Mitokondrium - Mitochondrion

Két mitokondrium emlősök tüdőszövetéből, amelyek mátrixát és membránjait mutatják, amint azt elektronmikroszkópia mutatja
Sejtbiológia
Állati sejtdiagram
Animal Cell.svg
Egy tipikus állati sejt összetevői:
  1. Nucleolus
  2. Sejtmag
  3. Riboszóma (pontok az 5 részeként)
  4. Hólyag
  5. Durva endoplazmikus retikulum
  6. Golgi készülék (vagy Golgi test)
  7. Citoszkeleton
  8. Sima endoplazmatikus retikulum
  9. Mitokondrium
  10. Vacuole
  11. Cytosol ( organellumokat tartalmazó folyadék, mellyel citoplazmát tartalmaz )
  12. Lizoszóma
  13. Centrosome
  14. Sejt membrán

A mitokondrium ( / ˌ m t ə k ɒ n d r i ə n / ; pl.  Mitokondriumok ) egy kettős membrán multimerizációs domének organellum megtalálható a legtöbb eukarióta organizmusok. A mitokondriumok generálni a legtöbb sejt „ellátásának adenozin-trifoszfát (ATP), használható forrás az kémiai energia . Először Albert von Kölliker fedezte fel őket 1880 -ban a rovarok önkéntes izmaiban. A mitokondriumot népiesen "a sejt erőműve" -nek nevezik, ezt a kifejezést először Philip Siekevitz alkotta meg egy 1957 -es azonos nevű cikkben.

Néhány többsejtű organizmus egyes sejtjeiben nincs mitokondrium (például érett emlős vörösvértestek ). Számos egysejtű organizmusok , mint például microsporidiumok , parabasalids és diplomonads , csökkent vagy átalakították mitokondriumok egyéb szerkezetek . Az egyik eukarióta , a Monocercomonoides , ismert, hogy teljesen elvesztette mitokondriumát, és egy többsejtű organizmus, a Henneguya salminicola , ismert, hogy megtartotta a mitokondriumokkal kapcsolatos organellákat a mitokondriális genom teljes elvesztésével összefüggésben.

A mitokondriumok általában 0,75 és 3 μm 2 közötti  méretűek , de méretükben és szerkezetükben jelentősen eltérnek. Ha nem különösebben festettek , nem láthatók. Amellett, hogy ellátó a sejtenergia, mitokondriumok részt vesznek más feladatokat, például a jelző , a sejtek differenciálódását , és a sejthalál , valamint fenntartja az irányítást a sejtciklus és a sejtnövekedés . A mitokondriális biogenezis viszont időben össze van hangolva ezekkel a sejtfolyamatokkal. A mitokondriumokat számos emberi rendellenesség és állapot befolyásolja, például mitokondriális betegségek , szívműködési zavarok , szívelégtelenség és autizmus .

A sejtben található mitokondriumok száma szervezetenként , szövetenként és sejttípusonként nagymértékben változhat . Az érett vörösvértesteknek nincs mitokondriumuk, míg a májsejteknek több mint 2000. A mitokondrium speciális funkciókat ellátó rekeszekből áll. Ezek a rekeszek vagy régiók közé tartozik a külső membrán, a membránközi tér , a belső membrán , a kriszták és a mátrix .

Bár a legtöbb egy sejt DNS tartalmazza a sejtmag , a mitokondrium rendelkezik saját genom ( „mitogenome”), amely lényegében hasonló a bakteriális genomok. A mitokondriális fehérjék (a mitokondriális DNS -ből átírt fehérjék) a szövetektől és a fajtól függően változnak. Emberben 615 különböző típusú fehérjét azonosítottak a szív mitokondriumaiból, míg patkányokban 940 fehérjét jelentettek. Úgy gondolják, hogy a mitokondriális proteóm dinamikusan szabályozott.

Szerkezet

A mitokondrium egyszerűsített szerkezete.

A mitokondriumoknak számos formája lehet. A mitokondrium külső és belső membránokat tartalmaz, amelyek foszfolipid kettős rétegekből és fehérjékből állnak . A két membrán különböző tulajdonságokkal rendelkezik. Ennek a kettős tagú szervezetnek köszönhetően a mitokondrium öt különböző részből áll:

  1. A külső mitokondriális membrán,
  2. A membránközi tér (a külső és a belső membrán közötti tér),
  3. A belső mitokondriális membrán,
  4. A cristae tér (amelyet a belső membrán kihajtásai képeznek), és
  5. A mátrix (tér a belső membránon belül), amely egy folyadék.

A mitokondriumok összecsukhatók, hogy növeljék a felületüket, ami viszont növeli az ATP (adenozin -tri -foszfát) termelését. A külső membránjuktól megfosztott mitokondriumokat mitoplasztoknak nevezik .

Külső membrán

A külső mitokondriális membrán , amely körülveszi az egész organellát, 60-75 angström (Å) vastagságú. Fehérje-foszfolipid aránya hasonló a sejtmembránéhoz (körülbelül 1: 1 tömeg %). Nagyszámú integrált membránfehérjét tartalmaz, amelyeket porinoknak neveznek . A fő forgalmazó fehérje a pórusképző feszültségfüggő anioncsatorna (VDAC). A VDAC a nukleotidok , ionok és metabolitok elsődleges szállítója a citoszol és az intermembrán tér között. A külső membránon átívelő béta hordóként van kialakítva , hasonlóan a gram-negatív bakteriális membránhoz. Nagyobb fehérjék léphetnek be a mitokondriumba, ha az N-terminálisukon lévő jelzőszekvencia a külső membránban egy nagy multisubunit fehérjéhez kötődik, amelyet transzlokáznak neveznek , és amely aztán aktívan mozgatja őket a membránon. A mitokondriális pro-fehérjéket speciális transzlokációs komplexeken keresztül importálják.

A külső membrán is tartalmaz enzimeket részt olyan különböző tevékenységek, mint a nyúlás a zsírsavak , oxidáció az epinefrin , és a degradáció a triptofán . Ezek az enzimek közé tartozik a monoamin-oxidáz , a rotenon- érzéketlen NADH-citokróm-c-reduktáz, a kinurenin- hidroxiláz és a zsírsav-Co-A ligáz . A külső membrán megszakadása lehetővé teszi, hogy a membránközi térben lévő fehérjék a citoszolba szivárogjanak, ami sejthalálhoz vezet. A mitokondriális külső membrán társulhat az endoplazmatikus retikulum (ER) membránhoz, a MAM (mitokondriumokhoz kapcsolódó ER-membrán) nevű szerkezetben. Ez fontos az ER-mitokondriumok kalciumjelzésében, és részt vesz a lipidek átvitelében az ER és a mitokondriumok között. A külső membránon kívül apró (átmérő: 60Å) részecskék vannak, amelyeket Parson alegységeinek neveznek.

Belső membrán tér

A mitokondriális intermembrán tér a külső membrán és a belső membrán közötti tér. Perimitochondriális térnek is nevezik. Mivel a külső membrán szabadon áteresztő a kis molekulák számára, a kis molekulák, például ionok és cukrok koncentrációja az intermembrán térben megegyezik a citoszoléval . A nagy fehérjéknek azonban specifikus jelzőszekvenciával kell rendelkezniük a külső membránon keresztül történő szállításhoz, így ennek a térnek a fehérje összetétele eltér a citoszol fehérje összetételétől . Az egyik fehérje , amely ilyen módon lokalizálódik a membránközi térbe, a citokróm c .

Belső membrán

A belső mitokondriális membrán háromféle funkciójú fehérjét tartalmaz:

  1. Azok, akik az elektronszállító lánc redox reakcióit végzik
  2. ATP szintáz , amely létrehozza az ATP a mátrixban
  3. Specifikus transzportfehérjék, amelyek szabályozzák a metabolitok bejutását a mitokondriális mátrixba és onnan

Több mint 151 különböző polipeptidet tartalmaz , és nagyon magas a fehérje / foszfolipid aránya (több mint 3: 1 tömeg, ami körülbelül 1 fehérje 15 foszfolipid esetében). A belső membrán a mitokondriumban található teljes fehérje körülbelül 1/5 -ét tartalmazza. Ezenkívül a belső membrán szokatlan foszfolipidben, kardiolipinben gazdag . Ezt a foszfolipidet eredetileg a tehénszívben fedezték fel 1942 -ben, és általában a mitokondriális és bakteriális plazmamembránokra jellemző. A kardiolipin kettő helyett négy zsírsavat tartalmaz, és elősegítheti a belső membrán átjárhatatlanságát. A külső membránnal ellentétben a belső membrán nem tartalmaz porint, és nagyon átjárhatatlan minden molekulára. Szinte minden ion és molekula speciális membrán transzportereket igényel a mátrixba való belépéshez vagy kilépéshez. A fehérjéket a belső membrán (TIM) komplex transzlokázán vagy az OXA1L -en keresztül juttatják a mátrixba . Ezenkívül a belső membránon egy membránpotenciál van, amelyet az elektronszállító lánc enzimjei hoznak létre . Belső membrán fúziós közvetíti a belső membrán fehérje OPA1 .

