Mitokondriális betegség - Mitochondrial disease
Mitokondriális betegség | |
---|---|
Mikrográf rongyos vörös szálakat mutat, ami a mitokondriális betegségek különböző típusaiban tapasztalható. Izombiopszia . Gomori trichrome folt . | |
Különlegesség | Orvosi genetika |
A mitokondriális betegség a mitokondriális diszfunkció okozta rendellenességek csoportja . A mitokondriumok azok az organellák , amelyek energiát termelnek a sejt számára, és megtalálhatók az emberi test minden sejtjében, kivéve a vörösvértesteket . Az élelmiszermolekulák energiáját ATP -vé alakítják, amely a legtöbb sejtfunkciót hajtja végre.
A mitokondriális betegségek egyedülálló tulajdonságokkal rendelkeznek, mind a betegségek gyakran öröklődése miatt, mind pedig azért, mert a mitokondriumok nagyon fontosak a sejtek működésében. Ezeknek a neuromuscularis tünetekkel járó betegségeknek egy alosztályát mitokondriális myopathiának nevezik .
Típusok
Példák a mitokondriális betegségekre:
- Mitokondriális myopathia
-
Cukorbetegség és süketség (DAD)
- ezt a kombinációt korai életkorban a mitokondriális betegség okozhatja
- A cukorbetegség és a süketség más okokból együtt is megtalálható
-
Leber örökletes optikai neuropátiája (LHON)
- látásvesztés fiatal felnőttkorban
- a szem rendellenessége, amelyet a látásidegek és a retina degenerációja miatt progresszív központi látásvesztés jellemez
- Finnországban 50 000 emberből 1 -et érint
-
Leigh -szindróma , szubakut szklerotizáló encephalopathia
- normális fejlődés után a betegség általában az első életév végén kezdődik, bár felnőttkorban is előfordulhat
- a funkció gyors csökkenése következik be, és rohamok, megváltozott tudatállapotok, demencia, szellőzési elégtelenség jellemzi
-
Neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa és ptosis (NARP)
- progresszív tünetek a rövidítésben leírtak szerint
- elmebaj
-
Myoneurogén gasztrointesztinális encephalopathia (MNGIE)
- gasztrointesztinális pszeudo-obstrukció
- neuropátia
-
MERRF szindróma
- progresszív myoclonic epilepszia
- A „rongyos vörös szálak” a beteg mitokondriumok csomói, amelyek felhalmozódnak az izomrost szubkocolemális régiójában, és akkor jelennek meg, amikor az izomot módosított Gömöri -trichrome -festéssel festik meg.
- alacsony termetű
- halláskárosodás
- tejsavas acidózis
- gyakorolja az intoleranciát
- MELAS szindróma
- Mitokondriális DNS -kimerülési szindróma
Az olyan állapotok, mint a Friedreich -féle ataxia , befolyásolhatják a mitokondriumokat, de nem kapcsolódnak a mitokondriális fehérjékhez.
Bemutatás
Kapcsolódó feltételek
A szerzett állapotok, amelyekben a mitokondriális diszfunkció szerepelt:
- cukorbetegség
- Huntington-kór
- rák
- Alzheimer -kór ,
- Parkinson kór
- bipoláris zavar , skizofrénia , öregedés és öregedés, szorongásos zavarok
- szív-és érrendszeri betegségek
- szarkopénia
- krónikus fáradtság szindróma
A testet és minden egyes mutációt más genomváltozatok modulálnak; az a mutáció, amely az egyénnél májbetegséget okozhat, egy másik személynél agyi rendellenességet okozhat. Az adott hiba súlyossága is nagy vagy kicsi lehet. Néhány hiba a testmozgás intoleranciája . A hibák gyakran súlyosabban befolyásolják a mitokondriumok és több szövet működését, ami többrendszeri betegségekhez vezet.
A mitokondriális betegségek általában rosszabbak, ha a hibás mitokondriumok jelen vannak az izmokban , a kisagyban vagy az idegekben , mivel ezek a sejtek több energiát használnak fel, mint a test többi sejtje.
Bár a mitokondriális betegségek megjelenése személyenként nagymértékben eltér, ezeknek az állapotoknak több nagy klinikai kategóriáját határozták meg, a leggyakoribb fenotípusos jellemzők, tünetek és jelek alapján, amelyek az őket okozó mutációkhoz kapcsolódnak.
Kiemelkedő kérdés és kutatási terület, hogy az ATP -kimerülés vagy a reaktív oxigénfajok valóban felelősek -e a megfigyelt fenotípusos következményekért.
A kisagyi atrófiát vagy a hypoplasiát néha összefüggésbe hozták.
Okoz
A mitokondriális rendellenességeket mutációk (szerzett vagy öröklött), mitokondriális DNS (mtDNS) vagy a mitokondriális komponenseket kódoló nukleáris gének okozhatják . Ezek a szerok mitokondriális diszfunkciójának következményei is lehetnek, gyógyszerek , fertőzések vagy más környezeti okok miatt. Az oxalát olyan sejtekbe juthat, ahol ismerten mitokondriális diszfunkciót okoz.
