Fabry -betegség - Fabry disease

Fabry -betegség
Más nevek Fabry-kór, Anderson – Fabry-betegség, angiokeratoma corporis diffusum, alfa-galaktozidáz A hiány
PBB fehérje GLA image.jpg
Alfa -galaktozidáz - a Fabry -betegség hiányos fehérje
Kiejtés
Különlegesség Endokrinológia, kardiológia, nefrológia, bőrgyógyászat
Szövődmények Szívelégtelenség , kóros szívritmus
Szokásos kezdet Gyermekkor
Okoz Genetikai
Diagnosztikai módszer Enzimaktivitás vizsgálat, genetikai vizsgálat
Megkülönböztető diagnózis Hipertrófiás kardiomiopátia
Kezelés Enzimpótlás

A Fabry -betegség , más néven Anderson -Fabry -betegség , ritka genetikai betegség , amely a test számos részét érintheti, beleértve a vesét , a szívet és a bőrt . A Fabry -betegség a lizoszomális tárolási betegségek néven ismert állapotok csoportja . A Fabry -betegséget okozó genetikai mutáció zavarja a szfingolipidek néven ismert biomolekulákat feldolgozó enzim működését , ami ahhoz vezet, hogy ezek az anyagok felhalmozódnak az erek és más szervek falában . X-kapcsolt módon öröklődik .

A Fabry-betegséget néha vérvizsgálattal diagnosztizálják, amely az érintett alfa-galaktozidáz nevű enzim aktivitását méri , de néha genetikai vizsgálatot is alkalmaznak, különösen nőknél.

A Fabry -betegség kezelése az állapot által érintett szervektől függően változik, és a kiváltó ok a hiányzó enzim pótlásával kezelhető.

Az állapot első leírásait Johannes Fabry bőrgyógyász és William Anderson sebész egyidejűleg 1898 -ban készítette.

jelek és tünetek

Kétoldalú, örvényszerű szaruhártya-minta krémszínű vonalakban Fabry-betegségben szenvedő személyben
Angiokeratoma, a Fabry -betegség gyakori bőrmegnyilvánulása

A tüneteket általában kora gyermekkorban tapasztalják először, és nagyon nehéz megérteni őket; a Fabry -betegség ritkasága sok klinikus számára néha téves diagnózishoz vezet. A betegség megnyilvánulásai általában az életkor előrehaladtával nőnek és egyre súlyosabbak.

Fájdalom

A Fabry-betegségben szenvedő betegeknél gyakori a teljes testben vagy a végtagokban jelentkező fájdalom ( akroparesztézia néven ) vagy a gyomor-bélrendszer (GI). Ez a fájdalom idővel fokozódhat. Úgy gondolják, hogy ez az akroparesztézia a fájdalmat közvetítő perifériás idegrostok károsodásához kapcsolódik. A GI-traktus fájdalmát valószínűleg a lipidek felhalmozódása okozza a GI traktus kis érrendszerében, ami akadályozza a véráramlást és fájdalmat okoz.

Vese

A vese szövődményei a betegség gyakori és súlyos hatásai; a krónikus vesebetegség és a veseelégtelenség egész életében súlyosbodhat. A fehérje jelenléte a vizeletben (ami habos vizeletet okoz) gyakran a vese érintettségének első jele. A Fabry-betegségben szenvedők végstádiumú veseelégtelensége jellemzően az élet harmadik évtizedében jelentkezik, és gyakori halálok a betegség miatt.

Szív

A Fabry -betegség többféle módon is befolyásolhatja a szívet . A felhalmozódás szfingolipidek belül szívizomsejtek okoz rendellenes megvastagodását a szívizom vagy a hipertrófia . Ez a hipertrófia a szívizom rendellenes merevségét és ellazulását okozhatja , ami korlátozó kardiomiopátiához vezet, ami légszomjat okoz .

A Fabry -betegség befolyásolhatja azt is, ahogyan a szív elektromos impulzusokat vezet, ami rendellenesen lassú szívritmushoz , például teljes szívblokkhoz és kórosan gyors szívritmushoz, például kamrai tachycardiához vezet . Ezek a rendellenes szívritmusok elsötétítést, szívdobogást vagy akár hirtelen szívhalált okozhatnak .