Cristae

A kriszták keresztmetszeti képe patkánymáj- mitokondriumban, hogy bemutassa a valószínű 3D-s szerkezetet és a belső membránhoz való viszonyát

A belső mitokondriális membrán számos redőre van osztva , amelyeket cristae -nek neveznek , amelyek kiterjesztik a belső mitokondriális membrán felületét, javítva annak ATP -termelési képességét. A tipikus máj mitokondriumok esetében a belső membrán területe körülbelül ötször akkora, mint a külső membrán. Ez az arány változó, és az olyan sejtek mitokondriumai, amelyekben nagyobb az ATP -igény, például az izomsejtek, még több krisztát tartalmaznak. Az ugyanazon sejten belüli mitokondriumok lényegesen eltérő krista sűrűségűek lehetnek, és azok, amelyek több energia előállításához szükségesek, sokkal több krista membrán felülettel rendelkeznek. Ezek a redők apró kerek testekkel vannak ellátva, amelyeket F 1 részecskéknek vagy oxiszómáknak neveznek.

Mátrix

A mátrix a belső membrán által bezárt tér. A mitokondriumban található fehérjék körülbelül 2/3 -át tartalmazza. A mátrix fontos szerepet játszik az ATP előállításában a belső membránban található ATP szintáz segítségével. A mátrix rendkívül koncentrált keveréket tartalmaz több száz enzimből, speciális mitokondriális riboszómákból , tRNS -ből és a mitokondriális DNS genomjának több másolatából . Az enzimek közül a fő funkciók közé tartozik a piruvát és zsírsavak oxidációja , valamint a citromsavciklus . A DNS -molekulákat fehérjék csomagolják nukleoidokká, amelyek közül az egyik a TFAM .

Funkció

A mitokondriumok legjelentősebb szerepe a sejt energiapénzének, az ATP -nek (azaz az ADP foszforilációjának) előállítása a légzésen keresztül és a sejtek anyagcseréjének szabályozása . Az ATP -termelésben résztvevő reakciók központi csoportját együttesen citromsav -ciklusnak vagy Krebs -ciklusnak nevezik . A mitokondriumnak azonban számos más funkciója is van az ATP előállítása mellett.

Energia átalakítás

A mitokondriumok meghatározó szerepe az ATP termelése , amint azt a belső membránban található fehérjék nagy száma tükrözi. Ez a glükóz fő termékeinek : a piruvát és a NADH oxidációjával történik , amelyek a citoszolban termelődnek. Ez a sejtlégzés , amelyet aerob légzésnek neveznek, az oxigén jelenlététől függ , amely biztosítja a felszabaduló energia nagy részét. Ha az oxigén korlátozott, a glikolitikus termékek anaerob fermentációval metabolizálódnak , amely folyamat független a mitokondriumoktól. Az ATP glükózból és oxigénből (a fotoszintézis termékeiből) történő előállítása aerob légzés során körülbelül 13-szor nagyobb hozammal rendelkezik, mint az erjedés. A növényi mitokondriumok korlátozott mennyiségű ATP -t is előállíthatnak, vagy a fotoszintézis során keletkező cukrot megtörik, vagy oxigén nélkül, alternatív szubsztrát -nitrit használatával . Az ATP egy specifikus fehérje segítségével áthalad a belső membránon , és a külső membránon a porin keresztül . Az ADP ugyanazon az útvonalon tér vissza.

Piruvát és a citromsav ciklus

A piruvát -molekulák által termelt glikolízis vannak aktívan szállított át a belső mitokondrium membránon, és a mátrixba, ahol egyaránt lehet oxidált és egyesítjük koenzim A képez CO 2 , acetil-CoA , és NADH , vagy lehetnek karboxilezett (a piruvát-karboxiláz ) oxaloacetátot képezve. Ez utóbbi reakció "kitölti" az oxaloacetát mennyiségét a citromsav-ciklusban, és ezért anaplerotikus reakció , amely növeli a ciklus acetil-CoA metabolizáló képességét, amikor a szövet energiaigénye (pl. Izomban ) hirtelen megnövekszik az aktivitás hatására.

A citromsav-ciklusban az összes köztitermék (pl. Citrát , izocitrát , alfa-ketoglutarát , szukcinát, fumarát , malát és oxaloacetát) a ciklus minden fordulója alatt regenerálódik. Ha ezeknek az intermediereknek bármelyikét hozzáadjuk a mitokondriumhoz, ez azt jelenti, hogy a további mennyiség megmarad a cikluson belül, és az összes többi köztitermék növekszik, amikor az egyik a másikba alakul. Ennélfogva bármelyiknek a ciklushoz való hozzáadása anaplerotikus hatást fejt ki, és eltávolítása kataplerotikus hatást fejt ki. Ezek az anaplerotikus és kataplerotikus reakciók a ciklus során növelik vagy csökkentik az oxaloacetát mennyiségét, amelyet acetil-CoA-val kombinálva citromsavat képezhetnek. Ez viszont növeli vagy csökkenti a mitokondrium által termelt ATP mennyiségét, és ezáltal az ATP elérhetőségét a sejtben.

Ezzel szemben az acetil-CoA, amely a piruvát oxidációjából vagy a zsírsavak béta-oxidációjából származik , az egyetlen üzemanyag, amely belép a citromsav körforgásba. A ciklus minden fordulata során egy molekula acetil-CoA-t fogyaszt a mitokondriális mátrixban jelen lévő minden oxaloacetát-molekula, és soha nem regenerálódik. Az acetil-CoA acetátrészének oxidációja az, amely CO 2 -ot és vizet termel , és az így felszabaduló energiát ATP formájában rögzítik.

A májban a citoszolos piruvát karboxilezése intra-mitokondriális oxaloacetáttá a korai szakasz a glükoneogén úton, amely a laktátot és a de-aminált alanint glükózzá alakítja , a vér magas glükagon- és/vagy epinefrinhatása hatására. Itt az oxaloacetátnak a mitokondriumhoz való hozzáadása nem jár nettó anaplerotikus hatással, mivel egy másik citromsavciklus -köztiterméket (malátot) azonnal eltávolítanak a mitokondriumból, hogy citozol -oxaloacetáttá alakítsák, amelyet végül glükózzá alakítanak egy folyamat során. a glikolízis szinte fordítottja .

A citromsav -ciklus enzimjei a mitokondriális mátrixban találhatók, kivéve a szukcinát -dehidrogenázt , amely a II. Komplex részeként a belső mitokondriális membránhoz kötődik. A citromsav-ciklus oxidálja az acetil-CoA-t szén-dioxiddá, és ennek során redukált kofaktorokat (három NADH- molekula és egy FADH- 2- molekula ) állít elő , amelyek elektronforrásként szolgálnak az elektronszállító lánc számára , és egy GTP (amely könnyen átalakítható ATP -vé).

NADH és FADH 2 : az elektronszállító lánc

Elektronszállító lánc a mitokondriális intermembrán térben

A elektronok a NADH-t és FADH 2 visszük át az oxigén (O 2 ), az energiában gazdag molekula, és a hidrogén (protonok) több lépésben keresztül az elektron transzport lánc. A NADH és a FADH 2 molekulák a mátrixon belül citromsav -cikluson keresztül keletkeznek, de a citoplazmában is glikolízissel keletkeznek . A redukáló ekvivalensek a citoplazmából importálhatók az antiporter fehérjék malát-aszpartát transzfer rendszerén keresztül, vagy glicerin-foszfát transzfer segítségével betáplálhatók az elektronszállító láncba . A belső membránban lévő fehérjekomplexek ( NADH dehidrogenáz (ubikinon) , citokróm c reduktáz és citokróm c oxidáz ) hajtják végre az átvitelt, és az energia növekvő felszabadulásával protonokat (H + ) pumpálnak a membránok közötti térbe. Ez a folyamat hatékony, de az elektronok kis százaléka idő előtt csökkentheti az oxigént, reaktív oxigénfajokat , például szuperoxidot képezve . Ez oxidatív stresszt okozhat a mitokondriumokban, és hozzájárulhat az öregedési folyamathoz kapcsolódó mitokondriális funkció csökkenéséhez.

