezték a hipoxia-indukálható faktort (HIF), amely szabályozza az EPO gént, valamint más géneket, reagálva a hipoxiára.

Bioszimilárisok

2007 decemberében a Retacrit és a Silapo jóváhagyásra került az Európai Unióban.

Doppingtermékként való felhasználás

Ennek teljesítményfokozó gyógyszer , EPO óta betiltották az 1990-es években, de az első teszt nem volt elérhető, míg a 2000-es nyári olimpián . Mielőtt ez a teszt rendelkezésre állt volna, egyes sportolókat büntettek, miután bevallották, hogy EPO -t használtak, például a Festina -ügyben , amikor egy autót találtak a Festina kerékpáros csapat doppingtermékeivel.

A kerékpározás első doppingtesztjét a 2001 -es La Flèche Wallonne -ban alkalmazták . Az első versenyző, aki pozitív eredményt ért el ezen a versenyen, Bo Hamburger volt , bár később felmentették, mert B-mintája nem volt meggyőző.

Az US Postal Service Pro Cycling Team Lance Armstrong és Johan Bruyneel vezetésével kifinomult doppingprogramot vezetett, amely hosszú évekig tartott a kilencvenes évek végén és a 2000 -es évek elején. Az eritropoetin gyakori anyag volt a kerékpárosok körében.

Egy 2007 -es tanulmány kimutatta, hogy az EPO jelentős hatással van az edzés teljesítményére, de egy 2017 -es tanulmány kimutatta, hogy az amatőr kerékpárosoknak adott EPO hatása nem volt megkülönböztethető a placebótól.

2019 márciusában az amerikai vegyes harcművész és a korábbi UFC Bantamweight bajnok T.J. Dillashaw az USADA által beadott gyógyszertesztben pozitív EPO -tesztet végzett , és megfosztották az UFC bantamweight címétől, és 2 évre felfüggesztették.

Lásd még

Hivatkozások

További irodalom

Külső linkek