A szfingolipidek felhalmozódhatnak a szívbillentyűkben is , megvastagszva a szelepeket, és befolyásolva a nyitást és a bezárást. Ha súlyos, ez a szelepek szivárgását ( regurgitációt ) vagy a vér előrehaladásának korlátozását ( szűkület ) okozhatja . Az aorta és a mitrális szelepek gyakrabban érintettek, mint a szív jobb oldalán lévő szelepek .

Bőr

Gyakoriak az angiokeratómák (apró, fájdalommentes papulák , amelyek a test bármely részén megjelenhetnek, de túlsúlyban vannak a combon, a köldök környékén, a fenéken, az alhason és az ágyékon).

Az anhidrosis (izzadás hiánya) gyakori tünet, ritkábban hyperhidrosis (túlzott izzadás).

Ezenkívül a betegek Raynaud -kórhoz hasonló tüneteket mutathatnak neuropátiával (különösen égő végtagfájdalommal).

Szemészeti érintettség jelen lehet szaruhártya verticillata (más néven örvény keratopátia), azaz a szaruhártya elhomályosodása esetén. A tünetmentes betegeknél a keratopathia jelen lehet, és meg kell különböztetni az örvény keratopathia egyéb okaitól (pl. A gyógyszer lerakódása a szaruhártyában). Ez a zavarosodás nem befolyásolja a látást.

Egyéb szemészeti leletek lehetnek a kötőhártya és a retina érrendszeri rendellenességei, valamint az elülső/hátsó küllőszerű szürkehályog. A vizuális csökkenés ezekből a megnyilvánulásokból ritka.

Egyéb megnyilvánulások

Fáradtság , neuropátia (különösen égő végtagfájdalom, a kezek és lábak vörös és ki -be kapcsolása), agyi érrendszeri hatások, amelyek fokozott stroke kockázathoz vezetnek - korai stroke, főként vertebrobasilar rendszer tinnitus (fülcsengés), szédülés , hányinger, képtelenség a súlygyarapodás, a kémiai egyensúlyhiány és a hasmenés egyéb gyakori tünetek.

Okoz

A Fabry -betegséget egy olyan DNS -szekvencia (gén) okozza, amely nem működik megfelelően. Egy személy, aki örökölte ezt a gént, nem rendelkezik elegendő alfa-galaktozidáz A néven ismert működő enzimmel . Az alfa-galaktozidáz hiánya Fabry-betegséghez vezet. A hiányosság alfa galaktozidáz A (a-gal-A, által kódolt GLA ) mutációja miatt okoz glikolipidet ismert globotriaozilceramid (rövidítve Gb3, GL-3, vagy ceramid trihexoside) belül halmozódik vérerek , más szövetekben, és szervekben . Ez a felhalmozódás a megfelelő funkcióik károsodásához vezet.

A betegséget okozó DNS-mutációk X-hez kötött recesszívek, hiányos penetranciával rendelkeznek heterozigóta nőstényekben. Az állapot hemizigóta hímeket (azaz minden nem interszexuális hímet), valamint homozigóta és sok esetben heterozigóta nőstényeket érint . Míg a férfiak jellemzően súlyos tüneteket tapasztalnak, a nők a tünetmentesektől a súlyos tünetekig terjedhetnek . Egy új kutatás szerint sok nő szenved súlyos tünetektől, kezdve a szürkehályogtól vagy stroke -tól a hipertrófiás bal kamrai szívproblémákig és veseelégtelenségig. Úgy gondolják, hogy ez a változékonyság az X-inaktivációs mintázatoknak köszönhető a nőstény embrionális fejlődése során.

Gépezet

A Fabry-betegség öröklött lizoszomális tárolási rendellenesség, amelyet az alfa-galaktozidáz A hiánya okoz. Ez az enzimhiány a lizoszómákban, valamint a legtöbb sejttípusban és szövetben található glikoszfingolipidek felhalmozódásának eredménye , ami miatt multiszisztémának tekinthető betegség. Az indikációk közé tartozik a fájdalmas krízis, az angiokeratoma, a szaruhártya -disztrófia és a hypohydrosis. Súlyos esetekben vese-, cerebrovaszkuláris és szívbetegség lép fel, és ez felelős elsősorban a Fabry -betegek korai halálozásáért. A Fabry-betegség X-kötődésű, és főleg homozigóta hímekben, de heteozigóta nőstényekben nyilvánul meg . Fabry -betegeknél a szív érintettsége visszatérő. A betegeknél hipertrófiás kardiomiopátia , ritmuszavarok , vezetési zavarok és szelep -rendellenességek alakultak ki . A lizoszomális alfa-galaktozidáz hiányos aktivitása a globotriaozil- ceramid (GL-3) fokozatos felhalmozódását eredményezi a lizoszómákban, ami feltehetően sejtes események kaszkádját váltja ki. A markáns alfa-galaktozidáz-hiány kimutatása a döntő módszer a homozigóta hímek diagnosztizálására. Heterozigóta nőstényeknél kimutatható, de sokszor nem meggyőző a véletlenszerű X-kromoszóma inaktiváció miatt, ezért a nők molekuláris tesztelése ( genotipizálása ) kötelező.