Ahogy a protonkoncentráció növekszik az intermembrán térben, erős elektrokémiai gradiens jön létre a belső membránon. A protonok az ATP szintáz komplexen keresztül visszatérhetnek a mátrixba , és potenciális energiájukat felhasználják az ATP szintetizálására ADP -ből és szervetlen foszfátból (P i ). Ezt a folyamatot chemiosmosisnak hívják , és először Peter Mitchell írta le , aki munkájáért 1978 -ban kémiai Nobel -díjat kapott . Később az 1997 -es kémiai Nobel -díj egy részét Paul D. Boyer és John E. Walker kapta az ATP -szintáz működési mechanizmusának tisztázásáért.

Hőtermelés

Bizonyos körülmények között a protonok újra beléphetnek a mitokondriális mátrixba anélkül, hogy hozzájárulnának az ATP szintézishez. Ezt a folyamatot protonszivárgásnak vagy mitokondriális szétkapcsolásnak nevezik, és a protonok mátrixba történő diffúziójának köszönhető. A folyamat eredményeképpen a proton elektrokémiai gradiens kimerítetlen potenciális energiája hőként szabadul fel. A folyamatot egy termogenin , vagy UCP1 nevű protoncsatorna közvetíti . A termogenin elsősorban a barna zsírszövetben vagy a barna zsírban található, és felelős a nem reszkető termogenezisért. A barna zsírszövet emlősökben található, és a legmagasabb szintje a korai életben és a hibernált állatokban. Embernél a barna zsírszövet születéskor jelen van, és az életkorral csökken.

Kalciumionok tárolása

Átviteli elektron mikrokamera egy kondrocita , megfestettük kalcium, bemutatva annak magja (N) és a mitokondriumok (M).

A szabad kalcium koncentrációja a sejtben számos reakciót szabályozhat, és fontos a sejtben történő jelátvitel szempontjából. A mitokondriumok átmenetileg tárolhatják a kalciumot , ami hozzájárul a sejt kalcium homeosztázisához. Az a képességük, hogy gyorsan felszívják a kalciumot a későbbi felszabaduláshoz, jó "citoszolos pufferekké" teszik őket a kalcium számára. Az endoplazmatikus retikulum (ER) a kalcium legjelentősebb tárolóhelye, és a kalcium tekintetében jelentős kölcsönhatás van a mitokondrium és az ER között. A kalciumot a belső mitokondriális membránon lévő mitokondriális kalcium -uniporter veszi fel a mátrixba . Elsősorban a mitokondriális membránpotenciál hajtja . Ennek a kalciumnak a sejt belsejébe történő felszabadulása történhet nátrium-kalcium-csere fehérjével vagy "kalcium-indukált-kalcium-felszabadulás" útvonalon. Ez kalciumcsúcsokat vagy kalciumhullámokat indíthat el, amelyek nagymértékben megváltoztatják a membránpotenciált . Ezek aktiválhatják a második hírvivő rendszer fehérjék sorozatát, amelyek képesek koordinálni olyan folyamatokat, mint a neurotranszmitter felszabadulás az idegsejtekben és a hormonok felszabadulása az endokrin sejtekben.

A Ca 2+ beáramlása a mitokondriális mátrixba nemrégiben a légzőszervi bioenergetika szabályozásának mechanizmusaként szerepelt azáltal, hogy lehetővé teszi a membránon áthaladó elektrokémiai potenciál átmeneti "pulzálását" a ΔΨ-domináltról a pH-dominánsra, elősegítve ezzel az oxidatív stressz csökkentését . A neuronokban a citoszol és a mitokondriális kalcium egyidejű növekedése a neuronális aktivitás és a mitokondriális energia -anyagcsere szinkronizálására hat. A mitokondriális mátrix kalciumszintje elérheti a több tíz mikromoláris szintet, ami szükséges az izocitrát -dehidrogenáz aktiválásához, amely a Krebs -ciklus egyik legfontosabb szabályozó enzime .

A sejtproliferáció szabályozása

A sejtek proliferációja és a mitokondriumok kapcsolatát vizsgálták. A daganatsejteknek elegendő ATP -re van szükségük a bioaktív vegyületek, például lipidek , fehérjék és nukleotidok szintéziséhez a gyors proliferáció érdekében. A tumorsejtekben található ATP nagy része az oxidatív foszforilációs útvonalon (OxPhos) keresztül keletkezik . Az OxPhos -val való interferencia sejtciklus leállását okozza, ami arra utal, hogy a mitokondriumok szerepet játszanak a sejtek proliferációjában. A mitokondriális ATP -termelés a sejtosztódás és a fertőzés differenciálódása szempontjából is létfontosságú a sejten belüli alapvető funkciók mellett, beleértve a sejt térfogatának, az oldott anyag koncentrációjának és a sejt architektúrájának szabályozását. Az ATP -szintek a sejtciklus különböző szakaszaiban különböznek, ami arra utal, hogy összefüggés van az ATP -bőség és a sejt új sejtciklusba való belépési képessége között. Az ATP szerepe a sejt alapvető funkcióiban érzékenyebbé teszi a sejtciklust a mitokondriális eredetű ATP elérhetőségének változására. Az ATP szintek változása a sejtciklus különböző szakaszaiban alátámasztja azt a hipotézist, hogy a mitokondriumok fontos szerepet játszanak a sejtciklus szabályozásában. Bár a mitokondriumok és a sejtciklus -szabályozás közötti specifikus mechanizmusok nem jól ismertek, a tanulmányok kimutatták, hogy az alacsony energiájú sejtciklus -ellenőrzési pontok ellenőrzik az energiaképességet, mielőtt elköteleződnek a sejtosztódás újabb fordulója előtt.

További funkciók

A mitokondriumok központi szerepet játszanak sok más anyagcsere -feladatban, például:

  • Jelzés a mitokondriális reaktív oxigénfajokon keresztül
  • A membránpotenciál szabályozása
  • Apoptózis programozott sejthalál
  • Kalciumjelzés (beleértve a kalcium által kiváltott apoptózist)
  • A sejtek anyagcseréjének szabályozása
  • Bizonyos hem szintézisreakciók (lásd még: porfirin )
  • Szteroid szintézis.
  • Hormonális jelzés A mitokondriumok érzékenyek és reagálnak a hormonokra, részben a mitokondriális ösztrogénreceptorok (mtER) hatására. Ezeket a receptorokat különböző szövetekben és sejttípusokban találták, beleértve az agyat és a szívet
  • Immunjelzés
  • A neuronális mitokondriumok szintén hozzájárulnak a sejtek minőségellenőrzéséhez azáltal, hogy speciális szomatikus csomópontok révén jelentik a neuronális állapotot a mikroglia felé.

Néhány mitokondriális funkciót csak bizonyos típusú sejtekben végeznek. Például a májsejtek mitokondriumai olyan enzimeket tartalmaznak, amelyek lehetővé teszik számukra az ammónia méregtelenítését , a fehérje -anyagcsere hulladékát. Ezen funkciók bármelyikét szabályozó gének mutációja mitokondriális betegségekhez vezethet .

Szervezés és forgalmazás

Tipikus mitokondriális hálózat (zöld) két emberi sejtben ( HeLa sejtek )

A mitokondriumok (és a hozzájuk kapcsolódó struktúrák) minden eukariótában megtalálhatók (kivéve kettőt - az Oxymonad Monocercomonoides és a Henneguya salminicola ). Bár általában babszerű szerkezetekként ábrázolják, a sejtek többségében rendkívül dinamikus hálózatot alkotnak, ahol folyamatosan hasadásban és fúzióban szenvednek . Egy adott sejt összes mitokondriumának populációja alkotja a kondriómát. A mitokondriumok száma és elhelyezkedése sejttípustól függően változik. Az egysejtű szervezetekben gyakran egyetlen mitokondrium található, míg az emberi májsejtekben körülbelül 1000–2000 mitokondrium található sejtenként, ami a sejt térfogatának 1/5 -ét teszi ki. Az egyébként hasonló sejtek mitokondriális tartalma lényegesen változhat méretükben és membránpotenciáljukban, a forrásokból adódó különbségek, beleértve a sejtosztódások egyenetlen felosztását, ami külső különbségekhez vezet az ATP -szintekben és a sejtfolyamatokban. A mitokondriumok megtalálhatók az izom miofibrillái közé fészkelve vagy a sperma zászlaja körül . Gyakran bonyolult 3D elágazó hálózatot alkotnak a sejt belsejében a citoszkeletonnal . A citoszkeletonnal való társulás meghatározza a mitokondriális alakot, amely befolyásolhatja a funkciót is: a mitokondriális hálózat különböző struktúrái számos fizikai, kémiai és jelző előnyt vagy hátrányt jelenthetnek a populációnak. A mitokondriumok a sejtekben mindig a mikrotubulusok mentén oszlanak el, és ezeknek az organelláknak az eloszlása ​​szintén korrelál az endoplazmatikus retikulummal . A legújabb bizonyítékok azt sugallják, hogy a vimentin , a citoszkeleton egyik összetevője, szintén kritikus fontosságú a citoszkeletonnal való kapcsolat szempontjából.

