Mitokondriális helyettesítő terápia - Mitochondrial replacement therapy
| Mitokondriális helyettesítő terápia | |
|---|---|
| Más nevek | Mitokondriális adományozás |
| Háló | D000069321 |
Mitokondriális terápia ( MRT ), néha háromszülős megtermékenyítés , a csere a mitokondriumok egy vagy több sejt megelőzésére vagy enyhítésére betegség. Az MRT az in vitro megtermékenyítés speciális formájaként jött létre, amelyben a jövőbeli baba mitokondriális DNS -e (mtDNS) részben vagy egészben egy harmadik féltől származik. Ezt a technikát olyan esetekben alkalmazzák, amikor az anyák mitokondriális betegségek génjeit hordozzák . A terápia engedélyezett az Egyesült Királyságban. Egy másik alkalmazás az autológ mitokondriumok használata a sérült szövetekben lévő mitokondriumok helyettesítésére, hogy a szövet működőképes állapotba kerüljön. Ezt alkalmazták az Egyesült Államokban végzett klinikai kutatásokban szívbeteg újszülöttek kezelésére.
Orvosi felhasználás
In vitro megtermékenyítés
A mitokondriális helyettesítő terápiát a mitokondriális betegségek anyától a gyermekig terjedésének megakadályozására alkalmazták; csak az Egyesült Királyság Emberi Megtermékenyítési és Embriológiai Hatósága (HFEA) által engedélyezett klinikákon végezhető el , csak a HFEA által egyedileg jóváhagyott személyek számára, akik számára valószínűtlen, hogy a preimplantációs genetikai diagnózis hasznos lesz, és csak a tájékozott beleegyezéssel, hogy a kockázatok és az előnyök nem jól értik.
Releváns mutációk a lakosság körülbelül 0,5% -ában fordulnak elő, és a betegség 5000 -ből egy embert érint (0,02%) - az érintettek százaléka sokkal kisebb, mivel a sejtek sok mitokondriumot tartalmaznak, amelyek közül csak néhány hordoz mutációt, és a mutációk száma A mitokondriumoknak el kell érniük egy küszöbértéket, hogy hatással legyenek az egész sejtre, és sok sejtet kell érinteni ahhoz, hogy a személy betegségben szenvedjen.
Az mtDNS -betegség átvitelének veszélyeztetett nők körében az átlagos születések száma évente körülbelül 150 az Egyesült Királyságban és 800 az Egyesült Államokban .
Az MRT kifejlesztése előtt és azokon a helyeken, ahol ez nem törvényes vagy megvalósítható, azoknak a nőknek a reproduktív lehetőségei, akik veszélyeztetettek az mtDNS -betegség átvitelében, és akik meg akarják akadályozni az átvitelt, egy másik nő tojását használták, örökbefogadást vagy gyermektelenséget.
Szövet funkció
Az egészséges szövetekből kivont és sérült szövetekbe szállított autológ mitokondriumokat szívbeteg újszülöttek kezelésére használták. A megközelítés alternatívái közé tartozik a testen kívüli membrán -oxigenátor (ECMO) alkalmazása vagy a szövet-/szervátültetés.
Technikák
Az in vitro megtermékenyítés magában foglalja a tojások eltávolításátegy nőből, a spermiumok eltávolításáta férfiból, a petesejt megtermékenyítését a spermiummal, a megtermékenyített petesejt blastocisztájának kialakítását , majd a blasztociszta beültetését. Az MRT magában foglal egy további tojást egy harmadik személytől, és mind a befogadó, mind a donor tojást manipulálja.
2016 -tól három MRT technika volt: anyai orsóátvitel (MST), pronukleáris transzfer (PNT), és újabban ettől az időponttól kezdve a poláris testátvitel (PBT). Az eredeti technikát, amelyben a donor petesejtből vett és mitokondriumokat tartalmazó citoplazmát egyszerűen beadják a recipiens petesejtbe, már nem használják.
