Immunológiai szinapszis - Immunological synapse
Az immunológiában az immunológiai szinapszis (vagy immunszinapszis ) az interfész egy antigént bemutató sejt vagy célsejt és egy limfocita , például T/B-sejt vagy természetes gyilkos sejt között . Az interfészt eredetileg a neuronális szinapszisról nevezték el , amellyel megegyezik a fő szerkezeti mintával. Az immunológiai szinapszis a T -sejtek aktiválásában részt vevő molekulákból áll, amelyek tipikus mintázatokat - aktivációs klasztereket - alkotnak. Az immunológiai szinapszisok sok folyamatos kutatás tárgyát képezik.
Szerkezet és funkció
Az immunszinapszist szupramolekuláris aktivációs klaszternek vagy SMAC -nak is nevezik . Ez a szerkezet koncentrikus gyűrűkből áll, amelyek mindegyike elkülönített fehérjecsoportokat tartalmaz-ezeket gyakran az immunológiai szinapszis bika szemmodelljének is nevezik :
- c-SMAC (központi-SMAC), amelynek tagjai a θ izoforma a protein-kináz C , a CD2 , CD4 , CD8 , CD28 , Lck , és Fyn .
- p-SMAC (perifériás-SMAC), amelyen belül a limfocita funkcióhoz kapcsolódó antigén-1 ( LFA-1 ) és a citoszkeletális fehérje talin csoportosul.
- CD43 és CD45 molekulákban dúsított d-SMAC (disztális-SMAC) .
Az új vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a "bika szeme" nincs jelen minden immunológiai szinapszisban. Például különböző minták jelennek meg a T-sejt és a dendritikus sejt közötti szinapszisban .
Ennek a komplexumnak összességében számos funkciója van, többek között, de nem kizárólagosan:
- A limfocita aktiváció szabályozása
- A peptid-MHC komplexek átvitele APC-kből limfocitákba
- A citokinek vagy lítikus granulátumok szekréciójának irányítása
A legújabb kutatások feltűnő párhuzamot javasoltak az immunológiai szinapszis és az elsődleges csilló között, amelyek főleg hasonló aktin -átrendeződésen , a centroszóma orientációján a szerkezet és a hasonló transzportmolekulák (például IFT20 , Rab8 , Rab11 ) struktúráján alapulnak . Ez a szerkezeti és funkcionális homológia a folyamatos kutatás témája.
Képződés
A kezdeti kölcsönhatás a T-sejt p-SMAC-ban jelen lévő LFA-1 és a célsejten lévő nem specifikus adhéziós molekulák (például ICAM-1 vagy ICAM-2 ) között következik be. Amikor egy célsejthez kötődik, a T-sejt kiterjesztheti a pszeudopódiákat, és pásztázhatja a célsejt felületét, hogy megtaláljon egy specifikus peptid: MHC komplexet .
A képződés folyamata akkor kezdődik, amikor a T-sejt-receptor ( TCR ) kötődik a peptid: MHC komplexhez az antigént bemutató sejten, és jelátviteli aktivációt indít el mikrocsomók/lipid tutajok képződése révén. A specifikus jelátviteli utak a T-sejt polarizációjához vezetnek, ha centroszómáját az immunológiai szinapszis helye felé irányítják. A szimmetrikus centripetális aktináram a p-SNAP gyűrű kialakulásának alapja. Az aktin felhalmozódását és polarizációját az integrinekkel és a kis GTPázokkal (például Rac1 vagy Cdc42) való TCR / CD3 kölcsönhatások váltják ki . Ezek az interakciók aktiválják a nagy, több molekulájú komplexeket (amelyek WAVE (Scar), HSP300, ABL2, SRA1 és NAP1 és másokat tartalmaznak), hogy kapcsolódjanak az Arp2/3-hoz , amely közvetlenül elősegíti az aktin polimerizációt. Ahogy az aktin felhalmozódik és átszerveződik, elősegíti a TCR -ek és az integrinek klaszterezését. A folyamat ezáltal pozitív visszacsatolás révén felülszabályozza magát.
