Myostatin - Myostatin
A myostatin (más néven növekedési differenciálódási faktor 8 , rövidítve GDF8 ) egy myokin , a myocyták által termelt és kibocsátott fehérje , amely az izomsejtekre hatva gátolja az izomsejtek növekedését. Emberben az MSTN gén kódolja . A myostatin egy szekréciós növekedési differenciálódási faktor , amely a TGF béta fehérjecsalád tagja.
Azok az állatok, amelyekből hiányzik a myostatin, vagy olyan anyagokkal kezelik, amelyek gátolják a myostatin aktivitását, jelentősen nagyobb izomtömeggel rendelkeznek. Továbbá azok az egyének, akiknek a myostatin gén mindkét példányában mutációk vannak, szignifikánsan nagyobb izomtömeggel rendelkeznek és erősebbek a normálnál. Remélhetőleg a myostatinra vonatkozó tanulmányok terápiásan alkalmazhatók az izomsorvadásos betegségek, például az izomdisztrófia kezelésében .
Felfedezés és szekvenálás
A gén kódoló miosztatinnak fedezte fel 1997-ben genetikusok Se-Jin Lee és Alexandra McPherron aki készített egy kiütött törzs egerek , amelyekből hiányzik a gén, és körülbelül kétszer annyi izom, mint a normál egereknél. Ezeket az egereket később "hatalmas egereknek" nevezték el.
A szarvasmarha, a juh, a whippet és az ember egyes fajtáiban különböző típusú myostatin természetben előforduló hiányosságait azonosították . Az eredmény minden esetben az izomtömeg drámai növekedése.
Felépítése és hatásmechanizmusa
A humán myostatin két azonos alegységből áll, mindegyik 109 (NCBI adatbázis azt állítja, hogy a humán myostatin 375 maradék hosszú) aminosav- maradékból [vegye figyelembe, hogy a teljes hosszúságú gén egy 375AA prepro-fehérjét kódol, amelyet proteolitikusan feldolgoznak a rövidebb aktív formájára]. Teljes molekulatömege 25,0 k Da . A fehérje inaktív mindaddig, amíg egy proteáz le nem hasítja a molekula NH2-terminális vagy "pro-domén" részét, ami az aktív COOH-terminális dimert eredményezi. A myostatin kötődik az II-es típusú aktivin receptorhoz , ami vagy az Alk-3, vagy az Alk-4 coreceptorok toborzását eredményezi . Ez a ko-receptor, majd elindítja a sejt jelátviteli kaszkád a izom , amely magában foglalja a aktiválását transzkripciós faktorok a SMAD család- SMAD2 és SMAD3 . Ezek a tényezők ezután myostatin-specifikus génszabályozást indukálnak . A myoblastokra alkalmazva a myostatin gátolja azok proliferációját, és vagy differenciálódást indít el, vagy serkenti a nyugalmat.
Az érett izmokban a myostatin gátolja az Akt -ot , egy olyan kinázt, amely elegendő ahhoz, hogy izomhipertrófiát okozzon , részben a fehérjeszintézis aktiválása révén, miközben serkenti az ubiquitin -ligázok termelését, amelyek szabályozzák az izomfehérjék lebomlását. Az Akt azonban nem felelős az összes megfigyelt izom hipertrófiás hatásért, amelyet a myostatin gátlása közvetít. Így a myostatin kétféleképpen hat: az Akt által indukált fehérjeszintézis gátlásával és az ubiquitin által szabályozott fehérjebontás stimulálásával.
Hatások állatokon
Dupla izmú szarvasmarha
Az 1997 -es myostatin kódoló gén felfedezése után több laboratórium klónozott és megállapította a myostatin gén nukleotid szekvenciáját két szarvasmarhafajtában, a belga kékben és a piemonti . Mutációkat találtak a myostatin génben (különböző mutációk minden fajtában), amelyek így vagy úgy a funkcionális myostatin hiányához vezetnek. A sérült myostatin génnel rendelkező egerekkel ellentétben ezekben a szarvasmarhafajtákban az izomsejtek inkább szaporodnak, mint megnagyobbodnak. Az emberek ezeket a szarvasmarhafajtákat "kettős izmúnak" nevezik, de az összes izom teljes növekedése nem haladja meg a 40%-ot.
