Leukotrién - Leukotriene
A leukotriének egy család eikozanoid gyulladásos mediátorok termelt leukociták által oxidációja a arachidonsav (AA) és a esszenciális zsírsav eikozapentaénsav (EPA) által enzim arachidonsav 5-lipoxigenáz .
A leukotriének lipid jelátvitelt használnak az információk továbbítására az őket termelő sejtekhez ( autokrin jelzés ) vagy a szomszédos sejtekhez ( parakrin jelzés ) az immunválasz szabályozása érdekében. A leukotriének termelését rendszerint hisztamin és prosztaglandinok termelése kíséri , amelyek gyulladásos mediátorokként is működnek.
Egyik szerepük (konkrétan a leukotrién D 4 ) összehúzódások kiváltása a hörgőket bélelő simaizomzatban; túltermelésük az asztma és az allergiás nátha gyulladásának fő oka . A leukotrién antagonistákat ezeknek a rendellenességeknek a kezelésére használják a leukotriének termelődésének vagy aktivitásának gátlásával.
Történelem és név
A leukotrién név , amelyet Bengt Samuelsson svéd biokémikus vezetett be 1979 -ben, a leukocita és a triene szavakból származik (jelezve a vegyület három konjugált kettős kötését ). Amit később leukotrién C-nek, "lassú reakció simaizom-stimuláló anyagnak" ( SRS ) neveznek, eredetileg 1938 és 1940 között írták le Feldberg és Kellaway. A kutatók a kígyóméreggel és hisztaminnal való érintkezést követően hosszabb idő után izolálták az SRS -t a tüdőszövetből .
A leukotriének kereskedelmi forgalomban kaphatók a kutatóközösség számára.
Típusok
Ciszteinil -leukotriének
Az LTC 4 , LTD 4 , az LTE 4 és az LTF 4 gyakran ciszteinil -leukotriéneknek nevezik, mivel szerkezetükben jelen van a cisztein aminosav . A ciszteinil-leukotriének alkotják az anafilaxia lassan reagáló anyagát (SRS-A). LTF 4 , mint a LTD 4 , egy metabolitja LTC 4 , de eltérően LTD 4 , amelyből hiányzik a glutaminsav maradék glutation , LTF 4 hiányzik a glicin maradékot glutation.
LTB 4
LTB 4 szintetizálódik in vivo a LTA 4 enzim által LTA 4 hidroláz . Elsődleges feladata a neutrofilek toborzása a szövetkárosodás területére, bár elősegíti a gyulladásos citokinek termelődését a különböző immunsejtek által. Az LTB 4 hatását gátló gyógyszerek bizonyos hatékonyságot mutattak a neutrofilek által közvetített betegségek előrehaladásának lassításában.
LTG 4
Ott is feltételezték létezését LTG 4 , egy metabolitja LTE 4 , amelyben a ciszteinil molekularész lett oxidálva egy alfa-keto-savat (azaz-cisztein váltotta a piruvát ). Erről a feltételezett leukotriénről nagyon keveset tudunk.
LTB 5
Az omega-3 osztályú eikozapentánsavból (EPA) származó leukotriének csökkentik a gyulladásos hatásokat. Az LTB 5 patkány neutrofilek aggregációját , a humán polimorfonukleáris neutrofilek (PMN) kemokinézisét, a humán PMN-ből származó lizoszomális enzimek felszabadulását és a bradikinin által kiváltott plazma-váladék fokozását indukálja, bár az LTB 4- hez képest legalább 30-szor kisebb a hatásossága.
Biokémia
Szintézis
A leukotriének arachidonsavból az arachidonsavból 5-lipoxigenázzal szintetizálódnak a sejtben . A katalitikus mechanizmus magában foglalja az oxigénrész behelyezését az arachidonsav gerincének meghatározott pozíciójába.
A lipoxigenáz útvonal aktív a leukocitákban és más immunkompetens sejtekben, beleértve a hízósejteket , eozinofileket , neutrofileket , monocitákat és bazofileket . Amikor az ilyen sejteket aktiválják, az arachidonsavat a foszfolipáz A2 felszabadítja a sejtmembrán foszfolipidjeiből , és az 5-lipoxigenáz-aktiváló fehérje (FLAP) adományozza az 5-lipoxigenáznak.
5- lipoxigenáz (5-LO) használ a FLAP átalakítani arachidonsav 5-hidroperoxi-savat (5-HPETE), amely spontán csökkenti a 5-hidroxi- (5-HETE). Az 5-LO enzim hat ismét 5-HETE alakítani leukotrién A 4 (LTA 4 ), egy instabil epoxid. Az 5-HETE tovább metabolizálható 5-oxo-ETE-re és 5-oxo-15-hidroxi-ETE-re, amelyek mindegyikének gyulladásgátló hatása hasonló, de nem azonos az LTB 4- ével, és nem az LTB 4 receptorok közvetítik az OXE receptor által (lásd 5-hidroxi-paracetra-sav és 5-oxo-eikozetetraénsav ).
