Lizoszomális sav lipázhiány - Lysosomal acid lipase deficiency
| Lizoszomális sav lipázhiány | |
|---|---|
| Más nevek | Wolman -betegség |
 | |
| Az LAL-D autoszomális recesszív öröklődési mintával rendelkezik . | |
| Különlegesség | Orvosi genetika , hepatológia |
A lizoszomális sav-lipázhiány ( LAL-hiány vagy LAL-D ) egy autoszomális recesszív veleszületett anyagcsere-hiba, amely azt eredményezi, hogy a szervezet nem termel elegendő aktív lizoszomális sav-lipáz (LAL) enzimet . Ez az enzim fontos szerepet játszik a zsíros anyagok ( koleszteril -észterek és trigliceridek ) lebontásában a szervezetben. A csecsemők, gyermekek és felnőttek, akik LAL -hiányban szenvednek, számos súlyos egészségügyi problémát tapasztalnak. A LAL enzim hiánya zsíros anyagok felhalmozódásához vezethet számos szervben, beleértve a májat , lépet , bélt , az erek falát és más fontos szerveket.
A LAL enzim nagyon alacsony szintje LAL hiányhoz vezet. A LAL hiány jellemzően az első életév csecsemőit érinti. A zsír felhalmozódása a bél falában a betegség korai szakaszában súlyos emésztési problémákhoz vezet, beleértve a felszívódási zavarokat is , amelyek során a bél nem tudja felszívni a tápanyagokat és a kalóriákat az élelmiszerekből. Ezen emésztési szövődmények miatt az érintett csecsemők általában nem tudnak növekedni és a koruknak megfelelő ütemben hízni ( nem fejlődnek ). A betegség előrehaladtával életveszélyes májelégtelenséget vagy májelégtelenséget okozhat .
2015-ig nem volt kezelés, és nagyon kevés LAL-D-vel rendelkező csecsemő túlélte az első életévet. 2015 -ben az enzimpótló terápiát , az alfa -sebelipázt jóváhagyták az Egyesült Államokban és az EU -ban. A terápiát Japánban 2016 -ban is jóváhagyták .
Tünetek és jelek
A csecsemők táplálkozási nehézségekkel járhatnak, gyakori hányással, hasmenéssel, a has duzzanatával , valamint a súlygyarapodás elmulasztásával vagy néha fogyással.
A csecsemőknél a betegség előrehaladtával a májban a zsír felhalmozódásának növekedése egyéb szövődményekhez vezet, beleértve a bőr és a szemfehérje sárgaságát ( sárgaság ) és tartós, alacsony fokú lázat. Az ultrahangos vizsgálat krétás anyag felhalmozódását mutatja ( meszesedés ) a mellékvesében a LAL-D-vel rendelkező csecsemők körülbelül felében. A LAL-D szövődményei idővel előrehaladnak, és végül életveszélyes problémákhoz vezetnek, mint például a keringő vörösvértestek rendkívül alacsony szintje (súlyos vérszegénység ), májműködési zavar vagy kudarc, valamint fizikai fogyatkozás ( cachexia ).
Az idősebb gyermekek vagy felnőttek általában olyan jelek és tünetek széles skáláját mutatják, amelyek átfedésben vannak más rendellenességekkel. Hasmenésük, gyomorfájdalmuk, hányásuk vagy gyenge növekedésük lehet, ami a felszívódási zavar jele . Lehet, hogy jelei epevezeték problémák , mint például viszketés, sárgaság, sápadt széklet, sötét vizelet. A székletük túlságosan zsíros lehet . Gyakran megnagyobbodott májuk , májbetegségük van, és sárgás zsírlerakódások lehetnek a bőr alatt , általában a szemhéjuk körül. A felnőtteknél a betegséget gyakran nem diagnosztizálják. A személy korai szívbetegségben vagy korai stroke -ban szenvedhet.
Ok
A lizoszomális sav lipázhiány genetikai betegség , amely autoszomális recesszív . Ez egy veleszületett anyagcsere -hiba, amely lizoszomális tárolási betegséget okoz . Az állapotot a LIPA gén mutációja okozza, amely felelős a lizoszomális lipázfehérje (más néven lizoszomális savlipáz vagy LAL) kódoló généért, ami a fehérje normál működésének elvesztését eredményezi. Ha a LAL normálisan működik, akkor a kis sűrűségű lipoprotein részecskékben lévő koleszteril -észtereket és triglicerideket szabad koleszterinné és szabad zsírsavakká bontja, amelyeket a szervezet újra fel tud használni; ha a LAL nem működik, koleszteril -észterek és trigliceridek halmozódnak fel a májban, a lépben és más szervekben. A zsír felhalmozódása a bél falában és más szervekben súlyos emésztési problémákhoz vezet, beleértve a felszívódási zavarokat , olyan állapotot, amikor a bél nem tudja felszívni a tápanyagokat és a kalóriákat az élelmiszerből, tartós és gyakran erőteljes hányást, gyakori hasmenést, kellemetlen szagot és zsíros széklet (steatorrhea) és növekedési zavar.
A lizoszomális sav lipázhiány akkor jelentkezik, ha egy személy hibás (mutáció) a LIPA gén mindkét példányában. A LAL -hiányban szenvedő személy minden szülője hordozza a hibás LIPA gén egy példányát. A LAL -hiányban szenvedő fiával vagy lányával rendelkező szülők minden terhesség esetén 1 /4 -es (25%) eséllyel kaphatnak másik érintett gyermeket. Az a személy, aki mindkét LIPA gén hibájával született, nem képes megfelelő mennyiségű LAL enzimet előállítani.