Azoknak az állatoknak, amelyekben nincs myostatin, vagy olyan állatoknak, amelyeket olyan anyagokkal, mint a follistatin kezeltek, amelyek gátolják a myostatin receptorhoz való kötődését, jelentősen nagyobbak az izmok. Így a myostatin csökkentése potenciálisan előnyös lehet az állattenyésztési ágazat számára , sőt a myostatin szintjének 20 % -os csökkenése is nagy hatással lehet az izmok fejlődésére.
A myostatin -hiány miatt homozigóta állatfajoknak azonban szokatlanul nehéz és terjedelmes utódaik miatt szaporodási problémáik vannak , és különleges gondosságot és drágább étrendet igényelnek a kiváló termés eléréséhez. Ez negatívan befolyásolja a myostatin-hiányos fajták gazdaságát olyan mértékben, hogy általában nem kínálnak nyilvánvaló előnyt. Míg a hipertrófiás húsnak (pl. Piemonti marhahúsból ) nagy íze és érzékenysége miatt van helye a szakpiacon, legalábbis a fajtatiszta miosztatin-hiányos törzsek esetében az állat-egészségügyi felügyelet költségei és (különösen a szarvasmarhák) szükségessége hátrányos helyzetbe hozza őket. a tömeges piac.
Whippets
A whippetekben előfordulhat a myostatin mutációja, amely két bázis páros deléciót foglal magában, és csonka, és valószínűleg inaktív myostatin fehérjét eredményez .
A homozigóta delécióval rendelkező állatok szokatlan testalkatúak, szélesebb fejjel, kifejezett túlharapással, rövidebb lábakkal és vastagabb farokkal rendelkeznek, és a tenyésztő közösség "bully whippets" -nek nevezi őket. Bár lényegesen izmosabbak, kevésbé tudnak futni, mint más whippettek. A mutáció szempontjából heterozigóta whippettek azonban jelentősen felülreprezentáltak voltak a legjobb versenyosztályokban.
Nyulak és kecskék
2016 -ban a CRISPR/Cas9 rendszert olyan nyulak és kecskék génmanipulációjára használták, amelyek nem rendelkeztek a miosztatin gén funkcionális másolataival. Mindkét esetben a kapott állatok szignifikánsan izmosabbak voltak. A myosztatin nélküli nyulak azonban megnagyobbodott nyelvet, magasabb halvaszületési arányt és csökkent élettartamot mutattak.
Sertés
Egy dél -koreai - kínai csapat "kettős izomzatú" sertéseket tervezett, akárcsak a szarvasmarhákat, és olcsóbb fajtákat céloz meg a húspiacra. Hasonló egészségügyi problémák következtek be, mint más emlősöknél, például születési nehézségek a túlzott méret miatt.
Klinikai jelentőség
Mutációk
Kifejlesztettek egy technikát a myostatin variánsok mutációinak kimutatására. A funkcionális myostatin termelését csökkentő mutációk az izomszövet túlnövekedéséhez vezetnek. A myostatinnal kapcsolatos izomhipertrófia hiányos autoszomális dominancia mintázatú öröklődéssel rendelkezik. Azok a személyek, akikben az MSTN gén mindkét példányában mutáció van minden sejtben ( homozigóták ), jelentősen megnövelték az izomtömeget és az erőt. Azoknál az embereknél, akiknél az MSTN gén egy példányában mutáció van minden sejtben ( heterozigóták ), megnövekedett az izomtömeg, de kisebb mértékben.
Emberben
2004-ben egy német fiút mutációval diagnosztizáltak a myostatin-termelő gén mindkét példányában, ami jelentősen erősebbé tette társait. Anyja mutációt mutat a gén egyik példányában.
