Genomikus lenyomat - Genomic imprinting

A genomi lenyomat egy epigenetikus jelenség, amely a gének származási szülő-specifikus módon történő expresszióját eredményezi. A gének azonban részben lenyomhatók. Részleges lenyomatképzés akkor fordul elő, ha mindkét szülő allélja eltérően fejeződik ki, nem pedig az egyik szülő alléljának teljes kifejeződése és teljes elnyomása helyett. A gombákon, növényeken és állatokon bizonyították a genomiális lenyomat formáit. 2014 -ig körülbelül 150 lenyomatolt gén ismert az egérben, és körülbelül fele az embereknek. 2019 -ben 260 lenyomatolt gént jelentettek egerekben és 228 embert.

A genomi lenyomatolás a klasszikus mendeli örökléstől független öröklési folyamat . Ez egy epigenetikus folyamat, amely DNS -metilezést és hiszton -metilezést foglal magában anélkül, hogy megváltoztatná a genetikai szekvenciát. Ezeket az epigenetikai jeleket a szülők csíravonalában (sperma vagy petesejt) rögzítik ("lenyomják"), és a szervezet szomatikus sejtjeiben található mitotikus sejtosztódások révén tartják fenn .

Bizonyos gének megfelelő lenyomata fontos a normális fejlődéshez. A genomiális lenyomatot magában foglaló emberi betegségek közé tartozik az Angelman -szindróma , a Prader -Willi -szindróma és a férfi meddőség .

Áttekintés

A diploid szervezetekben (mint az emberekben) a szomatikus sejtek a genom két másolatát birtokolják , egyet az apától, egyet pedig az anyától. Minden autoszomális gén tehát, amelyet két példányban, vagy allél, egy-egy példány örökölt mindkét szülőtől a megtermékenyítés . Az expresszált allél a szülői eredetétől függ. Például az inzulinszerű növekedési faktort 2 (IGF2/Igf2) kódoló gén csak az apától örökölt allélból expresszálódik. Bár a lenyomatozás az emlősök génjeinek kis részét teszi ki, fontos szerepet játszanak az embriogenezisben, különösen a zsigeri struktúrák és az idegrendszer kialakulásában.

A "lenyomat" kifejezést először a Pseudococcus nipae rovar eseményeinek leírására használták . A pszeudococcidokban ( mealybugs ) ( Hemiptera , Coccoidea ) mind a hím, mind a nőstény megtermékenyített petesejtből fejlődik ki. Nőknél minden kromoszóma eukromatikus és funkcionális marad . A hímnek szánt embriókban a kromoszómák egy haploid halmaza a hatodik hasítási osztódás után heterokromatizálódik, és így marad a legtöbb szövetben; a hímek tehát funkcionálisan haploidok.

Nyomott gének emlősökben

Ezt a lenyomatot az emlősök fejlődésének egyik jellemzőjeként javasolták a kölcsönös kromoszóma -transzlokációkat hordozó egerek tenyésztési kísérleteiben . Az 1980 -as évek elején végzett egér zigótákban végzett nukleáris transzplantációs kísérletek megerősítették, hogy a normális fejlődéshez mind az anyai, mind az apai genom hozzájárulása szükséges. A parthenogenezisből (parthenogenonok, két anyai vagy tojás genom) és az androgenesisből (úgynevezett androgenones, két apai vagy spermium genomból) származó egér embriók túlnyomó része a blasztocisztás/beültetési szakaszban vagy azt megelőzően pusztul el. Azokban a ritka esetekben, amikor a posztimplantációs stádiumokig fejlődnek, a gynogenetikus embriók jobb embrionális fejlődést mutatnak a placenta fejlődéséhez képest, míg az androgének esetében ez fordítva igaz. Mindazonáltal az utóbbira csak néhányat írtak le (egy 1984 -es dokumentumban).