A nukleáris DNS -nek két példánya van sejtenként (kivéve a spermát és a petesejteket), az egyik példány az apától, a másik az anyától öröklődik. A mitokondriális DNS azonban csak az anyától öröklődik ( néhány kivételtől eltekintve ), és minden egyes mitokondrium jellemzően 2-10 mtDNS -kópiát tartalmaz . A sejtosztódás során a mitokondriumok véletlenszerűen különülnek el a két új sejt között. Ezek a mitokondriumok több másolatot készítenek, általában eléri az 500 mitokondriumot sejtenként. A mitokondriumok szaporodásakor az mtDNS másolása során véletlenszerű mutációkat halmozhatnak fel, ezt a jelenséget heteroplazmának nevezik . Ha az anyától örökölt mtDNS -példányok közül csak néhány hibás, a mitokondriális osztódás miatt a legtöbb hibás másolat csak az egyik új mitokondriumba kerülhet (részletesebb öröklési mintákért lásd az emberi mitokondriális genetikát ). A mitokondriális betegség klinikailag nyilvánvalóvá válhat, amint az érintett mitokondriumok száma elér egy bizonyos szintet; ezt a jelenséget " küszöb kifejezésnek " nevezik .
A mitokondriumoknak sok ugyanaz a DNS -javító útja van, mint a magoknak - de nem mindegyikük; ezért a mitokondriális DNS -ben gyakrabban fordulnak elő mutációk, mint a nukleáris DNS -ben (lásd Mutációs ráta ). Ez azt jelenti, hogy a mitokondriális DNS rendellenességek spontán és viszonylag gyakran fordulhatnak elő. A mitokondriális DNS replikációját szabályozó enzimek hibái (amelyek mindegyikét a nukleáris DNS génjei kódolják) szintén mitokondriális DNS mutációkat okozhatnak.
A legtöbb mitokondriális funkciót és biogenezist a nukleáris DNS szabályozza . Humán mitokondriális DNS kódol 13 fehérjék a légzési lánc , míg a legtöbb a becsült 1500 fehérjék és komponensek célzott mitokondriumok sejtmagban kódolt. A nukleáris kódolású mitokondriális gének hibái több száz klinikai betegség-fenotípussal járnak, beleértve az anémiát , a demenciát , a magas vérnyomást , a limfómát , a retinopátiát , a rohamokat és a neurodevelopmentális rendellenességeket .
A Yale Egyetem kutatóinak tanulmánya (amely 2004. február 12 -én jelent meg a New England Journal of Medicine számában ) a mitokondriumok szerepét vizsgálta az inzulinrezisztenciában a 2 -es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek utódai között. Más tanulmányok kimutatták, hogy a mechanizmus magában foglalhatja a mitokondriális jelátviteli folyamat megszakítását a testsejtekben ( intramyocelluláris lipidek ). A Louisiana állambeli Baton Rouge -i Pennington Biomedical Research Centerben végzett tanulmány kimutatta, hogy ez viszont részben letiltja a mitokondriumokat termelő géneket.
Mechanizmusok
A rendelkezésre álló testenergia tényleges teljes energiaegységét napi glikogéntermelő kapacitásnak nevezik , és ezt használják az egészséges egyének mitokondriális teljesítményének összehasonlítására a szenvedő vagy krónikus glikogénhiányos egyének teljesítményével. Ez az érték lassan változik egy adott egyénben, mivel 18 és 24 hónap között tart a teljes ciklus befejezése.
A glikogén -termelési kapacitás teljes mértékben függ az emberi test összes sejtjének mitokondriumának működési szintjétől, és attól függ ; a mitokondriumok által termelt energia és a glikogén kapacitás közötti kapcsolat azonban nagyon laza, és számos biokémiai út közvetíti . A teljes egészséges mitokondriális működés energiakibocsátása pontosan megjósolható egy bonyolult elméleti érvvel, de ez az érv nem egyértelmű, mivel a legtöbb energiát az agy fogyasztja, és nem könnyen mérhető.
Diagnózis
A mitokondriális betegségeket általában izomminták elemzésével észlelik, ahol ezeknek az organelláknak nagyobb a jelenléte. A leggyakoribb tesztek ezen betegségek kimutatására a következők:
- Southern -blot nagy törlések vagy duplikációk észlelésére
- Polimeráz láncreakció és specifikus mutációs vizsgálat
- Szekvenálás
Kezelések
Bár a kutatás folyamatban van, a kezelési lehetőségek jelenleg korlátozottak; vitaminokat gyakran írnak fel, bár hatékonyságuk bizonyított. A piruvátot 2007 -ben javasolták kezelési lehetőségként. Az N-acetil-cisztein megfordítja a mitokondriális diszfunkció számos modelljét. Hangulati rendellenességek, különösen a bipoláris zavarok esetében feltételezzük, hogy N-acetil-cisztein (NAC), acetil-L-karnitin (ALCAR), S-adenozil-metionin (SAMe), Q10 koenzim (CoQ10), alfa-liponsav (ALA), kreatin -monohidrát (CM) és a melatonin lehetséges kezelési lehetőségek lehetnek.