Mitokondriumokhoz kapcsolódó ER membrán (MAM)

A mitokondriumokhoz kapcsolódó ER membrán (MAM) egy másik szerkezeti elem, amely egyre inkább elismert a sejtélettanban és a homeosztázisban betöltött kritikus szerepe miatt . Miután a sejtfrakcionálási technikák technikai buktatójának tekintették, az állítólagos ER hólyagszennyezőket, amelyek változatlanul megjelentek a mitokondriális frakcióban, újra azonosították, mint a MAM-ból származó membránszerkezeteket-a mitokondriumok és az ER közötti határfelületet. A két organellum közötti fizikai összekapcsolódást korábban elektronmikroszkópos felvételeken figyelték meg, és újabban fluoreszcens mikroszkóppal vizsgálták . Az ilyen tanulmányok becslései szerint a MAM -on, amely a mitokondriális külső membrán akár 20% -át is magában foglalhatja, az ER -t és a mitokondriumokat csupán 10–25 nm választja el egymástól, és fehérjecsatoló komplexek tartják össze.

A szubcelluláris frakcionálásból származó tisztított MAM a Ca 2+ jelzéshez kapcsolódó csatornákon kívül a foszfolipidcserében részt vevő enzimekben is gazdagodik . Ezeket a tippeket a MAM kiemelkedő szerepéről a celluláris lipidraktárak szabályozásában és a jelátvitelben megerősítették, ami jelentős hatással van a mitokondriális sejtek jelenségeire, amint azt az alábbiakban tárgyaljuk. A MAM nemcsak betekintést nyújtott az olyan élettani folyamatok mechanikai alapjába, mint a belső apoptózis és a kalcium -jelátvitel terjedése, hanem a mitokondriumok kifinomultabb nézetét is előnyben részesíti. Bár a MAM evolúciója gyakran statikus, elszigetelt „erőműveknek” tekinthető, amelyeket egy ősi endoszimbiotikus esemény révén elraboltak a sejtanyagcsere érdekében, a MAM evolúciója aláhúzza, hogy a mitokondriumok mennyire integrálódtak az általános sejtélettanba, intim fizikai és funkcionális kapcsolódással az endomembrán rendszerhez.

Foszfolipid transzfer

A MAM a lipidek bioszintézisében részt vevő enzimekben gazdag, mint például a foszfatidil -szerin -szintáz az ER -arcon és a foszfatidil -szerin -dekarboxiláz a mitokondriális arcon. Mivel a mitokondriumok dinamikus organellák, amelyek folyamatosan hasadási és fúziós eseményeken mennek keresztül , állandó és jól szabályozott foszfolipid-ellátást igényelnek a membrán integritásához. A mitokondriumok azonban nem csak azoknak a foszfolipideknek a célpontjai, amelyek szintézisét befejezik; inkább ez az organella szerepet játszik a foszfolipid bioszintézis útvonalainak köztitermékeinek és termékeinek, a ceramid- és koleszterin-metabolizmusnak, valamint a glikoszfingolipid-anabolizmusnak az organellák közötti kereskedelmében.

Az ilyen kereskedési kapacitás a MAM -tól függ, amelyről kimutatták, hogy elősegíti a lipid intermedierek organellák közötti átvitelét. A lipidátvitel standard vezikuláris mechanizmusával ellentétben a bizonyítékok azt mutatják, hogy az ER és a mitokondriális membránok fizikai közelsége a MAM -on lehetővé teszi a lipidek átfordulását az ellentétes kettős rétegek között. E szokatlan és energetikailag kedvezőtlennek tűnő mechanizmus ellenére az ilyen szállítás nem igényel ATP -t. Ehelyett az élesztőben kimutatták, hogy függ egy többfehérje- kötési struktúrától, amelyet ER-mitokondriumok találkozásszerkezetének vagy ERMES-nek neveznek, bár továbbra sem világos, hogy ez a szerkezet közvetlenül közvetíti-e a lipidátadást, vagy szükséges-e a membránok kellő közelségben tartásához. hogy csökkentse a lipidek forgatásának energiagátját .

A MAM a szekréciós útvonal része is lehet, az intracelluláris lipid -kereskedelemben betöltött szerepe mellett. Különösen úgy tűnik, hogy a MAM közbenső célpont a durva ER és a Golgi között azon az úton, amely nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinhez , vagy VLDL-hez, összeállításhoz és szekrécióhoz vezet. A MAM tehát kritikus anyagcsere- és forgalmazó központként szolgál a lipid -anyagcserében.

Kalcium jelzés

Az ER kritikus szerepét a kalcium -jelátvitelben elismerték, mielőtt a mitokondriumok ilyen szerepét széles körben elfogadták, részben azért, mert a külső mitokondriális membránon lokalizált Ca 2+ -csatornák alacsony affinitása látszólag ellentmondott ennek az organellának az intracelluláris változásokra való állítólagos reagálására. Ca 2+ fluxus. De a MAM jelenléte feloldja ezt a látszólagos ellentmondást: a két organellum közötti szoros fizikai kapcsolat Ca 2+ mikrodoméneket eredményez az érintkezési pontokon, amelyek elősegítik a hatékony Ca 2+ átvitelt az ER -ből a mitokondriumokba. Az átvitel az úgynevezett "Ca 2+ puffanásokra" reagál , amelyeket spontán csoportosulás és az IP3R , a kanonikus ER membrán Ca 2+ csatorna aktiválása generál .

Ezeknek a pöffeszteknek a sorsát - különösen attól függetlenül, hogy elszigetelt helyekre korlátozódnak -e, vagy Ca 2+ hullámokba integrálják őket a sejtben való terjedés érdekében - nagyrészt a MAM dinamikája határozza meg. Bár a Ca 2+ ER által történő újrafelvétele (egyidejűleg annak felszabadulásával) modulálja a puffanások intenzitását, ezáltal bizonyos fokig szigeteli a mitokondriumokat a magas Ca 2+ expozíciótól, a MAM gyakran tűzfalként szolgál, amely lényegében puffereli a Ca 2+ puffanásokat mosogatóként viselkedve, amelybe a citoszolba felszabaduló szabad ionok vezethetők. Ez a Ca 2+ tunneling keresztül történik az alacsony affinitású Ca 2+ receptor VDAC1 , amely a közelmúltban kimutatták, hogy fizikailag kikötve a IP3R klaszterek az ER membrán és dúsított a MAM. A mitokondriumok Ca 2+ mosogató képességét az oxidatív foszforiláció során keletkező elektrokémiai gradiens eredménye okozza, ami a kation alagútját exergonikus folyamatgá teszi. A citoszolból a mitokondriális mátrixba történő normál, enyhe kalciumbeáramlás átmeneti depolarizációt okoz, amelyet protonok kiszivattyúzásával korrigálnak.

De a Ca 2+ átvitele nem egyirányú; inkább kétirányú utca. A SERCA Ca 2+ szivattyú és az ER membránon lévő IP3R csatorna tulajdonságai megkönnyítik a MAM funkció által koordinált visszacsatolási szabályozást. Különösen a Ca 2+ MAM általi clearance-e teszi lehetővé a Ca 2+ jelzés térbeli-időbeli mintázását , mivel a Ca 2+ kétfázisú módon megváltoztatja az IP3R aktivitását. A SERCA -t a mitokondriális visszacsatolás is érinti: a Ca 2+ felvétele a MAM -ban serkenti az ATP -termelést, ezáltal energiát biztosítva, amely lehetővé teszi a SERCA számára, hogy újratöltse az ER -t Ca 2+ -val a MAM -on folytatódó Ca 2+ -kiáramláshoz. Így a MAM nem passzív puffer a Ca 2+ puffanásokhoz; inkább segíti a további Ca 2+ jelzés modulálását az ER dinamikáját befolyásoló visszacsatolási hurkokon keresztül.