Az emlősökben természetben előforduló partenogenezis esetei nem léteznek a lenyomatolt gének miatt. 2004 -ben azonban japán kutatók kísérleti manipulációja az apai metilációs lenyomat segítségével, amely az Igf2 gént szabályozza , egy egér ( Kaguya ) születéséhez vezetett , két anyai kromoszóma -készlettel, bár ez nem valódi partenogenon, mivel két különböző nőstény sejtjei egereket használtunk. A kutatók sikereket értek el azzal, hogy egy éretlen szülőből származó tojást használtak, így csökkentve az anyai lenyomatot, és módosítva azt az Igf2 gén expressziójára, amelyet általában csak a gén apai másolata fejez ki.

A parthenogenetikus/gynogenetikus embriók kétszerese a normális expressziós szintnek, mint az anyai eredetű gének, és hiányzik az apailag expresszált gének expressziója, míg az androgén embriók esetében fordítva. Ma már ismert, hogy emberekben és egerekben legalább 80 lenyomatolt gén található, amelyek közül sok részt vesz az embrionális és a placenta növekedésében és fejlődésében. Két faj hibrid utódai szokatlan növekedést mutathatnak a lenyomatolt gének új kombinációja miatt.

Különböző módszereket alkalmaztak a lenyomott gének azonosítására. Sertéseknél Bischoff és mtsai. összehasonlította a transzkripciós profilokat DNS -mikrotömbök segítségével, hogy felmérje a differenciálisan expresszált géneket a partenóták (2 anyai genom) és a kontroll magzatok (1 anyai, 1 apai genom) között. Egy érdekes tanulmány, amely az egér agyszövetek átiratát vizsgálta, több mint 1300 lenyomatolt génlókuszt mutatott ki (körülbelül 10-szer több, mint korábban jelentették) az F1 hibridek RNS-szekvenálásával, kölcsönös keresztezések eredményeként. Az eredményt azonban mások is megkérdőjelezték, akik azt állították, hogy ez egy nagyságrendi túlbecslés a hibás statisztikai elemzés miatt.

A háziasított állatállományban kimutatták, hogy a magzat növekedését és fejlődését befolyásoló, lenyomott génekben lévő egyetlen nukleotid polimorfizmusok gazdaságilag fontos termelési tulajdonságokkal járnak együtt szarvasmarhák, juhok és sertések esetében.

A lenyomatolt gének genetikai feltérképezése

A fent tárgyalt gynogenetikus és androgén embriók generálásával egyidejűleg olyan egér embriókat is előállítottak, amelyek csak apai vagy anyai forrásból származó kis régiókat tartalmaztak. Az ilyen egyoldalú disomómiák sorozatának generálása , amelyek együttesen kiterjednek a teljes genomra, lehetővé tették egy lenyomatos térkép létrehozását. Azok a régiók, amelyek egyedülálló szülőktől öröklődve észlelhető fenotípust eredményeznek, lenyomatolt gént tartalmaznak. További kutatások azt mutatták, hogy ezeken a régiókon belül gyakran számos lenyomatolt gén található. A lenyomatolt gének körülbelül 80% -a olyan klaszterekben található, mint ezek, az úgynevezett lenyomatolt tartományok, ami egy összehangolt kontroll szintre utal. A közelmúltban a genomszintű képernyők a lenyomatolt gének azonosítására a kontroll magzatokból származó mRNS-ek differenciális expresszióját és a partenogenetikus vagy androgén magzatokat hibridizálták génexpressziós profilozó mikrotömbökhöz, allélspecifikus génexpresszióhoz SNP genotipizáló mikrotömbök, transzkriptomák szekvenálása és in silico predikciós csővezetékek segítségével .

Nyomtatási mechanizmusok

A nyomtatás dinamikus folyamat. Lehetővé kell tenni a lenyomatok törlését és újratelepítését minden generáción keresztül, hogy a felnőtt emberben lenyomatott gének továbbra is kifejeződjenek az adott felnőtt utódaiban. (Például az anyai gének, amelyek az inzulin termelését szabályozzák, egy hímbe kerülnek, de a hímek bármelyik utódjában kifejeződnek, akik ezeket a géneket örökölik.) A lenyomatolás természetének tehát epigenetikusnak kell lennie, nem pedig DNS -szekvenciafüggőnek. A csíravonal sejtekben a lenyomatot az egyén nemének megfelelően törlik, majd újra létrehozzák , azaz a fejlődő spermában (a spermatogenezis során ) apai lenyomat jön létre, míg a fejlődő petesejtekben ( oogenezis ) anyai lenyomat jön létre. Ez a törlési és átprogramozási folyamat szükséges ahhoz, hogy a csírasejt -lenyomat állapota releváns legyen az egyén neméhez. Mind a növényekben, mind az emlősökben két fő mechanizmus létezik, amelyek részt vesznek a lenyomat létrehozásában; ezek DNS metiláció és hiszton módosítások.