Egy 2005 -ben született amerikai fiúnál klinikailag hasonló állapotot diagnosztizáltak, de némileg más okból: teste normális szintű funkcionális miosztatint termel, de mivel erősebb és izmosabb, mint a többi korosztály, a myostatin hibája Úgy gondolják, hogy a receptorok megakadályozzák, hogy izomsejtjei normálisan reagáljanak a myostatinra. A világ legerősebb kisgyermeke című televíziós műsorban szerepelt .
Terápiás potenciál
A myostatin és a myostatin gén további kutatása izomdisztrófia kezeléséhez vezethet . Az ötlet az, hogy olyan anyagokat vezessünk be, amelyek blokkolják a myostatint. A myostatinra specifikus monoklonális antitest növeli az izomtömeget egerekben és majmokban.
A normál egerek kéthetes kezelése oldható aktivin IIB típusú receptorral , egy olyan molekulával, amely normál esetben a sejtekhez kapcsolódik, és kötődik a miosztatinhoz, jelentősen megnöveli az izomtömeget (akár 60%-ig). Úgy gondolják, hogy a myostatin kötődése az oldható aktivin receptorhoz megakadályozza, hogy kölcsönhatásba lépjen a sejthez kötött receptorokkal. 2020 szeptemberében a tudósok arról számoltak be, hogy a 2 -es típusú aktivin receptorok elnyomása -a miosztatin és az aktivin A jelző fehérjék aktivin A/ miosztatin -gátló ACVR2B révén -amelyet előzetesen teszteltek embereken ACE -031 formájában a 2010 -es évek elején -védelmet nyújthat mind az izom-, mind a csontvesztés ellen egerekben. Az egereket küldött a Nemzetközi Űrállomásra tudta nagyrészt fenntartják izom súlyát - kétszer a vad típusú miatt géntechnológia célzott törlését miosztatin gén - alatt súlytalanságban . A progeriás egerek kezelése IIB típusú oldható aktivinreceptorral a korai öregedés jeleinek megjelenése előtt úgy tűnik, véd az izomvesztés ellen, és késlelteti az életkorral kapcsolatos jeleket más szervekben.
Továbbra sem világos, hogy vajon a hosszú távú kezelés izomsorvadás a miosztatin inhibitorok előnyös, mivel a kimerülése izom őssejtek ronthatja a betegség később. 2012-től nincs forgalomba kerülő, emberek számára kifejlesztett myostatin-gátló gyógyszer. A myostatin semlegesítésére genetikailag kifejlesztett antitest, a stamulumab , amelyet a Wyeth gyógyszercég fejlesztett , már nincs fejlesztés alatt. Egyes sportolók, akik alig várják, hogy kézbe vegyék az ilyen gyógyszereket, az internethez fordulnak, ahol hamis "myostatin -blokkolókat" árulnak.
Az ellenálló edzés és a kreatin -kiegészítés a myostatin szintjének nagyobb csökkenéséhez vezet.
A myostatin szintet átmenetileg csökkenteni lehet koleszterin-konjugált siRNS gén leütésével.
Sportos használat
Gátlása myostatin vezet izom hyperplasia és hipertrófia . A myostatin inhibitorok javíthatják a sportteljesítményt, ezért aggodalomra ad okot, hogy ezekkel az inhibitorokkal visszaélhetnek a sport területén. Az egereken végzett vizsgálatok azonban azt sugallják, hogy a myostatin gátlás nem növeli közvetlenül az egyes izomrostok erejét. A myostatin-gátlókat kifejezetten betiltotta a Doppingellenes Világügynökség (WADA). Egy augusztus 12, 2012, interjú National Public Radio , Carlon Colker kijelentette: „ha a miosztatin inhibitorok jönni, akkor vissza lehet élni. Ez nem is kérdés a fejemben.”