Génterápia a fogantatás előtt
A mitokondriális helyettesítő terápia (MRT), ahol a nukleáris DNS egy másik egészséges petesejtbe kerül, és a hibás mitokondriális DNS -t maga mögött hagyja , IVF kezelési eljárás. A Newcastle Egyetem kutatói Douglass Turnbull vezetésével hasonló pronukleáris transzfer technikát alkalmazva sikeresen ültettek át egészséges DNS -t a mitokondriális betegségben szenvedő nők emberi tojásaiba a nem érintett donorok tojásaiba. Ilyen esetekben etikai kérdések merültek fel a biológiai anyasággal kapcsolatban, mivel a gyermek két különböző nőtől kap géneket és génszabályozó molekulákat . A géntechnológia felhasználása a mitokondriális betegségtől mentes babák előállítására irányuló kísérletekben bizonyos körökben ellentmondásos, és fontos etikai kérdéseket vet fel . Egy hím csecsemő született Mexikóban 2016 -ban egy Leigh -szindrómás anyától, MRT segítségével.
2012 szeptemberében nyilvános konzultációt indítottak az Egyesült Királyságban az etikai kérdések felderítésére. Az emberi géntechnológiát kis léptékben alkalmazták annak érdekében, hogy a mitokondriumokban genetikailag hibás meddő nők gyermekeket szülhessenek . 2013 júniusában az Egyesült Királyság kormánya elfogadta a jogszabályok kidolgozását, amelyek legalizálják a „háromszemélyes IVF ” eljárást, mint kezelést az anyától a gyermekig terjedő mitokondriális betegségek orvoslására vagy megszüntetésére. Az eljárást 2015. október 29 -től lehet alkalmazni, miután megszülettek a szabályok. Embrionális mitokondriális transzplantációt és protofekciót javasoltak az öröklött mitokondriális betegség lehetséges kezelésének, és a mitokondriális fehérjék allotóp expresszióját az mtDNS mutációs terhelés radikális kezelésének.
2018 júniusában az ausztrál szenátus szenátusi közösségi ügyekkel foglalkozó bizottsága javaslatot tett a mitokondriális helyettesítő terápia (MRT) legalizálása felé . Az MRT kutatását és klinikai alkalmazását a szövetségi és az állami kormányok törvényei felügyelték. Az állami törvények többnyire összhangban voltak a szövetségi törvénnyel. Valamennyi államban a jogszabályok tiltották az MRT technikák használatát a klinikán, és Nyugat -Ausztrália kivételével az MRT korlátozott körének kutatása az embriófejlődés 14. napjáig megengedett volt, engedélyhez kötötten. 2010 -ben a tiszt. Mark Butler parlamenti képviselő, akkori szövetségi lelki egészség- és időskori miniszter független bizottságot nevezett ki a két vonatkozó jogszabály felülvizsgálatára: az emberi klónozás tilalmáról szóló, 2002. évi törvény és az emberi embriókat érintő kutatásról szóló 2002. évi törvény . A bizottság 2011 júliusában közzétett jelentése azt javasolta, hogy a meglévő jogszabályok maradjanak változatlanok
Jelenleg humán klinikai vizsgálatok folynak a GenSight Biologics -ban (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) és a Miami Egyetemen (ClinicalTrials.gov # NCT02161380), hogy megvizsgálják a mitokondriális génterápia biztonságosságát és hatékonyságát Leber örökletes optikai neuropathiájában.
Járványtan
Az Egyesült Államokban 4000 gyermek közül körülbelül 1 -ben alakul ki mitokondriális betegség 10 éves koráig. Az Egyesült Államokban évente legfeljebb 4000 gyermek születik egyfajta mitokondriális betegséggel. Mivel a mitokondriális rendellenességek számos variációt és részhalmazot tartalmaznak, bizonyos különleges mitokondriális rendellenességek nagyon ritkák.
Az mtDNS -betegség átvitelének veszélyeztetett nők körében az átlagos születések száma évente körülbelül 150 az Egyesült Királyságban és 800 az Egyesült Államokban .
Történelem
A mitokondriális DNS első patogén mutációját 1988 -ban azonosították; ettől az időponttól 2016-ig körülbelül 275 egyéb betegséget okozó mutációt azonosítottak.
Nevezetes esetek
A mitokondriális betegségben szenvedő nevezetes emberek a következők:
- Mattie Stepanek , költő, békevédő és motivációs előadó, aki dysautonomikus mitokondriális myopathiában szenvedett, és 13 éves korában meghalt.
- Rocco Baldelli , a Major League Baseball edzője és korábbi középpályása, akinek 29 évesen vissza kellett vonulnia az aktív játékból a mitokondriális csatorna -megbetegedés miatt.
- Charlie Gard , brit fiú, aki mitokondriális DNS -kimerülési szindrómában szenvedett ; gondozásával kapcsolatos döntéseket különböző jogi bíróságok elé hozták.
Hivatkozások
Külső linkek
Osztályozás | |
---|---|
Külső erőforrások |