Nemrégiben egy új tanulmány új, öröklődő lenyomatmechanizmust javasolt az emberekben, amely a placenta szövetére jellemző, és amely független a DNS metilációjától (a genomiális lenyomatozás fő és klasszikus mechanizmusa). Ezt embereken figyelték meg, de egereknél nem, ami az emberek és egerek evolúciós divergenciája utáni fejlődésre utal, ~ 80 Mya . Közül a hipotetikus magyarázatok ezen új jelenség, két lehetséges mechanizmust javasoltak: vagy egy hiszton módosítás, amely átruházza rábélyegzéséhez a új méhlepény-specifikus nyomott lókuszok vagy, alternatív módon, egy felvételét DNMTs hogy ezen lókuszok egy specifikus és ismeretlen transzkripciós faktor , amely a korai trofoblaszt -differenciálódás során fejeződik ki.

Szabályozás

A lenyomatolt gének klaszterekbe való csoportosítása lehetővé teszi számukra, hogy közös szabályozó elemeket, például nem kódoló RNS - eket és differenciálisan metilezett régiókat (DMR) osszanak meg . Ha ezek a szabályozó elemek egy vagy több gén lenyomatát szabályozzák, akkor lenyomat -szabályozó régiók (ICR) néven ismertek. A nem kódoló RNS-ek , mint például az antiszensz Igf2r RNS ( Air ) expressziója az egér 17-es kromoszómáján és a KCNQ1OT1 a humán 11p15,5 kromoszómán, elengedhetetlennek bizonyult a gének megfelelő régiókban történő lenyomata szempontjából.

A differenciáltan metilezett régiók általában citozin- és guanin -nukleotidokban gazdag DNS -szegmensek , a citozin -nukleotidok metilálva az egyik példányon, de nem a másikon. A várakozásokkal ellentétben a metilezés nem feltétlenül jelenti a némítást; ehelyett a metilezés hatása a régió alapértelmezett állapotától függ.

A lenyomatolt gének funkciói

A specifikus gének expressziójának szabályozása genomiális lenyomat segítségével egyedül a termikus emlősökre ( placenta emlősök és erszényes állatok ) és a virágos növényekre vonatkozik. Mealybugs -ban (Genus: Pseudococcus ) egész kromoszómák lenyomatáról számoltak be . és egy gombás szúnyog ( Sciara ). Azt is megállapították, hogy az X-kromoszóma inaktiválása lenyomatszerűen történik az egerek extra-embrionális szöveteiben és az erszényes állatok minden szövetében, ahol mindig az apai X-kromoszóma csendesedik el.

Az emlősökben a lenyomott gének többségéről kiderült, hogy szerepet játszanak az embrionális növekedés és fejlődés szabályozásában, beleértve a méhlepény fejlődését is. Más lenyomatolt gének részt vesznek a szülés utáni fejlődésben, szerepük befolyásolja a szoptatást és az anyagcserét.