Hatások
A csontképződésről
Mivel a myostatin képes gátolni az izomnövekedést, közvetve gátolhatja a csontképződést a csont terhelésének csökkentésével. Közvetlen jelző hatással van a csontképződésre, valamint a lebomlásra. Kimutatták, hogy a myostatin leütése csökkenti az oszteoklasztok (a csontszövet lebontásáért felelős többmagos sejtek) képződését a reumatoid artritiszt modellező egerekben. A rheumatoid arthritis egy autoimmun betegség, amely egyéb hatások mellett a csontszövet lebomlásához vezet az érintett ízületekben. A myostatin azonban nem bizonyult elegendőnek az érett osteoclastok makrofágokból történő kialakulásához, csak fokozó szerként.
A myostatin expresszió megnövekszik a törés helyén. A myostatin elnyomása a törés helyén a kallusz és az általános csontméret növekedéséhez vezet, tovább támogatva a myostatin csontképződésre gyakorolt gátló hatását. Berno Dankbar és munkatársai, 2015 egyik tanulmánya megállapította, hogy a myostatin hiánya jelentősen csökkenti a gyulladást a törés helyén. A myostatin befolyásolja az osteoclastogenezist azáltal, hogy az osteoclastic makrofágok receptoraihoz kötődik és jelátviteli kaszkádot okoz. A downstream jelátviteli kaszkád fokozza a RANKL-függő αvβ3 integrin, a DC-STAMP, a kalcitonin receptorok és az NFATc1 expresszióját (amely része a kezdeti intracelluláris komplexnek, amely elindítja a jelátviteli kaszkádot az R-Smad2 és az ALK4 vagy az ALK5 mellett).
Az osteoporosis, egy másik betegség, amelyet a csontszövet lebomlása jellemez, és a szarkopenia, valamint az életkorral összefüggő izomtömeg és minőség közötti összefüggést is találtak. Nem ismert, hogy ez a kapcsolat a közvetlen szabályozás eredménye, vagy az izomtömeg révén kifejtett másodlagos hatás.
Az egerekben összefüggést találtak a myostatin prenatális környezetben való koncentrációja és az utódok csontjainak ereje között, amelyek részben ellensúlyozzák az osteogenesis imperfecta (törékeny csontbetegség) hatásait. Az Osteogenesis imperfecta egy olyan mutációnak köszönhető, amely kóros I. típusú kollagén termelését okozza. A hibás myostatinnal rendelkező egereket úgy hozták létre, hogy a myostatin C-terminális régióját kódoló szekvenciákat egy neomicin kazettával helyettesítették, így a fehérje működésképtelenné vált. A rendellenes I. típusú kollagénnel és a kiütött miosztatinnal rendelkező egerek keresztezésével az utódok „15% -kal növelték a csavaró végső szilárdságot, 29% -kal a szakítószilárdságot és 24% -kal növelték az energiát a meghibásodásig”. összehasonlítva más osteogenesis imperfecta egerekkel, ami a csökkent myostatin pozitív hatását mutatja a csontok szilárdságára és képződésére.
A szívre
A myostatin nagyon alacsony szinten expresszálódik a szív myocytáiban. Bár jelenlétét mind magzati, mind felnőtt egerek szívizomsejtjeiben észlelték , fiziológiai funkciója továbbra is bizonytalan. Felmerült azonban, hogy a magzati szív -myostatin szerepet játszhat a szív korai fejlődésében.
A myostatint promyostatin formájában állítják elő, egy prekurzor fehérjét, amelyet a látens TGF-β-kötő fehérje 3 (LTBP3) inaktív. A kóros kardiális stressz elősegíti a furin- konvertáz N-terminális hasítását, hogy biológiailag aktív C-terminális fragmentumot hozzon létre. Az érett myostatint ezután elkülönítik a látens komplexből a BMP-1 és a tolloid metalloproteinázok proteolitikus hasítása révén . A szabad myostatin képes megkötni receptorát, az ActRIIB -t és fokozni a SMAD2/3 foszforilációt. Ez utóbbi heteromer komplexet állít elő SMAD4 -gyel , ami myostatin transzlokációt indukál a kardiomiocita magba, hogy módosítsa a transzkripciós faktor aktivitását. Az izom kreatinin -kináz promoterének manipulálása modulálhatja a myostatin expresszióját, bár ezt eddig csak hím egerekben figyelték meg.