Ennek a folyamatnak egyes részei eltérhetnek a CD4+ és CD8+ sejtekben. Például a szinapszisképződés gyors a CD8+ T -sejtekben, mert a CD8+ T -sejtek esetében alapvető fontosságú a kórokozó gyors eltávolítása. A CD4+ T -sejtekben azonban az immunológiai szinapszisképződés teljes folyamata akár 6 órát is igénybe vehet.
A CD8+ T -sejtekben a szinapszisképződés a célsejt elpusztításához vezet citolitikus enzimek kiválasztása révén. A CD8+ T limfociták lítikus granulátumokat tartalmaznak-speciális szekréciós lizoszómákat , perforinnal , granzimokkal , lizoszomális hidrolázokkal (például B és D katepszinek , β-hexozaminidáz ) és más citolitikus effektorfehérjékkel töltve . Miután ezeket a fehérjéket a célsejtbe juttatták, indukálják annak apoptózisát . A célsejt megölésének hatékonysága a TCR jel erősségétől függ . Az MTOC még gyenge vagy rövid életű jelek fogadása után is polarizálódik az immunológiai szinapszis felé, de ebben az esetben a lítikus granulátumok nem kerülnek forgalomba, és ezért a gyilkos hatás hiányzik vagy gyenge.
NK-sejt szinapszis
Az NK -sejtekről ismert, hogy szinapszisokat képeznek, amelyek citolitikus hatással vannak a célsejtre. A beavatási lépésben az NK -sejt vagy véletlenül, vagy szándékosan közelít a célsejthez a kemotaktikus jelátvitel miatt. Először is, a célsejt felszínén jelen lévő szialil Lewis X -et felismeri az NK -sejt CD2 -je. Ha az NK -sejt KIR -receptorai a célsejt felületén megtalálják rokon antigénjüket, a lítikus szinapszis kialakulása gátolt. Ha ilyen jel hiányzik, egy szűk adhéziós keresztül LFA-1 és a MAC1 elősegítik, és fokozza a további jelek, például CD226 -iigandum és CD96 - CD155 kölcsönhatások.
A lítikus granulátumok perforinnal , granzimokkal és más citolitikus enzimekkel töltött szekréciós organellák . Megkezdését követően a sejt-sejt érintkezés, a litikus szemcséi NK sejtek mozogni a mikrotubulusok irányában centroszóma , amely szintén relocalizes helye felé szinapszis. Ezután a litikus granulátumok tartalma felszabadul, és a SNARE fehérjéket tartalmazó vezikulákon keresztül a célsejtbe kerül.
Az NK -sejtek gátló immunológiai szinapszise
Amikor egy NK-sejt találkozik saját sejtjével, úgynevezett gátló immunológiai szinapszist képez, hogy megakadályozza a célsejt nem kívánt citolízisét. Ebben a folyamatban a gyilkossejtes immunglobulin-szerű receptorok (KIR-ek), amelyek hosszú citoplazmatikus farkat tartalmaznak, immunreceptor- tirozin-alapú gátló motívumokkal (ITIM-k) , a szinapszis helyére csoportosulnak, megkötik a ligandumukat a célsejt felületén, és létrehozzák a szupramolekulát gátló klaszter (SMIC). A SMIC ezután megakadályozza az aktin átrendeződését , blokkolja az aktiváló receptorok toborzását a szinapszis helyére, és végül elősegíti a célsejtről való leválást. Ez a folyamat elengedhetetlen ahhoz, hogy megvédjük az NK -sejteket az önsejtek elpusztításától.
Történelem
Immunológiai szinapszis először fedezte fel Ábrahám Kupfer az Országos Zsidó Orvosi és Kutató Központ Denverben. Nevüket Michael Dustin találta ki a NYU -n, aki részletesebben tanulmányozta őket. Daniel M. Davis és Jack Strominger strukturált immunszinapszisokat mutattak ki egy másik limfocita, a Natural Killer sejt vonatkozásában , és ezt nagyjából egy időben tették közzé. Abraham Kupfer először 1995-ben az egyik Keystone-szimpóziumon mutatta be megállapításait , amikor háromdimenziós képeket mutatott be az immunsejtek kölcsönhatásáról. A szinapszis kulcsmolekulái a T -sejt -receptor és párja a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC). Szintén fontosak az LFA-1 , ICAM-1 , CD28 és CD80 / CD86 .