Hipotézisek az impresszálás eredetéről

A genomi lenyomat kialakulásának széles körben elfogadott hipotézise a "szülői konfliktus hipotézis". Más néven a rokonság elméletét genomi imprinting ez a hipotézis azt állítja, hogy az egyenlőtlenség közötti szülői genom miatt imprinting az eredménye az eltérő érdekeit minden szülő szempontjából a evolúciós fitness génjeik . Az apa génjei, amelyek kódolnak a lenyomathoz, nagyobb erőnlétre tesznek szert az utódok sikere révén, az anya rovására . Az anya evolúciós kötelessége gyakran az, hogy erőforrásokat takarítson meg a túléléséhez, miközben elegendő táplálékot biztosít a jelenlegi és az azt követő almoknak. Ennek megfelelően az apailag expresszált gének általában növekedést elősegítőek, míg az anyailag kifejezett gének növekedést korlátozóak. E hipotézis alátámasztására genomiális lenyomatot találtak minden méhlepényes emlősben, ahol a megtermékenyítés utáni utódok erőforrás-felhasználása az anya rovására magas; bár azt is kimutatták, tojásrakó madár van, viszonylag kis utólagos megtermékenyítés erőforrás transzfer, és ezért kevesebb szülői konfliktus. Kis számú lenyomatolt gén gyorsan fejlődik a pozitív darwini szelekció során, valószínűleg az antagonista együttfejlődés miatt. A legtöbb nyomott gének megjelenítésére magas szintű mikro- synteny védelméről és mentek nagyon kevés párhuzamosságok méhlepény emlős sejtvonalak.

Azonban a genomi lenyomatképzés mögötti molekuláris mechanizmusok megértése azt mutatja, hogy az anyai genom irányítja a saját és az apai eredetű gének zigótába történő lenyomatának nagy részét, ami megnehezíti annak megmagyarázását, hogy az anyai gének miért akarnak önként lemondani. dominanciájuk az apai eredetű génekéhez képest a konfliktushipotézis fényében.

Egy másik javasolt hipotézis az, hogy egyes lenyomatolt gének koadaptívan hatnak mind a magzat fejlődésének, mind az anyák táplálkozási és gondozási ellátásának javítására. Ebben az apai úton kifejezett gének egy részhalmaza együttesen expresszálódik mind a méhlepényben, mind az anya hipotalamuszában. Ez a szülő-csecsemő együttélésének szelektív nyomása révén valósulhat meg a csecsemők túlélésének javítása érdekében. Az apai úton expresszált 3 ( PEG3 ) egy gén, amelyre ez a hipotézis érvényes lehet.

Mások más oldalról közelítették meg a genomiális lenyomatok eredetének tanulmányozását, azzal érvelve, hogy a természetes szelekció az epigenetikai jelek szerepét játssza a homológ kromoszómafelismerés gépezeteként a meiózis során, nem pedig a differenciális expresszióban betöltött szerepüket. Ez az érvelés a kromoszómákra gyakorolt ​​epigenetikus hatások létezésére összpontosít, amelyek nem befolyásolják közvetlenül a génexpressziót, de attól függnek, hogy melyik szülőből származik a kromoszóma. A kromoszóma származási helyétől függő epigenetikai változásoknak ezt a csoportját (beleértve mind azokat, amelyek befolyásolják a génexpressziót, mind azokat, amelyek nem) szülői eredetű hatásoknak nevezik, és olyan jelenségeket tartalmaznak, mint az apai X inaktiválása az erszényes állatokban, a véletlenszerű szülői kromatid eloszlás a páfrányok, sőt a párzástípus váltás az élesztőben. Ez a szülői eredetű hatásokat mutató organizmusok sokfélesége arra késztette az elméletírókat, hogy a genomiális lenyomat evolúciós eredetét helyezzék el a növények és állatok utolsó közös őse előtt, több mint egymilliárd évvel ezelőtt.

A genomikus lenyomathoz való természetes szelekció genetikai változatosságot igényel a populációban. A genetikai variáció eredetére vonatkozó hipotézis szerint az idegen DNS-elemek, például a vírus eredetű gének elhallgatásáért felelős gazdavédelmi rendszer tévesen elhallgattatta azokat a géneket, amelyek elhallgatása előnyösnek bizonyult a szervezet számára. Úgy tűnik, hogy a retrotranszponált gének túlreprezentáltak , azaz olyan gének, amelyeket vírusok illesztenek a genomba , a lenyomatolt gének között. Azt is feltételezték, hogy ha a retrotranszponált gént egy másik lenyomott gén közelébe illesztik be, akkor csak megszerezheti ezt a lenyomatot.