A Ca 2+ ER felszabadulásának szabályozása a MAM -nál különösen kritikus, mivel a Ca 2+ felvételének csak egy bizonyos ablaka tartja fenn a mitokondriumokat, következésképpen a sejtet a homeosztázisban. Elegendő intraorganelle Ca 2+ jelátvitelre van szükség az anyagcsere stimulálásához a citromsav -ciklus folyamán kritikus dehidrogenáz enzimek aktiválásával. Ha azonban a Ca 2+ jelátvitel a mitokondriumokban túllép egy bizonyos küszöböt, az az anyagcseréhez szükséges mitokondriális membránpotenciál összeomlásával részben stimulálja az apoptózis belső útját. A pro- és anti-apoptotikus tényezők szerepét vizsgáló tanulmányok alátámasztják ezt a modellt; például a Bcl-2 anti-apoptotikus faktorról kimutatták, hogy kölcsönhatásba lép az IP3R-ekkel, hogy csökkentse az ER Ca 2+ töltését, ami a MAM-nál csökkent kiáramláshoz vezet, és megakadályozza a mitokondriális membrán potenciális poszt-apoptotikus ingereinek összeomlását. Tekintettel a Ca 2+ jelátvitel ilyen finom szabályozásának szükségességére , talán nem meglepő, hogy a szabályozatlan mitokondriális Ca 2+ számos neurodegeneratív betegségben szerepet játszik, míg a tumorszuppresszorok katalógusa néhányat tartalmaz, amelyek a MAM -ban gazdagodnak.

A kötés molekuláris alapja

A mitokondriális és ER membránok közötti kötések azonosításában a közelmúltban elért eredmények azt sugallják, hogy az érintett molekuláris elemek állványfunkciója másodlagos más, nem strukturális funkciókkal szemben. Az élesztőben az ERMES, egy multiprotein komplex, amely kölcsönhatásba lépő ER- és mitokondriális rezidens membránfehérjékből áll, szükséges a lipid transzferhez a MAM-ban, és ezt az elvet példázza. Például egyik összetevője a fehérjekomplex alkotórésze is, amely szükséges a transzmembrán béta-hordó fehérjéknek a lipid kettősrétegbe történő beillesztéséhez. Azonban, egy homológja a ERMES komplex még nem azonosították az emlős sejtekben. Az állványozásba bevont más fehérjéknek is hasonló funkcióik vannak, amelyek függetlenek a MAM szerkezeti lekötésétől; például az ER-rezidens és a mitokondriális rezidens mitofusinek heterokomplexeket alkotnak, amelyek szabályozzák az organellák közötti érintkezési helyek számát, bár a mitofusinokat először az egyes mitokondriumok közötti hasadási és fúziós eseményekben betöltött szerepük miatt azonosították . A glükózhoz kapcsolódó 75 fehérje (grp75) egy másik kettős funkciójú fehérje. A grp75 mátrixkészletén kívül egy rész kísérőként szolgál, amely fizikailag összekapcsolja a mitokondriális és ER Ca 2+ csatornákat VDAC és IP3R a hatékony Ca 2+ átvitel érdekében a MAM -on. Egy másik lehetséges kötőelem a Sigma-1R , egy nem opioid receptor, amelynek ER-rezidens IP3R stabilizálása megőrizheti a kommunikációt a MAM-nál az anyagcsere stresszválasz során.

ERMES internetmegosztó komplexum.
Az élesztő multimerikus kötési komplex, ERMES modellje

Perspektíva

A MAM kritikus jelző-, anyagcsere- és emberkereskedelmi csomópont a sejtben, amely lehetővé teszi az ER és a mitokondriális fiziológia integrálását. Ezeknek az organelláknak a kapcsolása nem egyszerűen szerkezeti, hanem funkcionális is, és kritikus az általános sejtélettan és homeosztázis szempontjából . A MAM tehát olyan perspektívát kínál a mitokondriumokra vonatkozóan, amely eltér az organellák hagyományos felfogásától, mint egy statikus, elszigetelt egységtől, amelyet a sejt anyagcsere -képességének megfelelően alkalmaz. Ehelyett ez a mitokondriális-ER interfész hangsúlyozza a mitokondriumok, az endoszimbiotikus esemény terméke integrációját a különböző sejtfolyamatokba. A közelmúltban azt is kimutatták, hogy a mitokondriumok és a MAM-ok az idegsejtekben speciális sejtközi kommunikációs helyekhez (úgynevezett szomatikus csomópontokhoz) vannak rögzítve. A mikroglia folyamatok figyelemmel kísérik és védik az idegsejtek működését ezeken a helyeken, és a MAM-ok fontos szerepet játszanak az ilyen típusú sejtek minőség-ellenőrzésében.

Eredet és evolúció

A mitokondriumok eredetével kapcsolatban két hipotézis létezik: endoszimbiotikus és autogén . Az endoszimbiotikus hipotézis azt sugallja, hogy a mitokondriumok eredetileg prokarióta sejtek voltak , képesek olyan oxidatív mechanizmusok megvalósítására, amelyek az eukarióta sejtek számára nem voltak lehetségesek; az eukarióta belsejében élő endoszimbiontákká váltak . Az autogén hipotézis szerint a mitokondriumok úgy születtek, hogy a prokariótákkal való eltérés idején elválasztották a DNS egy részét az eukarióta sejt magjából; ezt a DNS -részt membránok zárták volna be, amelyeket fehérjék nem tudtak átjutni. Mivel a mitokondriumoknak számos közös tulajdonsága van a baktériumokkal , az endoszimbiotikus hipotézis szélesebb körben elfogadott.

A mitokondrium DNS -t tartalmaz , amely egyetlen, általában kör alakú kromoszóma több példányaként szerveződik . Ez a mitokondriális kromoszóma géneket tartalmaz redox fehérjék, mint például azok, a légzési lánc. Az RB hipotézise azt javasolja, hogy ez a társhely szükséges a redox szabályozáshoz. A mitokondriális genom kódol néhány RNS a riboszómák , és a 22 tRNS szükséges fordításának mRNS fehérjévé. A kör alakú szerkezet a prokariótákban is megtalálható. A proto-mitokondrium valószínűleg szoros rokonságban volt a Rickettsia-val . Azonban a mitokondriumok ősének pontos kapcsolata az alfa -proteobaktériumokkal, valamint az, hogy a mitokondrium egyidejűleg vagy a mag után keletkezett -e, vitatott. Például azt sugallták, hogy a SAR11 baktériumok kládjának viszonylag friss közös őse van a mitokondriumokkal, míg a filogenómiai elemzések azt mutatják, hogy a mitokondriumok olyan proteobaktériumok vonalából fejlődtek ki, amelyek szorosan kapcsolódnak az alfaproteobaktériumokhoz vagy azok egy tagjához .

Az Alphaproteobacteria vázlatos riboszómális RNS filogenetikája
  Magnetococcidae  

  Magnetococcus marinus

  Caulobacteridae  

  Rhodospirillales , Sphingomonadales ,
  Rhodobacteraceae , Hyphomicrobiales , stb .

  Holosporales

  Rickettsidae  
  Pelagibacterales  
  Pelagibacteraceae  

  Pelagibaktor

  Ib, II, IIIa, IIIb, IV és V. alcsoport

  Rickettsiales  

  Proto-mitokondriumok

  Anaplasmataceae  

  Ehrlichia

  Anaplasma

  Wolbachia

  Neorickettsia

  Midichloriaceae  

  Midichloria

  Rickettsiaceae  

  Rickettsia

  Orientia

A Rickettsidae kladogramjára Ferla et al. a 16S + 23S riboszómális RNS szekvenciák összehasonlításából .

A mitokondriális DNS által kódolt riboszómák méretükben és szerkezetükben hasonlóak a baktériumokéhoz. Szorosan hasonlítanak a bakteriális 70S riboszómára, és nem a 80S citoplazmatikus riboszómákra, amelyeket a nukleáris DNS kódol.

A mitokondriumok és a gazdasejtjeik endoszimbiotikus kapcsolatát Lynn Margulis népszerűsítette . Az endoszimbiotikus hipotézis azt sugallja, hogy a mitokondriumok olyan baktériumokból származnak, amelyek valahogy túlélték az endocitózist egy másik sejt által, és beépültek a citoplazmába . Ezeknek a baktériumoknak az a képessége, hogy lélegeztetni tudják azokat a gazdasejteket, amelyek glikolízisre és fermentációra támaszkodtak, jelentős evolúciós előnyt jelentett volna. Ez a szimbiotikus kapcsolat valószínűleg 1,7-2 milliárd évvel ezelőtt alakult ki. Az egysejtű eukarióták néhány csoportjának csak a múltbeli mitokondriumai vagy származtatott szerkezete van: a mikrosporidia , a metamonád és az archamoebae . Ezek a csoportok a legprimitívebb eukariótákként jelennek meg a filogenetikus fákon , amelyeket rRNS -információk felhasználásával építettek fel , ami egykor azt sugallta, hogy a mitokondriumok eredete előtt jelentek meg. Ez azonban ma már ismert, hogy a hosszú ágú vonzás műterméke - ezek származékos csoportok, és megtartják a mitokondriumokból származó géneket vagy organellákat (például mitoszómákat és hidrogénszómákat ). A hidrogénoszómák, mitoszómák és rokon organellák, amelyeket egyes loricifera-kban (pl. Spinoloricus ) és myxozoa-kban (pl. Henneguya zschokkei ) találnak, együttesen MRO- k, mitokondriumokkal kapcsolatos organellák.