Az anyai orsótranszfer során a petesejtet eltávolítják a recipiensből, és amikor a sejtosztódás II. Metafázisában van, az orsó-kromoszóma komplexet eltávolítják; a citoplazma egy része vele jár, így valószínűleg néhány mitokondrium is benne van. Az orsó-kromoszóma komplexet behelyezzük egy donor petesejtbe, amelyből a magot már eltávolítottuk. Ezt a petesejtet megtermékenyítik spermával, és hagyják, hogy blastocisztát képezzen, amelyet azután beültetés előtti genetikai diagnózissal lehet vizsgálni, hogy ellenőrizzék a mitokondriális mutációkat, mielőtt beültetik a recipiens méhébe.
A pronukleáris transzfer során egy petesejtet eltávolítanak a recipiensből, és spermával megtermékenyítik. A donor petesejtet ugyanazon személy spermájával megtermékenyítik. A hím és nőstény magzatokat egyesítésük előtt eltávolítják minden megtermékenyített petesejtből, és a recipiens megtermékenyített petesejtjének magjait behelyezik a donor megtermékenyített petesejtjébe. Az MST -hez hasonlóan a recipiens petesejtből kis mennyiségű citoplazma is átvihető, és az MST -hez hasonlóan a megtermékenyített petesejt blastocisztát képez, amelyet azután beültetés előtti genetikai diagnózissal lehet vizsgálni a mitokondriális mutációk ellenőrzésére. beültették a recipiens méhébe.
A poláris testátvitel során a befogadótól származó poláris testet (egy kis sejt, nagyon kevés citoplazmával, amely akkor keletkezik, amikor a petesejt osztódik) teljes egészében használják fel, ahelyett, hogy a recipiens normál tojásából kivont nukleáris anyagot használnának; ez használható MST -ben vagy PNT -ben. Ezt a technikát először 2014 -ben tették közzé, és 2015 -től kezdve nem ismételték meg következetesen, de ígéretesnek tekinthető, mivel jelentősen csökken az esélye a mitokondriumok átvitelének a befogadótól, mivel a poláris testek nagyon kevés mitokondriumot tartalmaznak, és nem tartalmaz anyagkivonást. a címzett tojásából.
Citoplazmatikus transzfer
A citoplazmatikus transzfert eredetileg az 1980 -as években fejlesztették ki az egereken végzett alapkutatások során, hogy megvizsgálják azt a szerepet, amelyet a sejt magon kívüli részei játszottak az embrionális fejlődésben. Ebben a technikában a citoplazmát, beleértve a fehérjéket, a hírvivő RNS -t (mRNS), a mitokondriumokat és más organellákat, donor petesejtből veszik, és a recipiens tojásba fecskendezik, ami mitokondriális genetikai anyag keverékét eredményezi. Ezt a technikát a kilencvenes évek végén kezdték használni a teherbe esni vágyó, de problémákkal küzdő idősebb nők tojásainak "növelésére", és körülbelül 30 csecsemő születéséhez vezettek. Aggodalmak merültek fel azzal kapcsolatban, hogy a genetikai anyag és a fehérjék keveréke problémákat okozhat az epigenetikai összecsapások tekintetében , vagy a befogadó és a donor anyagok képességbeli különbségeit illetően a fejlesztési folyamatban, vagy a donor anyag fecskendezése miatt. Miután három, a technikával született gyermek fejlődési rendellenességét észlelték (2 Turner -szindróma és egy átható fejlődési rendellenesség ( autizmus spektrumzavar ), az FDA betiltotta az eljárást, amíg egy klinikai vizsgálat be nem tudja bizonyítani annak biztonságát. 2015 -től) ezt a vizsgálatot nem végezték el, miközben az eljárást más országokban is alkalmazták.
Egy kapcsolódó megközelítés egészséges szövetből vett autológ mitokondriumokat használ a sérült szövetekben lévő mitokondriumok helyettesítésére. Az átviteli technikák magukban foglalják a sérült szövetbe történő közvetlen befecskendezést és a szöveteket vérellátó edényekbe történő befecskendezést.