Diagnózis

A Fabry-betegség gyanúja az egyén klinikai megjelenése alapján áll fenn, és egy enzimvizsgálattal (általában leukocitákon végezhető ) diagnosztizálható az alfa-galaktozidáz aktivitás szintjének mérésére. Az enzimvizsgálat nem megbízható a nők betegségének diagnosztizálásában az X-inaktiválás véletlenszerű jellege miatt. A GLA gén molekuláris genetikai elemzése a legpontosabb diagnosztikai módszer nőkben, különösen akkor, ha a mutációkat már azonosították a férfi családtagokban. Számos betegséget okozó mutációt észleltek. A vesebiopszia Fabry -betegségre is utalhat, ha túlzott lipidfelhalmozódást észlel. A gyermekorvosok és a belgyógyászok általában rosszul diagnosztizálják a Fabry -betegséget. Ugyanazon család minden közvetlen és kiterjedt családtagja ugyanazzal a családmutációval rendelkezik, így ha egy család egyik tagjának DNS -szekvencia -elemzést végeznek, a család többi tagja diagnosztizálható úgy, hogy a teljes gén tesztelése helyett célzott szekvencia -elemzést végez. . A célzott szekvenálás gyorsabb és olcsóbb. Egy tanulmány arról számolt be, hogy a család minden első diagnózisánál átlagosan további öt (azonnali és kiterjesztett) családtagot is diagnosztizálnak.

Az MRI pontos hozzáférést biztosít a bal kamra tömegéhez és vastagságához, valamint a hipertrófiához. A késői gadolínium-fokozás azt mutatja, hogy a bal kamra aljának inferolaterális falánál, általában a nem hipertrófiás kamrában a középfal megnövekedett jelei vannak. A T1-súlyozott képalkotás alacsony T1-jelet mutathat a szfingolipidek szívben való tárolása miatt, még kamrai hipertrófia nélkül is, a betegségben szenvedők 40% -ánál. Így az MRI hasznos módszer a betegség korai diagnosztizálására. A T2 jel fokozódik gyulladásban és ödémában.

Kezelés

A Fabry -betegség kezelésére rendelkezésre álló kezelések olyan terápiákra oszthatók, amelyek célja az alfa -galaktozidáz A enzim csökkent aktivitásának alapjául szolgáló probléma megoldása és ezáltal a szervkárosodás kockázatának csökkentése, valamint terápiák a tünetek és a várható élettartam javítására, miután a szervkárosodás már bekövetkezett .

Enzimpótló terápia

Az enzimpótló terápiát úgy tervezték, hogy biztosítsa azt az enzimet, amely a beteg genetikai meghibásodása miatt hiányzik. Ez a kezelés nem gyógyít, de részben megakadályozhatja a betegség előrehaladását, és potenciálisan visszafordíthatja a tüneteket.

A Shire gyógyszergyártó cég az agalzidáz alfa -t (amely oligoszacharid oldalláncainak szerkezetében különbözik ) Replagal márkanév alatt gyárt Fabry -betegség kezelésére, és 2001 -ben forgalomba hozatali engedélyt kapott az EU -ban. Az FDA jóváhagyást kért az Egyesült Államokban . Shire azonban 2012 -ben visszavonta az Egyesült Államokban benyújtott jóváhagyási kérelmét, arra hivatkozva, hogy az ügynökség további klinikai vizsgálatokat igényel a jóváhagyás előtt.

A Fabry-kór első kezelése, amelyet az USA FDA hagyott jóvá, a Fabrazyme (béta-agalzidáz vagy alfa-galaktozidáz) volt, 2003-ban, a Genzyme Corporation engedélyével . A gyógyszer drága - 2012 -ben a Fabrazyme éves költsége körülbelül 200 000 amerikai dollár volt betegenként, ami sok beteg számára megfizethetetlen világszerte elegendő erőforrás vagy biztosítás nélkül. Az enzimkészítmény infúziója jól tolerálhatónak tűnik, és hatékonyan katabolizálja a lipidlerakódásokat.