Úgy tűnik, hogy a monocercomonoides teljesen elvesztette mitokondriumát, és úgy tűnik, hogy a mitokondriális funkciók legalább egy részét most a citoplazmatikus fehérjék végzik .

Genom

A kör alakú, 16 569 bp hosszúságú humán mitokondriális genom 37 gént kódol, azaz 28 a H-szálon és 9 az L-szálon.

A mitokondriumok saját genomot tartalmaznak. Az emberi mitokondriális genom egy kör alakú, kétszálú DNS- molekula, körülbelül 16  kilobázisból . 37 gént kódol: 13 az I., III., IV. És V. légúti komplex alegységeihez , 22 a mitokondriális tRNS -hez (a 20 standard aminosavhoz, plusz egy extra gén a leucinhoz és a szerinhez), és 2 az rRNS -hez (12S és 16S rRNS) ). Egy mitokondrium két -tíz másolatot tartalmazhat a DNS -ből. A két mitokondriális DNS (mtDNS) szál közül az egyik aránytalanul nagyobb arányban rendelkezik a nehezebb adenin és guanin nukleotidokkal, és ezt a szálat nehéz szálnak (vagy H szálnak) nevezik, míg a másik szálat könnyű szálnak (vagy L szálnak) ). A súlykülönbség lehetővé teszi a két szál elválasztását centrifugálással . Az mtDNS-nek van egy hosszú, nem kódoló szakasza, amelyet nem kódoló régiónak (NCR) neveznek, és az NCR tartalmazza a nehéz szál promótert (HSP) és a könnyű szál promótert (LSP) az RNS transzkripciójához, ami a H szál replikációjának kezdete ( OriH) az L szálon lokalizálva, három konzervált szekvencia doboz (CSB 1–3) és egy terminációhoz kapcsolódó szekvencia (TAS). Az L szál (OriL) replikációjának kezdete az OriH -tól 11 000 bp -re levő H szálon található, amely a tRNS -t kódoló gének csoportjában található.

A prokariótákhoz hasonlóan nagyon magas a kódoló DNS aránya, és nincs ismétlés. A mitokondriális gének átíródnak , mint multigénrendszer transzkriptumok, amelyek lehasítjuk és poliadenilezett így érett mRNS-ek . A mitokondriális működéshez szükséges fehérjék nagy részét a sejtmag génjei kódolják, és a megfelelő fehérjéket importálják a mitokondriumba. A sejtmag és a mitokondriális genom által kódolt gének pontos száma fajonként eltérő. A legtöbb mitokondriális genom kör alakú. Általánosságban elmondható, hogy a mitokondriális DNS -ből hiányoznak az intronok , mint az emberi mitokondriális genomban; azonban intronokat figyeltek meg néhány eukarióta mitokondriális DNS -ben, például élesztőben és protistákban , beleértve a Dictyostelium discoideumot is . A fehérjét kódoló régiók között tRNS-ek vannak jelen. A mitokondriális tRNS gének különböző szekvenciákkal rendelkeznek, mint a nukleáris tRNS -ek, de a mitokondriális tRNS -ek hasonlóságát találták a nukleáris kromoszómákban, nagy szekvencia -hasonlósággal.

Állatokban a mitokondriális genom tipikusan egyetlen kör alakú kromoszóma, amely körülbelül 16 kb hosszú és 37 gént tartalmaz. A gének, bár erősen konzerváltak, elhelyezkedésükben változhatnak. Érdekes módon ez a minta nem található az emberi test tetűjében ( Pediculus humanus ). Ehelyett ez a mitokondriális genom 18 minicirkuláris kromoszómába van elrendezve, amelyek mindegyike 3-4 kb hosszú és 1-3 gént tartalmaz. Ez a minta más szívó tetvekben is megtalálható , de a rágó tetvekben nem . Kimutatták, hogy rekombináció fordul elő a minikromosómák között.

Alternatív genetikai kód

Kivételek a standard genetikai kódtól a mitokondriumokban
Szervezet Codon Alapértelmezett Mitokondriumok
Emlősök AGA, AGG Arginin Állítsa le a kodont
Gerinctelenek AGA, AGG Arginin Serine
Gombák CUA Leucin Treonin
A fentiek mindegyike AUA Izoleucin Metionin
UGA Állítsa le a kodont Triptofán

Míg a standard genetikai kód kisebb eltéréseit korábban előre jelezték, egyet sem fedeztek fel egészen 1979 -ig, amikor az emberi mitokondriális géneket tanulmányozó kutatók megállapították, hogy alternatív kódot alkalmaztak. Sok más eukarióta, köztük a legtöbb növény mitokondriumai azonban a szabványos kódot használják. Azóta sok enyhe változatot fedeztek fel, beleértve a különböző alternatív mitokondriális kódokat. Továbbá az AUA, AUC és AUU kodonok mind megengedett kezdő kodonok.

Ezen különbségek némelyikét a genetikai kód pszeudo-változásainak kell tekinteni, az RNS-szerkesztés jelensége miatt , amely gyakori a mitokondriumokban. A magasabb rendű növények, azt gondolták, hogy CGG kódolt triptofán és nem arginin ; azonban a feldolgozott RNS kodonjáról kiderült, hogy az UGG kodon, összhangban a triptofán standard genetikai kódjával . Figyelemre méltó, hogy az ízeltlábúak mitokondriális genetikai kódja párhuzamos fejlődésen ment keresztül egy törzsön belül, és néhány organizmus egyedülállóan fordította le az AGG -t lizinné.

Replikáció és öröklődés

A mitokondriumok osztódnak a mitokondriális hasadással , a bináris hasadás egyik formájával, amelyet a baktériumok is végeznek, bár a folyamatot a gazda eukarióta sejt szorosan szabályozza, és magában foglalja a kommunikációt és számos más organellát érintkezik. Ennek a felosztásnak a szabályozása eltér az eukarióták között. Sok egysejtű eukariótában növekedésük és osztódásuk a sejtciklushoz kapcsolódik . Például egyetlen mitokondrium szinkronban osztódhat a maggal. Ezt az osztódási és elkülönítési folyamatot szigorúan ellenőrizni kell, hogy minden leánysejt legalább egy mitokondriumot kapjon. Más eukariótákban (például emlősökben) a mitokondriumok replikálhatják a DNS -üket, és főként a sejt energiaszükségletei alapján osztódhatnak, nem pedig a sejtciklus fázisában. Amikor egy sejt energiaszükséglete magas, a mitokondriumok növekednek és osztódnak. Ha alacsony az energiafelhasználás, a mitokondriumok megsemmisülnek vagy inaktívvá válnak. Ilyen példákban a mitokondriumok nyilvánvalóan véletlenszerűen oszlanak el a leánysejtekben a citoplazma osztódása során . A mitokondriális dinamika, a mitokondriális fúzió és a hasadás közötti egyensúly fontos tényező a számos betegséggel kapcsolatos patológiákban.

A mitokondriális bináris hasadás hipotézise a fluoreszcens mikroszkóppal és a hagyományos transzmissziós elektronmikroszkóppal (TEM) történő vizualizáción alapul . A fluoreszcens mikroszkópia felbontása (~ 200 nm) nem elegendő a szerkezeti részletek megkülönböztetéséhez, mint például a kettős mitokondriális membrán a mitokondriális osztódásban, vagy akár az egyes mitokondriumok megkülönböztetéséhez, ha több közel van egymáshoz. A hagyományos TEM -nek bizonyos technikai korlátai is vannak a mitokondriális osztódás ellenőrzésében. A krioelektronomográfiát nemrégiben használták a mitokondriális osztódás vizualizálására fagyasztott, hidratált ép sejtekben. Kiderült, hogy a mitokondriumok bimbózással osztódnak.