Diagnózis
A vérvizsgálatok vérszegénységet mutathatnak, és lipidprofiljuk általában hasonló a gyakoribb családi hiperkoleszterinémiában szenvedőkhöz , beleértve az emelkedett összkoleszterinszintet, az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet, a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet és a szérum transzaminázok szintjét.
A májbiopszia eredményei általában élénk sárga-narancssárga színt, megnagyobbodott, lipidekkel terhelt hepatocitákat és Kupffer-sejteket, mikrovezikuláris és makrovezikuláris szteatózist, fibrózist és cirrhózist mutatnak. Az egyetlen végleges teszt genetikai, amelyet számos módon el lehet végezni.
Szűrés
Mivel a LAL -hiány öröklődik, az érintett személy minden testvérének 25% esélye van arra, hogy anyja és apja patológiás mutációi legyenek a LAL génekben, 50% esélye van arra, hogy csak egy génben legyen kóros mutáció, és 25% annak esélye, hogy nincsenek kóros mutációk. A családtagok genetikai vizsgálata és a terhesség genetikai prenatális diagnózisa a fokozott kockázatú nőknél lehetséges, ha kóros mutációkat hordozó családtagokat azonosítottak.
Menedzsment
LAL-hiány lehet kezelni sebelipase alfa egy rekombináns formája a LAL-ban elfogadott 2015-ben az USA és az EU. A LAL -betegség 10 000 emberből <0,2 -t érint az EU -ban. A Barclays elemzőjének becslése szerint a gyógyszer ára körülbelül 375 000 amerikai dollár lesz évente.
Hetente egyszer intravénás infúzióban adják be az élet első hat hónapjában gyorsan előrehaladó betegségben szenvedőknek. Kevésbé agresszív betegségben szenvedő betegeknél minden második héten adják be.
A gyógyszer jóváhagyása előtt a csecsemők kezelése elsősorban a specifikus szövődmények csökkentésére összpontosított, és speciális központokban végezték. A csecsemőkre vonatkozó speciális beavatkozások közé tartozott a mell- vagy a normál palacktápszerről a speciális alacsony zsírtartalmú tápszerre való áttérés, az intravénás etetés, a fertőzések elleni antibiotikumok és a szteroidpótló terápia a mellékvese működésével kapcsolatos aggodalmak miatt.
A sztatinokat LAL-D-ben szenvedő betegeknél alkalmazták az alfa-sebelipáz jóváhagyása előtt; segítették a koleszterinszint szabályozását, de nem lassították a májkárosodást; a legtöbb betegnél májtranszplantációra volt szükség.
Prognózis
A LAL-hiányban szenvedő csecsemők jellemzően a betegség jeleit mutatják az élet első heteiben, és ha nem kezelik őket, 6–12 hónapon belül meghalnak többszervi elégtelenség miatt. Az idősebb gyermekek vagy felnőttek LAL-D-vel diagnosztizálatlanok maradhatnak, vagy rosszul diagnosztizálhatók, amíg korán meg nem halnak szívrohamban vagy stroke-ban, vagy hirtelen meghalnak májelégtelenségben. Az első enzimpótló terápiát 2015 -ben hagyták jóvá. Ezekben a klinikai vizsgálatokban kilenc csecsemőt követtek egy évig; Közülük 6 egy évnél tovább élt. Az idősebb gyermekeket és felnőtteket 36 hétig követték.
Járványtan
Az etnikai hovatartozástól és a földrajzi helyzettől függően a becslések szerint a prevalencia 40 000 és 1 között 300 000 között van; ezen becslések alapján a betegség aluldiagnosztizálható. Úgy tűnik, hogy az iraki vagy iráni származású zsidó csecsemők a legveszélyeztetettebbek egy Los Angeles -i közösség tanulmánya alapján, amelyben 4200 -ból 1 -es előfordulási gyakorisággal számoltak.
Történelem
1956 -ban Moshe Wolman két másik orvossal együtt közzétette az első esettanulmányt a LAL -hiányról egy közeli rokon perzsa zsidóknak született gyermekben; 12 évvel később egy esettanulmányt tettek közzé egy idősebb fiúról, amelyről kiderült, hogy ez az első esettanulmány a LAL-D-ről.
A LAL-D-t történelmileg két külön rendellenességnek nevezték:
- Wolman -betegség, csecsemő betegeknél
- Koleszteril -észter tárolási betegség, gyermek- és felnőtt betegeknél
2010 körül mindkét prezentáció LAL-D néven vált ismertté, mivel mindkettő a LAL enzim hiányának köszönhető.
2015-ben egy enzim terápia , sebelipase alfa , jóváhagyta az USA-ban és az EU kezelésére emberi LAL enzim hiány. A gyógyszer jóváhagyása előtt 2009-től a világ két legidősebb túlélője a LAL-D-ben 4 és 11 éves volt; mindkettőjüket vérképző őssejtkezeléssel kezelték.
Kutatási irányok
Néhány LAL-D-ben szenvedő gyermeknek hematopoetikus őssejt-transzplantációnak (HSCT) nevezett kísérleti terápiát , más néven csontvelő-transzplantációt , hogy megakadályozzák a betegség súlyosbodását. Az adatok szűkösek, de ismert a súlyos szövődmények kockázata, beleértve a halált, a graft versus host betegséget .
Hivatkozások
Külső linkek
| Osztályozás | |
|---|---|
| Külső erőforrások |