Kockázatok
Az MRT -n keresztüli in vivo megtermékenyítés magában foglalja az anya implantáció előtti genetikai szűrését , a beültetés előtti genetikai diagnózist a tojás megtermékenyítése után és az in vitro megtermékenyítést . Ez magában foglalja az eljárások összes kockázatát.
Ezenkívül az MRT -ben alkalmazott mindkét eljárás saját kockázatokkal jár. Egy szinten az eljárások fizikailag megzavarják a két petesejtet, eltávolítják a nukleáris genetikai anyagot a befogadó petesejtből vagy a megtermékenyített petesejtből, és behelyezik a nukleáris genetikai anyagot a megtermékenyített vagy megtermékenyített donorba; Mindkét eljárás manipulációja különféle károkat okozhat, amelyeket 2016 -ig nem jól értettek.
Az anyai mitokondriumok átkerülnek a donor petesejtbe; 2016 -ra becslések szerint az Egyesült Királyságban jelenleg alkalmazott technikákat alkalmazva az anyai mitokondriumok csak körülbelül 2% -át teszik ki a tojás mitokondriumának, ezt a szintet a HFEA biztonságosnak ítélte, és a mitokondriális eltérések határain belül a legtöbb ember van.
Mivel az MRT -eljárások a tojásfejlődés és a megtermékenyítés során meghatározott időpontokban végrehajtott műveleteket foglalnak magukban, és magukban foglalják a tojások manipulálását, fennáll annak a veszélye, hogy a tojások rendellenesen érnek, vagy a megtermékenyítés rendellenesen megtörténik; 2016 -tól a HFEA úgy ítélte meg, hogy az Egyesült Királyságban a laboratóriumi technikák elég jól kidolgozottak voltak e kockázatok kezelésére, hogy óvatosan folytassák az MRT rendelkezésre bocsátását.
Mivel a végső petesejtben található mitokondriumok egy harmadik féltől származnak, amely különbözik attól a két féltől, amelynek DNS -e a magban van, és mivel a nukleáris DNS kódolja azokat a géneket, amelyek a mitokondriumok által használt fehérjék és mRNS -ek egy részét állítják elő, elméleti kockázata van annak, hogy káros "mito-nukleáris" kölcsönhatások. Míg ezt az elméleti kockázatot esetleg úgy lehetne kezelni, hogy megpróbálják egyeztetni a donor és a recipiens haplotípusát , 2016 -ig nem volt bizonyíték arra, hogy tényleges kockázatról lenne szó.
Végül fennáll annak a veszélye, hogy a magban és a mitokondriumokban a DNS epigenetikus módosulását okozza maga az eljárás vagy a mito-nukleáris kölcsönhatások. 2016-tól kezdve ezek a kockázatok minimálisnak tűntek, de az eljárásból született gyermekek hosszú távú vizsgálata nyomon követte őket.
Történelem
Az Egyesült Államokban 1996-ban embryologist Jacques Cohen és mások az Institute for Reproduktív Medicina és Tudomány , Saint Barnabas Medical Center in Livingston, New Jersey használta először citoplazmatikus átutalás humán asszisztált reprodukciós eljárást. 1997 -ben született meg az első baba ezzel az eljárással (Emma Ott). 2001 -ben Cohen és mások arról számoltak be, hogy 10 egyedülálló csecsemő, iker és egy négyes New Jersey -i klinikáján, és további hat gyermek született Izraelben a technika segítségével. Az eljárás módosításaival egy baba született a Kelet -Virginiai Orvostudományi Iskolában , öt gyermek a Tajvan -i Taichung -i Lee Női Kórház Meddőségi Klinikáján . ikrek Nápolyban, Olaszországban és ikrek Indiában. 2016-ban világszerte összesen 30-50 gyermekről számoltak be citoplazmatikus transzferrel.