Az egyén mitokondriális génjeit csak az anyától örökölik, ritka kivételekkel. Emberben, amikor a petesejtet megtermékenyíti a spermium, a mitokondriumok és ezért a mitokondriális DNS általában csak a tojásból származnak. A sperma mitokondriumai bejutnak a petesejtbe, de nem járulnak hozzá genetikai információhoz az embrióhoz. Ehelyett az apai mitokondriumokat ubiquitinnel jelölik, hogy kiválasszák őket az embrió belsejében történő későbbi megsemmisítésre . A petesejt viszonylag kevés mitokondriumot tartalmaz, de ezek a mitokondriumok osztódnak, hogy benépesítsék a felnőtt szervezet sejtjeit. Ez a mód a legtöbb szervezetben megfigyelhető, beleértve az állatok többségét is. Egyes fajok mitokondriumai azonban néha apai úton öröklődhetnek. Ez a norma bizonyos tűlevelű növények között, bár nem a fenyőfákban és a tiszafafélékben . A Mytilids esetében az apai öröklődés csak a faj hímjein belül fordul elő. Azt javasolták, hogy nagyon alacsony szinten fordul elő emberben.

Az egyoldalú öröklődés kevés lehetőséget teremt a genetikai rekombinációhoz a mitokondriumok különböző vonalai között, bár egyetlen mitokondrium 2–10 példányt tartalmazhat a DNS -ből . Amit a rekombináció végbemegy, az a genetikai integritást tartja fenn, nem pedig a sokféleséget. Vannak azonban olyan tanulmányok, amelyek bizonyítják a mitokondriális DNS rekombinációját. Világos, hogy a rekombinációhoz szükséges enzimek jelen vannak az emlőssejtekben. Továbbá a bizonyítékok azt sugallják, hogy az állatok mitokondriumai rekombináción eshetnek át. Az adatok emberekben ellentmondásosabbak, bár vannak közvetett bizonyítékok a rekombinációra.

Az egyoldalú öröklődésen átesett és alig vagy egyáltalán nem rekombinált entitások várhatóan ki lesznek téve Muller racsnájának , a káros mutációk felhalmozódásának, amíg a funkciók elvesznek. A mitokondriumok állatpopulációi elkerülik ezt a felhalmozódást az mtDNS szűk keresztmetszet néven ismert fejlődési folyamat révén . A szűk keresztmetszet a sztochasztikus folyamatokat kihasználva a sejtben növeli a sejtek közötti változást a mutánsok terhelésében, amikor a szervezet fejlődik: egyetlen tojássejt, amely bizonyos arányban mutáns mtDNS-t tartalmaz, így embriót termel, ahol a különböző sejtek eltérő mutáns terheléssel rendelkeznek. A sejtszintű kiválasztás ezután eltávolíthatja azokat a sejteket, amelyek több mutáns mtDNS-t tartalmaznak, ami a generációk közötti mutánsterhelés stabilizálásához vagy csökkentéséhez vezet. A szűk keresztmetszet mögött meghúzódó mechanizmusról vitatkoznak, és a közelmúltbeli matematikai és kísérleti metastudy bizonyítékokat szolgáltatott az mtDNS -ek véletlenszerű sejtosztódáson keresztüli felosztásának és az mtDNS -molekulák sejten belüli véletlenszerű forgalmának kombinációjáról.

DNS javítás

A mitokondriumok a sejtmagban előfordulókkal analóg mechanizmusokkal javíthatják az oxidatív DNS -károsodást . Az mtDNS javításban használt fehérjéket nukleáris gének kódolják , és a mitokondriumokba transzlokálják. Az emlősök mitokondriumaiban a DNS-javítási útvonalak közé tartozik az alapkimetszés javítása , a kettős szálú törésjavítás, a közvetlen megfordítás és az eltérés javítása . Ezenkívül a DNS -károsodások megkerülhetők, és nem javíthatók transzlézis szintézissel.

A mitokondriumok számos DNS -javítási folyamata közül az alapkimetszés -javítási útvonalat tanulmányozták a legátfogóbban. Az alapkimetszés javítását enzimatikus katalizált lépések sorozata végzi, amelyek magukban foglalják a sérült DNS -bázis felismerését és kivágását, a keletkező abasikus hely eltávolítását, végső feldolgozást, rés kitöltését és ligálását. Az mtDNS gyakori károsodása, amelyet báziskimetszéssel javítanak, a 8-oxoguanin , amelyet a guanin oxidációja termel .

A kettős szálú törések javíthatók homológ rekombinációs javítással mind az emlős, mind a növényi mtDNS-ben. Az mtDNS kettős szálú törései a mikrohomológia által közvetített végcsatlakozással is helyrehozhatók . Bár vannak bizonyítékok az mtDNS közvetlen megfordításának és eltérésének javítására irányuló javítási folyamatokra, ezeket a folyamatokat nem jól jellemzik.

A mitokondriális DNS hiánya

Egyes szervezetek teljesen elvesztették a mitokondriális DNS -t. Ezekben az esetekben a mitokondriális DNS által kódolt gének elvesztek vagy átkerültek a sejtmagba . A Cryptosporidium mitokondriumokkal rendelkezik, amelyekben nincs DNS, feltehetően azért, mert minden génjük elveszett vagy átkerült. A Cryptosporidiumban a mitokondriumok megváltozott ATP -generációs rendszerrel rendelkeznek, amely ellenáll a parazitának számos klasszikus mitokondriális inhibitorral szemben , mint például a cianid , azid és az atovakon . Mitokondriumokat találtak, amelyek nem rendelkeznek saját DNS -sel , az Amoebophyra nemzetségből származó tengeri parazita dinoflagellate -ben . Ez a mikroorganizmus, az A. cerati , funkcionális mitokondriumokkal rendelkezik, amelyekből hiányzik a genom. A rokon fajoknál a mitokondriális genomnak még három génje van, de az A. ceratiban csak egyetlen mitokondriális gént - a citokróm c oxidáz I gént ( cox1 ) - találnak meg, és ez a sejtmag genomjába vándorolt.

Populációs genetikai vizsgálatok

A genetikai rekombináció szinte hiánya a mitokondriális DNS-ben hasznos információforrássá teszi a populációgenetika és az evolúciós biológia tanulmányozásához . Mivel az összes mitokondriális DNS öröklődik egy egységként, vagy haplotípus , a kapcsolatok között mitokondriális DNS a különböző egyének is képviselteti magát egy gén fa . Ezekben a génfákban található minták felhasználhatók a populációk evolúciós történetének következtetésére. Ennek klasszikus példája az emberi evolúciós genetika , ahol a molekuláris óra segítségével friss dátum adható a mitokondriális Évához . Ezt gyakran úgy értelmezik, hogy határozottan támogatják a nemrégiben zajló modern emberi expanziót Afrikából . Egy másik emberi példa a mitokondriális DNS szekvenálása a neandervölgyi csontokból. A neandervölgyiek és az élő emberek mitokondriális DNS -szekvenciái közötti viszonylag nagy evolúciós távolságot bizonyítékként értelmezték a neandervölgyiek és a modern emberek közötti kereszteződés hiányában.

A mitokondriális DNS azonban csak a populáció nőstényeinek történetét tükrözi. Ezt részben le lehet küzdeni apai genetikai szekvenciák használatával, például az Y-kromoszóma nem rekombinálódó régiójával .

A mitokondriális DNS molekuláris órájának legutóbbi mérései 7884 évente 1 mutáció értékét jelentették, amely az emberek és a majmok legutóbbi közös őse óta nyúlik vissza, ami összhangban van az autoszomális DNS mutációszámának becsléseivel ( 10-8 bázis / generáció) ).

Diszfunkció és betegség

Mitokondriális betegségek

A mitokondriumok károsodása és későbbi működési zavara fontos tényező számos emberi betegségben, mivel befolyásolják a sejtek anyagcseréjét. A mitokondriális rendellenességek gyakran neurológiai rendellenességekként jelentkeznek, beleértve az autizmust . Ezek megnyilvánulhatnak myopathia , cukorbetegség , többszörös endokrinopátia és számos egyéb szisztémás rendellenesség formájában is. Az mtDNS mutációja által okozott betegségek közé tartozik a Kearns -Sayre -szindróma , a MELAS -szindróma és a Leber -féle örökletes optikai neuropátia . Az esetek túlnyomó többségében ezeket a betegségeket egy nő továbbítja gyermekeinek, mivel a zigóta mitokondriumát, és így mtDNS -ét a petesejtből származtatja. Az olyan betegségek, mint a Kearns-Sayre-szindróma, a Pearson-szindróma és a progresszív külső oftalmoplegia nagyméretű mtDNS-átrendeződéseknek tulajdoníthatók, míg más betegségek, például a MELAS-szindróma, a Leber-féle örökletes optikai neuropátia, a MERRF-szindróma és mások a pontmutációknak köszönhetők. az mtDNS -ben.