Klinikailag a két termék hatékonyságát általában hasonlónak tartják. Mindkettő elérhető Európában és a világ számos más részén, de a kezelési költségek továbbra is nagyon magasak. Bár egyre több bizonyíték mutatja, hogy a hosszú távú enzimterápia megállíthatja a betegség progresszióját, hangsúlyozni kell a kiegészítő terápiák fontosságát, és az orális terápia kifejlesztésének lehetősége előreviszi az aktív helyspecifikus chaperonok kutatását.

Ezen gyógyszerek mellett egy génterápiás kezelés is klinikai vizsgálatokban folyik, az AvroBio engedélyével. További kutatások alatt állnak a következők: növényi alapú ERT a Protalix-től, szubsztrát redukciós terápia a Sanofi-Genzyme-től, bio-jobb ERT a Codexis -től és génszerkesztő megoldás a Sangamo-tól .

Szervspecifikus kezelés

A Fabry-betegséggel járó fájdalmat egyes betegek részben enyhíthetik az enzimpótló terápia, de a fájdalomcsillapító kezelési rendek tartalmazhatnak fájdalomcsillapítókat , görcsoldókat és nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket is , bár ez utóbbiakat rendszerint legjobb elkerülni vesebetegségek esetén. A Fabry -betegségben szenvedők egy részén tapasztalt veseelégtelenség néha hemodialízist igényel . A Fabry-kór szívbetegségei közé tartozik a kóros szívritmus , ami pacemakert vagy beültethető cardioverter-defibrillátort igényel , míg a gyakran tapasztalható korlátozó kardiomiopátia diuretikumokat igényelhet .

Prognózis

A Fabry -betegségben szenvedő férfiak várható élettartama 58,2 év volt, szemben az általános populáció 74,7 évével, a nők esetében pedig 75,4 év, míg a lakosság 80,0 éve volt, a 2001 és 2008 közötti nyilvántartási adatok szerint. A leggyakoribb halálok a szív- és érrendszeri megbetegedések, és legtöbbjük vesepótláson esett át.

Járványtan

A Fabry -betegség panetnikus, de ritkasága miatt nehéz meghatározni a pontos betegség gyakoriságát. A bejelentett incidenciák, amelyek a 476 000 -ből 117 000 -ig terjednek a lakosság körében, nagymértékben alábecsülhetik a valódi előfordulást. Az újszülött szűrési kezdeményezések a betegség váratlanul magas előfordulási gyakoriságát találták, Olaszországban mintegy 3100 újszülöttből egyet, és meglepően magas újszülött férfiak gyakoriságát azonosították Tajvanon.

Kutatás

  • Enzimpótló terápia: A hiányzó enzim pótlása a lipidek (GL-3) eltávolításához a sejtekből
  • A szubsztrát szintézis gátlása, más néven szubsztrát redukciós terápia: gátolja a sejtekben felhalmozódó lipid (GL-3) termelését
  • Chaperone terápia: Kis molekulájú gyógyszereket használ, amelyek kötődnek a hibás enzimhez és stabilizálják azt, hogy növeljék az enzimaktivitást és növeljék a sejtműködést
  • Génszerkesztés: Olyan technológia, amely potenciálisan kivághatja és kijavíthatja a sejtben lévő törött gént
  • Génterápia: genetikailag módosítja az érintett sejteket a hiányzó enzim előállítására.

Történelem

A Fabry-betegséget először Johannes Fabry bőrgyógyász és William Anderson sebész írta le először , 1898-ban. Felismerték, hogy a lipidek rendellenes tárolásának köszönhető 1952-ben. Az 1960-as években megállapították, hogy az öröklési mintázat X-kötésű, valamint molekuláris hiba, amely felelős a glikolipidek felhalmozódásáért.

Ken Hashimoto 1965 -ben publikálta klasszikus dolgozatát a Fabry -betegségben elért elektronmikroszkópos leleteiről.

A Fabry -betegség első specifikus kezelését 2001 -ben hagyták jóvá.

Társadalom és kultúra

Lásd még

Hivatkozások

További irodalom

Külső linkek

Osztályozás
Külső erőforrások