2002 -ben az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) felkérte a Biológiai Válaszmódosítók Tanácsadó Bizottságának ülését, hogy tanácsot adjon a meddőség kezelésére szolgáló citoplazmatikus transzfer technikájáról. Ez a bizottság úgy érezte, hogy a kromoszómák akaratlan átvitele és a kóros embriók túlélésének idején kockázatok rejlenek. Az FDA tájékoztatta a klinikákat, hogy a citoplazmatikus transzfer technikát új kezelésnek tekintik, és mint ilyen, új vizsgálati gyógyszer (IND) alkalmazását igénylik . Cohen klinikája megkezdte az IND előtti alkalmazást, de a klinika ezután magántulajdonba került, az alkalmazás finanszírozása megszűnt, az alkalmazást elvetették, a kutatócsoport feloszlott, és a citoplazmatikus transzfer eljárás elmaradt. 2016-ban a Saint Barnabas Center citoplazmatikus transzferrel született gyermekek 12 (a 13-ból) szülője részt vett egy korlátozott nyomon követési vizsgálatban online kérdőív segítségével. A 13-18 éves gyermekek nem számoltak be komolyabb problémákról.
2009 -ben egy japán csapat publikált tanulmányokat a mitokondriális donációról. Ugyanebben az évben az Oregon Health & Science University tudósai által vezetett csapat közzétette a majmok mitokondriális donációjának eredményeit; ez a csapat közzétett egy frissítést, amely beszámolt a technikával született majmok egészségéről, valamint az emberi embriókon végzett további munkáról.
Humán kísérletek petesejtekkel 2010 -ben Craven et al. sikeresen csökkentették a mutált mtDNS átvitelét. A vizsgálat eredményei szerint az átlagos transzfer DNS (tDNS) átvitel 2% alatt marad az összes kísérleti embrióban. Ez igaz volt az MTR MI-SCC és PN átviteli módszereire is. Ez a kutatás etikai aggályok miatt nem terjedt túl a blasztocisztás szakaszon, de továbbra is aggodalmak merülnek fel azzal kapcsolatban, hogy a blasztociszta stádiumból lekérdezett eredmények életképesek -e az egész embriók. Ezen spekulációk és az MTR mint biztonságos és hatékony technika életképességének elősegítése érdekében további kutatásokat és klinikai vizsgálatokat kell kezdeményezni annak érdekében, hogy az MTR hosszú távú hatékonyságát emberi betegekben teszteljék.
Kutatás az Egyesült Királyságban
Az Egyesült Királyságban az állatkísérleteket és a kormány által megbízott szakértői bizottság ajánlásait követően 2001 -ben elfogadták az emberi megtermékenyítésre és embriológiára (kutatási célokra) vonatkozó szabályokat, amelyek szabályozzák és lehetővé teszik az emberi embriók kutatását. 2004 -ben a Newcastle Egyetem engedélyt kért a mitokondriális betegségek átvitelének elkerülése érdekében a pronukleáris transzfer fejlesztésére, és 2005 -ben megkapta az engedélyt. A Newcastle és a Wellcome Trust további kutatásait , tudományos felülvizsgálatát, nyilvános konzultációit és vitáját követően Az Egyesült Királyság kormánya azt javasolta, hogy a mitokondriális adományozást 2013 -ban legalizálják. 2015 -ben a parlament elfogadta az emberi megtermékenyítésről és embriológiáról (mitokondriális adományozásról) szóló rendeletet, amely 2015. október 29 -én lépett hatályba, és törvényessé teszi az emberi mitokondriális adományozást az Egyesült Királyságban. A Humán Megtermékenyítési és Embriológiai Hatóság (HFEA) felhatalmazást kapott arra, hogy engedélyezze és szabályozza azokat az orvosi központokat, amelyek emberi mitokondriális donációt kívántak felhasználni. 2016 februárjában az Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiája jelentést adott ki, amely ismerteti az akkor aktuális technológiákat és a környező etikai kérdéseket.