Más betegségek esetén a nukleáris gének hibái a mitokondriális fehérjék diszfunkciójához vezetnek. Ez a helyzet Friedreich ataxiája , örökletes spasztikus paraplegia és Wilson -kór esetén . Ezek a betegségek domináns viszonyban öröklődnek , mint a legtöbb más genetikai betegségre is. Különféle rendellenességeket okozhatnak az oxidatív foszforilációs enzimek nukleáris mutációi, például a Q10 koenzimhiány és a Barth -szindróma . A környezeti hatások kölcsönhatásba léphetnek örökletes hajlamokkal, és mitokondriális betegségeket okozhatnak. Például összefüggés lehet a peszticid -expozíció és a Parkinson -kór későbbi megjelenése között . A mitokondriális diszfunkcióval járó egyéb etiológiájú patológiák közé tartozik a skizofrénia , a bipoláris zavar , a demencia , az Alzheimer -kór , a Parkinson -kór, az epilepszia , a stroke , a szív- és érrendszeri betegségek , a krónikus fáradtság szindróma , a retinitis pigmentosa és a diabetes mellitus .

A mitokondriumok által közvetített oxidatív stressz szerepet játszik a 2-es típusú cukorbetegek cardiomyopathiájában . A megnövekedett zsírsav -bejutás a szívbe fokozza a szívizomsejtek zsírsav -felvételét, ami fokozott zsírsav -oxidációt eredményez ezekben a sejtekben. Ez a folyamat növeli a mitokondriumok elektronszállító lánca rendelkezésére álló redukáló ekvivalenseket, végső soron növelve a reaktív oxigénfajok (ROS) termelését. A ROS növeli a szétkapcsolódó fehérjéket (UCP) és fokozza a protonszivárgást az adenin nukleotid transzlokátoron (ANT) keresztül, amelynek kombinációja szétkapcsolja a mitokondriumokat. A szétkapcsolás ezután növeli a mitokondriumok oxigénfelhasználását, ami fokozza a zsírsav -oxidáció növekedését. Ez a leválasztás ördögi körét hozza létre; Továbbá, annak ellenére, hogy az oxigénfogyasztás növekszik, az ATP szintézise nem növekszik arányosan, mivel a mitokondriumok szétkapcsolódnak. A kevesebb ATP -hozzáférés végső soron energiahiányt eredményez, ami a szív hatékonyságának és összehúzódási diszfunkciójának csökkenéséhez vezet. A probléma súlyosbítása érdekében a károsodott szarkoplazmatikus retikulum kalcium felszabadulás és a csökkent mitokondriális újrafelvétel korlátozza a fontos jelzőion csúcs citoszolszintjét az izomösszehúzódás során. Az intra-mitokondriális kalciumkoncentráció csökkenése fokozza a dehidrogenáz aktivációt és az ATP szintézist. Tehát a zsírsav -oxidáció miatti alacsonyabb ATP -szintézis mellett az ATP -szintézist a rossz kalcium -jelátvitel is rontja, ami szívproblémákat okoz a cukorbetegeknek.

Kapcsolatok az öregedéssel

Előfordulhat, hogy a nagy energiájú elektronok szivárognak a légzőláncban, hogy reakcióképes oxigéncsoportokat képezzenek . Úgy gondolták, hogy ez jelentős oxidatív stresszt eredményez a mitokondriumokban, a mitokondriális DNS magas mutációs arányával. Az öregedés és az oxidatív stressz közötti feltételezett kapcsolatok nem új keletűek, és 1956 -ban javasolták, amelyet később az öregedés mitokondriális szabad gyökök elméletévé finomítottak . Ördögi kör következett be, mivel az oxidatív stressz mitokondriális DNS -mutációkhoz vezet, amelyek enzimatikus rendellenességekhez és további oxidatív stresszhez vezethetnek.

Az öregedési folyamat során számos változás történhet a mitokondriumokban. Az idős emberek szövetei a légzőlánc fehérjéinek enzimatikus aktivitásának csökkenését mutatják. A mutált mtDNS azonban csak a nagyon régi sejtek körülbelül 0,2% -ában található meg. Feltételezések szerint a mitokondriális genom nagy deléciói magas oxidatív stresszhez és neuronális halálhoz vezetnek a Parkinson -kórban . Kimutatták, hogy a mitokondriális diszfunkció amyotrófiás laterális szklerózisban is előfordul .

Mivel a mitokondriumok kulcsfontosságú szerepet töltenek be a petefészek működésében, azáltal, hogy biztosítják az ATP -t, amely szükséges a csíravezikulumból az érett petesejthez való fejlődéshez , a csökkent mitokondriumfunkció gyulladáshoz vezethet, ami korai petefészek -elégtelenséget és felgyorsult petefészek -öregedést eredményezhet. Az okozott diszfunkció ezután tükröződik mind mennyiségi (például mtDNS kópiaszám és mtDNS deléciók), mind minőségi (például mutációk és szálszakadások) és oxidatív károsodásokban (például diszfunkcionális mitokondriumok a ROS miatt), amelyek nemcsak a petefészek öregedése szempontjából relevánsak , de a petefészekben a petesejt-gomoly áthallás zavara genetikai rendellenességekhez (például törékeny X) kapcsolódik, és zavarhatja az embrió kiválasztását.

Történelem

Az első megfigyeléseket az intracelluláris szerkezetekről, amelyek valószínűleg a mitokondriumokat képviselték, az 1840 -es években tették közzé. Richard Altmann 1890 -ben sejtszervecskéknek nevezte el őket, és "bioblastoknak" nevezte őket. 1898-ban Carl Benda megalkotta a "mitokondrium" a görög μίτος , Mitos , "menet", és χονδρίον , chondrion "granulátum". Leonor Michaelis felfedezték, hogy Janus zöld lehet használni, mint egy supravital folt a mitokondriumok 1900-ban 1904-ben, Friedrich Meves , tette az első feljegyzett megfigyelése mitokondrium növények sejtjeiben a fehér tavirózsa, Nymphaea alba és 1908-ban, valamint a Claudius Regaud , azt javasolta, hogy fehérjéket és lipideket tartalmazzanak. Benjamin F. Kingsbury 1912 -ben először a sejtlégzéssel kapcsolta össze őket, de szinte kizárólag morfológiai megfigyelések alapján. 1913-ban a tengerimalac májkivonataiból származó részecskéket a légzéshez kapcsolta Otto Heinrich Warburg , amelyet "granának" nevezett. Warburg és Heinrich Otto Wieland , akik szintén hasonló részecske -mechanizmust feltételeztek, nem értettek egyet a légzés kémiai természetével. Nem volt 1925-ig, amikor David Keilin felfedezte citokrómoknak , hogy a légzési lánc írták le.

1939 -ben a darált izomsejtekkel végzett kísérletek kimutatták, hogy a sejtlégzés egy oxigénatommal két adenozin -trifoszfát (ATP) molekulát képezhet, és 1941 -ben Fritz kifejlesztette az ATP foszfátkötésének koncepcióját, amely a sejtanyagcsere egyik formája. Lipmann Albert . A következő években tovább fejlesztették a sejtlégzés mechanizmusát, bár ennek összefüggése a mitokondriumokkal nem volt ismert. A szöveti frakcionálás Albert Claude általi bevezetése lehetővé tette a mitokondriumok elkülönítését más sejtfrakciókból, és biokémiai elemzést végezni önmagukon. 1946 -ban arra a következtetésre jutott, hogy a citokróm -oxidázt és a légzőláncért felelős egyéb enzimeket izolálták a mitokondriumokból. Eugene Kennedy és Albert Lehninger 1948 -ban felfedezték, hogy a mitokondriumok az oxidatív foszforiláció helyszínei az eukariótákban. Idővel a frakcionálási módszert tovább fejlesztették, javítva az izolált mitokondriumok minőségét, és megállapították, hogy a sejtlégzés egyéb elemei előfordulnak a mitokondriumokban.

1952-ben jelentek meg az első nagy felbontású elektronmikroszkópos felvételek , amelyek a Janus Green-foltot váltották fel, mint a mitokondriumok megjelenítésének előnyben részesített módját. Ez a mitokondriumok szerkezetének részletesebb elemzéséhez vezetett, beleértve annak megerősítését, hogy membrán veszi körül őket. Ez egy második membránt is mutatott a mitokondriumok belsejében, amely a belső kamrát felosztó gerincekbe hajlott, és hogy a mitokondriumok mérete és alakja sejtenként változott.

A népszerű "sejt erőmű" kifejezést Philip Siekevitz alkotta meg 1957 -ben.

1967 -ben felfedezték, hogy a mitokondriumok riboszómákat tartalmaznak . 1968 -ban módszereket dolgoztak ki a mitokondriális gének feltérképezésére, az élesztő mitokondriális DNS genetikai és fizikai térképe 1976 -ban készült el.

Lásd még

Hivatkozások

Tábornok

Külső linkek