Az LTA hidrolázzal felszerelt sejtekben , például neutrofilekben és monocitákban az LTA 4 dihidroxi -sav leukotrién LTB 4 -vé alakul , amely erőteljes kemo -vonzóanyag a neutrofilek számára, amelyek a sejtek plazmamembránján lévő BLT 1 és BLT 2 receptorokon hatnak.
Az LTC 4 szintetázt expresszáló sejtekben , például hízósejtekben és eozinofilekben az LTA 4 a tripeptid- glutationnal konjugálva az első ciszteinil-leukotriének, az LTC 4 képződik . A sejten kívül az LTC 4 mindenütt jelenlévő enzimekkel átalakítható, hogy egymást követően LTD 4 és LTE 4 képződjön , amelyek megtartják a biológiai aktivitást .
A ciszteinil-leukotriének a sejtfelszíni CysLT1 és CysLT2 receptorokon hatnak a célsejtekre, hogy összehúzzák a hörgő és vaszkuláris simaizmokat, növeljék a kis erek permeabilitását, fokozzák a nyálkahártya kiválasztását a légutakban és a bélben, valamint toborozzák a leukocitákat a helyekre a gyulladástól.
Mind az LTB 4, mind a ciszteinil-leukotriének (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) részben lebomlanak a helyi szövetekben, és végül inaktív metabolitokká válnak a májban.
Funkció
A leukotriének elsősorban a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok alcsaládjára hatnak . Hathatnak a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorokra is . A leukotriének részt vesznek asztmás és allergiás reakciókban, és fenntartják a gyulladásos reakciókat. Az asztma kezelésére számos leukotrién -receptor -antagonistát , például montelukasztot és zafirlukasztot alkalmaznak . A legújabb kutatások rámutatnak az 5-lipoxigenáz szerepére a szív- és érrendszeri és neuropszichiátriai betegségekben.
A leukotriének nagyon fontos szerek a gyulladásos válaszban. Néhány, például LTB 4 van egy kemotaktikus hatással vándorló neutrofilek, és mint ilyen segítséget, hogy a szükséges sejteket a szövet. A leukotriének erőteljes hatást fejtenek ki a hörgőszűkületben és növelik az érrendszer permeabilitását .
Leukotriének asztmában
A leukotriének hozzájárulnak a patofiziológiájában a asztma , különösen olyan betegeknél, aszpirin-súlyosbított légúti betegség ( AERD ), és ok vagy potencírozzák a következő tünetek :
- légáramlás akadályozása
- fokozott váladék szekréció
- nyálkahártya felhalmozódása
- hörgőszűkület
- gyulladásos sejtek beszivárgása a légutak falába
A ciszteinil -leukotriének szerepe
A CYSLTR1 és CYSLTR2 ciszteinil -leukotrién receptorok jelen vannak a hízósejteken, az eozinofileken és az endothelsejteken. A ciszteinil -leukotrién kölcsönhatás során serkenthetik a gyulladást előidéző tevékenységeket, például az endothelsejtek tapadását és a hízósejtek kemokintermelését. A gyulladás közvetítésén kívül asztmát és más gyulladásos rendellenességeket is kiváltanak, ezáltal csökkentve az alveolusokba áramló légáramlást . A ciszteinil-leukotriének szintje a 8-izoprosztánnal együtt emelkedett az asztmás betegek EBC- jében , összefüggésben a betegség súlyosságával. A ciszteinil -leukotriének szintén szerepet játszhatnak a mellékhatásokban általában, és különösen a kontrasztanyag által kiváltott mellékhatásokban.
Többletben a ciszteinil -leukotriének anafilaxiás sokkot okozhatnak .
Leukotriének demenciában
Az állatokon végzett vizsgálatok során megállapították, hogy a leukotriének fontos szerepet játszanak az Alzheimer -kór és a kapcsolódó demenciák későbbi szakaszaiban . A tau patológiát kifejlesztő tau transzgenikus egerekben a " zileuton , egy gyógyszer, amely az 5-lipoxigenáz enzim blokkolásával gátolja a leukotriénképződést", visszafordítja a memóriavesztést .
Lásd még
- A leukotrién A metilészter kémiai szintézise
- Eoxinok (14,15-leukotriének)
Hivatkozások
További irodalom
- Bailey, J. Martyn (1985) prosztaglandinok, leukotriének és lipoxinek: biokémia, hatásmechanizmus és klinikai alkalmazások Plenum Press, New York, ISBN 0-306-41980-7
- Lipkowitz, Myron A. és Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2. kiadás) Facts on File, New York, p. 167, ISBN 0-8160-4404-X
- Samuelsson, Bengt (szerk.) (2001) A prosztaglandin- és leukotrién -kutatásban elért eredmények: alapvető tudomány és új klinikai alkalmazások: 11. nemzetközi konferencia a prosztaglandin- és leukotrién -kutatás előrehaladásáról: Basic Science and New Clinical Applications, Firenze, Olaszország, június 4–8. , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN 1-4020-0146-0
Külső linkek
- Leukotriének az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárában Orvosi tantárgyi címek (MeSH)