A HFEA Biztonsági Bizottság 2016 novemberében kiadta negyedik jelentését, amelyben javasolta azokat az eljárásokat, amelyek alapján a HFEA -nak engedélyeznie kell az MRT -t, a HFEA 2016 decemberében kiadta szabályzatát és megadta első engedélyét ( Newcastle Fertility Center ; Newcastle upon Tyne Hospital NHS Foundation Trust, dr Jane vezetésével) Stewart, mint a HFEA felelős személye) 2017. márciusában. 2017. augusztusa és 2019 januárja között a HFEA 15 kérelmet kapott a nőktől MRT -vizsgálat elvégzésére, amelyek közül 14 teljesült. 2020 -tól, ha gyermekek születtek ezekből az eljárásokból, a részleteket a szülők kívánsága miatt nem tették közzé.
Douglass Turnbull , a Newcastle Egyetem mitokondriális kutatásának hajtóereje 2016 -ban lovagi címet kapott .
John Zhang csapata
2016-ban John Zhang és a mexikói és New York-i tudósok vegyes csapata az orsóátviteli technikával segített egy jordániai nőnek kisfiú születésében. Az anya Leigh -betegségben szenvedett, és már négy vetélése és két gyermeke halt meg a betegségben. Valerij Zukin, a kijevi Nadiya klinika igazgatója , Ukrajnában 2018 júniusában arról számolt be, hogy az ottani orvosok az MRT pronukleáris transzfer módszerét használták négy nő (három fiú és egy lány), három nő terhességének segítésére (egy Svédország), és 14 sikertelen kísérlete volt. 2019 januárjában jelentették, hogy hét csecsemő született MRT segítségével. Az orvosok először az ukrán egészségügyi minisztérium égisze alatt kapott etikai bizottságtól és az Ukrán Reprodukciós Orvostudományi Szövetség és az Ukrán Posztgraduális Orvosi Akadémia etikai bizottságától és felülvizsgáló testületétől kaptak jóváhagyást , de Ukrajnában nem volt törvény az MRT ellen. Az egyik első gyermek, egy fiú, született a 34 éves nőnél 2017 januárjában, és a genetikai tesztek eredményeit normálisnak tekintették. 2017 augusztusában és októberében a brit HFEA engedélyezte az MRT -t két nő számára, akiknek genetikai mutációja volt a mitichondriumukban, ami rongyos vörös szálakkal mioklonikus epilepsziát okoz . 2019 januárjában az Embryotools, Barcelona, Spanyolország bejelentette, hogy egy 32 éves görög nő teherbe esett az orsótranszfer technikával. Az MRT nem volt legális Spanyolországban, ezért Görögországban végezték a tárgyalást, ahol nem volt törvény az MRT ellen. Az athéni Élet Intézet segített nekik, Görögországban, és jóváhagyást kapott a Görög Nemzeti Segítő Szaporodási Hatóságtól. A terhes görög nőnek már négy sikertelen IVF ciklusa volt, és kétszer műtötték endometriózis miatt .
2017 augusztusában két klinikának, köztük Zhang -nak küldött levelében az FDA figyelmeztetett arra, hogy ezt a technikát nem szabad forgalmazni az Egyesült Államokban
2018 - jelen
2018 júniusában az ausztrál szenátus szenátusi közösségi ügyekkel foglalkozó bizottsága javaslatot tett az MRT legalizálása felé, és 2018 júliusában az ausztrál szenátus jóváhagyta azt. Az MRT kutatását és klinikai alkalmazását a szövetségi és az állami kormányok törvényei felügyelték. Az állami törvények többnyire összhangban voltak a szövetségi törvénnyel. Valamennyi államban a jogszabályok tiltották az MRT technikák használatát a klinikán, és Nyugat -Ausztrália kivételével az MRT korlátozott körének kutatása az embriófejlődés 14. napjáig megengedett volt, engedély megadása esetén. 2010 -ben a tiszt. Mark Butler parlamenti képviselő, akkor a mentális egészség és az öregedés szövetségi minisztere független bizottságot nevezett ki a két vonatkozó jogszabály felülvizsgálatára: az emberi klónozás tilalmáról szóló, 2002. évi törvény és az emberi embriókat érintő kutatásról szóló 2002. évi törvény . A bizottság 2011 júliusában közzétett jelentése azt javasolta, hogy a meglévő jogszabályok maradjanak változatlanok. Az Ausztrál Nemzeti Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács két jelentést adott ki az MRT legalizálásáról 2020 júniusában.