Nyomtatott Loci fenotípusos aláírások

Sajnos a lenyomatolt gének fenotípusa és genotípusa közötti kapcsolat csak fogalmi jellegű. Az ötlet keretrendszer, amely két allélt használ egyetlen lókuszon, és három különböző lehetséges genotípus -osztályt tartalmaz. A kölcsönös heterozigóta genotípus -osztály hozzájárul annak megértéséhez, hogy a lenyomatolás hogyan befolyásolja a genotípus és a fenotípus közötti kapcsolatot. A kölcsönös heterozigóták genetikailag egyenértékűek, de fenotípusosan nem egyenértékűek. Fenotípusuk nem függhet a genotípus ekvivalenciájától. Ez végső soron növelheti a genetikai osztályok sokszínűségét, bővítve a lenyomatolt gének rugalmasságát. Ez a növekedés a tesztelési képességek és a tesztek választékának magasabb fokára is kényszeríti a lenyomat jelenlétének meghatározását.

Amikor egy lókuszt lenyomatként azonosítanak, két különböző osztály különböző allélokat fejez ki. Az utódok örökölt lenyomott génjeiről úgy gondolják, hogy monoalélikus kifejezések. Egy lokusz teljes mértékben előállítja a fenotípusát, bár két allél öröklődik. Ezt a genotípus -osztályt szülői lenyomatnak, valamint domináns lenyomatnak nevezik. A fenotípusos minták az apai és anyai genotípusok lehetséges kifejezéseinek változatai. A különböző szülőktől örökölt különböző allélok különböző fenotípusos tulajdonságokkal rendelkeznek. Az egyik allél nagyobb fenotípusú lesz, a másik allél elnémul. A lokusz túlsúlya egy másik lehetőség a fenotípusos kifejezésre. Mind az anyai, mind az apai fenotípusok kicsi értékkel rendelkeznek, ahelyett, hogy az egyik nagy értéket hordozna, és elhallgattatná a másikat.

Statisztikai kereteket és térképészeti modelleket használnak a génekre és komplex tulajdonságokra gyakorolt ​​lenyomathatások azonosítására. Az allél eredetű szülő befolyásolja a fenotípus eltéréseit, amelyek a genotípus osztályok lenyomatából származnak. Ezek a leképezési modellek és a lenyomathatások azonosítása magában foglalja a rendezetlen genotípusok használatát a leképezési modellek készítéséhez. Ezek a modellek megmutatják a klasszikus kvantitatív genetikát és a lenyomatolt gének dominanciájának hatásait.

A lenyomathoz kapcsolódó rendellenességek

A lenyomatolás problémákat okozhat a klónozás során , mivel a klónok DNS -e nem metilált a megfelelő pozíciókban. Lehetséges, hogy ennek az az oka, hogy nincs idő az újraprogramozásra. Ha egy magot hozzáadnak a tojáshoz a szomatikus sejtek nukleáris transzferje során , a petesejt percek alatt elkezd osztódni, összehasonlítva az embrionális fejlődés során az átprogramozáshoz szükséges napokkal vagy hónapokkal . Ha az idő a felelős tényező, lehetséges, hogy késleltetni kell a sejtosztódást a klónokban, időt hagyva a megfelelő újraprogramozásra.

A "callipyge" ( görögül "gyönyörű fenék") vagy CLPG gén allélja juhokban nagy feneket hoz létre, amelyek izomból és nagyon kevés zsírból állnak. A nagy fenekű fenotípus csak akkor fordul elő, ha az allél jelen van a 18. kromoszóma másolatán, amelyet a juh apjától örökölt, és nem a 18. kromoszóma másolatán, amelyet az adott juh anyjától örökölt.

Az in vitro megtermékenyítés , beleértve az ICSI -t is, az impressziós rendellenességek fokozott kockázatával jár, az esélyhányados 3,7 (95% -os megbízhatósági intervallum 1,4–9,7).

Férfi meddőség

Megfigyelték a hím meddőségével összefüggő epigenetikus deregulációt a H19 -ben leírt génnél a spermában . Valóban, metilációs veszteséget figyeltek meg a H19 lenyomott génnél az MTHFR gén promoter hipermetilációjával összefüggésben a terméketlen hímek spermamintáiban .