Szingapúr azt is fontolgatta, hogy engedélyezi -e az MRT -t 2018 -ban.
2018-ban a kutatók bejelentették, hogy MRT-t alkalmaznak a szívszövet működésének helyreállítására szívbeteg újszülötteknél. A sérült szívsejtek felszívták az egészséges szövetből kivont mitokondriumokat, és visszatértek a hasznos tevékenységhez.
Társadalom és kultúra
Szabályozás
2016 februárjától az Egyesült Államok nem rendelkezett a mitokondriális adományozásra vonatkozó szabályozással, és a Kongresszus megtiltotta az FDA -nak, hogy értékelje azokat az alkalmazásokat, amelyek módosított embriók beültetését tartalmazzák egy nőbe.
Az Egyesült Királyság lett az első ország, amely legalizálta az eljárást; az Egyesült Királyság tisztifőorvosa azt javasolta, hogy 2013 -ban legalizálják; a parlament 2015 -ben elfogadta az emberi megtermékenyítésről és embriológiáról (mitokondriális donációról) szóló rendeletet, a szabályozó hatóság pedig 2016 -ban tette közzé a szabályzatot.
Etika
Annak ellenére, hogy a két technika ígéretes eredményei vannak, a pronukleáris transzfer és az orsóátvitel, a mitokondriális génpótlás etikai és társadalmi aggályokat vet fel.
A mitokondriális adományozás magában foglalja a csíravonal módosítását , és így ezeket a módosításokat továbbadják a következő generációknak. Az emberi embriók in vitro kutatáshoz való felhasználása szintén ellentmondásos, mivel az embriókat kifejezetten a kutatásra és a petesejt -donorok anyagi kompenzációjára hozták létre.
Az identitásra gyakorolt hatások egy másik etikai kérdés, amely pszichológiai és érzelmi hatással van a gyermek életére az adott személy azonosságtudatával kapcsolatban. Arról vitatkozik, hogy a mitokondriális helyettesítés eredményeként született gyermekek genetikai felépítése befolyásolja-e érzelmi jólétüket, amikor tudatában vannak annak, hogy különböznek más, két szülőktől fogant egészséges gyermekektől.
Az ellenzők azzal érvelnek, hogy a tudósok " Istent játsszák ", és hogy a három genetikai szülővel rendelkező gyermekek lelki és fizikai sérüléseket is szenvedhetnek.
Ezzel szemben James Grifo , a New York -i Egyetem kutatója , az amerikai tilalom kritikusa azt állította, hogy a társadalom "soha nem érte volna el azt az előrelépést a meddőség kezelésében, amelyet akkor értünk el, ha ezeket a tilalmakat 10 évvel korábban elrendelték volna".
Február 3-án, 2016-ban jelentést adta ki Institute of Medicine a National Academy of Sciences, Engineering, és az orvostudomány (megbízásából az amerikai Food and Drug Administration ) címzés, hogy ez erkölcsileg megengedhető klinikai kutatások mitokondriális csere technikák ( MRT) a folytatáshoz. A mitokondriális helyettesítési technikák: etikai, társadalmi és politikai megfontolások című jelentés az MRT -vel kapcsolatos érvek több oldalát elemzi, és arra a következtetésre jut, hogy „etikailag megengedett” az MRT klinikai vizsgálatainak folytatása, amíg bizonyos feltételek teljesülnek. Javasolták, hogy kezdetben csak hím embrióknál alkalmazzák annak biztosítására, hogy a mitokondriális betegségben szenvedő DNS ne kerüljön tovább.
Carl Zimmer 2018 -ban He Jiankui humán génszerkesztési kísérletéhez adott reakciót az MRT -vel kapcsolatos vitához hasonlította .