Prader-Willi/Angelman

Az első emberen leírt genetikai rendellenességek a kölcsönösen öröklődő Prader-Willi-szindróma és az Angelman-szindróma voltak . Mindkét szindróma a 15q11-13 kromoszóma régió elvesztésével jár (a 15. kromoszóma hosszú karjának 11. sávja). Ez a régió tartalmazza az apai úton expresszált SNRPN és NDN géneket és az anyai úton expresszált UBE3A gént .

DIRAS3 (NOEY2 vagy ARH1)

A DIRAS3 egy apai úton kifejezett és anyai lenyomatú gén, amely az ember 1. kromoszómájában található. A csökkent DIRAS3 expresszió összefüggésben áll a petefészek- és emlőrák fokozott kockázatával; az emlő- és petefészekrákok 41% -ában a DIRAS3 által kódolt fehérje nem expresszálódik, ami arra utal, hogy tumorszuppresszor génként működik . Ezért, ha uniparentális disomia következik be, és egy személy mindkét kromoszómát örököl az anyától, a gén nem expresszálódik, és az egyén nagyobb kockázattal jár az emlő- és petefészekrák számára.

Egyéb

A lenyomatolás egyéb körülményei közé tartozik a Beckwith-Wiedemann-szindróma , Silver-Russell-szindróma és pszeudohypoparathyreosis .

Az átmeneti újszülöttkori diabetes mellitus lenyomatot is tartalmazhat.

A " lenyomott agyi hipotézis " azt állítja, hogy a kiegyensúlyozatlan lenyomat az autizmus és a pszichózis oka lehet .

Más állatokban lenyomott gének

Rovarokban a lenyomatolás az egész kromoszómát érinti. Néhány rovarban a teljes apai genom elnémul a hím utódokban, és így részt vesz a nem meghatározásában. A lenyomat más rovarok mechanizmusaihoz hasonló hatásokat eredményez, amelyek megszüntetik az apai öröklődésű kromoszómákat a hím utódokban, beleértve az arrhenotokyt is .

A méhlepényekben a szülő-utód konfliktus olyan stratégiák kialakulását eredményezheti, mint például a genomiális lenyomat, az embriók számára, hogy felforgassa az anyai tápanyag-ellátást. Annak ellenére, hogy több alkalommal megkísérelték megtalálni, nem találtak genomi lenyomatot a pisztrángokban, hüllőkben, madarakban vagy halakban. A genomiális lenyomat hiánya a méhlepény hüllőjében , a Pseudemoia entrecasteauxii -ban érdekes, mivel a genomiális lenyomatról feltételezték, hogy összefüggésben van az életerő és a placenta tápanyagszállításának alakulásával.

A háziállatokon, például a tejelő és húsmarhákon végzett vizsgálatok számos gazdasági vonásban befolyásolták a lenyomatolt géneket (pl. IGF2), beleértve a holstein-fríz szarvasmarhák tejelési teljesítményét.

Nyomott gének a növényekben

Hasonló lenyomatos jelenséget írtak le a virágos növényekben is (angiosperms). A petesejt megtermékenyítése során egy második, külön megtermékenyítési esemény az endospermium kialakulásához vezet , amely egy extraembrionális szerkezet, amely az emlős placentához hasonló módon táplálja az embriót . Az embrióval ellentétben az endospermium gyakran két anyasejt és hím ivarsejt összeolvadásából keletkezik . Ez triploid genomot eredményez . Az anyai és apai genomok 2: 1 aránya kritikus fontosságúnak tűnik a mag fejlődése szempontjából. Egyes gének mindkét anyai genomból expresszálódnak, míg mások kizárólag a magányos apai másolatból. Azt javasolták, hogy ezek a lenyomatolt gének felelősek a virágzó növények triploid blokkhatásáért, amely megakadályozza a diploidok és az autotetraploidok közötti hibridizációt.

Lásd még

Hivatkozások

Külső linkek