A myostatin gátolhatja a kardiomiociták proliferációját és differenciálódását a sejtciklus előrehaladásának manipulálásával. Ezt az érvelést alátámasztja az a tény, hogy a myostatin mRNS gyengén expresszálódik a proliferáló magzati kardiomiocitákban. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a myostatin elősegíti a SMAD2 foszforilációt, hogy gátolja a kardiomiociták proliferációját. Továbbá kimutatták, hogy a myostatin közvetlenül megakadályozza a sejtciklus G1-S fázisátmenetét a ciklin-függő kináz-komplex 2 (CDK2) szintjének csökkentésével és a p21- szint növelésével .
A kardiomiociták növekedését gátolhatja a p38 protein kináz és az Akt szerin-treonin protein kináz myostatin által szabályozott gátlása is , amelyek jellemzően elősegítik a kardiomiocita hipertrófiát . Azonban a megnövekedett myostatin aktivitás csak akkor jelentkezik valamilyen specifikus stimulusra, mint például a nyomás a stressz modell, amelyben a szív miosztatin indukál egésztest-muszkuláris atrófia .
Fiziológiailag minimális mennyiségű szívmiosztatint választanak ki a szívizomból a szérumba, korlátozott hatással az izomnövekedésre. A szív mioosztin -tartalmának növekedése azonban növelheti szérumkoncentrációját, ami vázizom -atrófiát okozhat. A kóros állapotok, amelyek fokozzák a szív stresszét és elősegítik a szívelégtelenséget , mind a szív myostatin mRNS, mind a fehérje szintjének emelkedését idézhetik elő a szívben. Ischaemiás vagy tágult kardiomiopátia esetén a myostatin mRNS szintjének emelkedését észlelték a bal kamrán belül.
A TGF-β család tagjaként a myostatin szerepet játszhat az infarktus utáni helyreállításban. Feltételezték, hogy a szív hipertrófiája a myostatin növekedését idézi elő negatív visszacsatolási mechanizmusként, hogy korlátozza a további myocita növekedést. Ez a folyamat magában foglalja a mitogén aktivált protein kinázokat és a MEF2 transzkripciós faktor kötődését a myostatin gén promoter régiójához. Kimutatták, hogy a myostatin szintjének emelkedése krónikus szívelégtelenség során szív cachexia kialakulásához vezet . A szív-myostatin JA-16 antitesttel végzett szisztémás gátlása fenntartja az izomtömeget a kísérleti modellekben, amelyekben már meglévő szívelégtelenség áll fenn.
A myostatin megváltoztatja a szív gerjesztési-összehúzódási (EC) kapcsolását is . A szív myostatin csökkenése a szív excentrikus hipertrófiáját idézi elő, és növeli érzékenységét a béta-adrenerg ingerekre azáltal, hogy fokozza a Ca 2+ felszabadulását az SR-ből az EC-kapcsolás során. Továbbá, foszfolambán foszforiláció fokozódik miosztatin-knockout egerek, ami növeli a Ca 2+ felszabadulást a citoszolba szisztolé alatt nyer. Ezért a szív myostatin minimalizálása javíthatja a szívteljesítményt.
A népi kultúrában
Regények
A myostatin génmutációkra a Stanford Egyetem tudósa hivatkozik a Performance Anomalies című regényben , mivel a tudós értékeli azokat a mutációkat, amelyek a kémhős főszereplő Cono 7Q felgyorsult idegrendszerét okozhatják.
Televízió
A The Incredible Hulk (1978 -as tévésorozat) "Halál a családban" című epizódjában egy orvos mérget injektál egy fiatal örökösnőnek, hogy szimulálja a degeneratív rendellenességet; az injekciós üveget szándékosan rossz címkével látták el a myostatinnal, hogy elfedje. David Banner nyilvánvalóan tudta, hogy milyennek kell lennie a valódi myostatinnak, és tudta, hogy nincs az üvegben.
Lásd még
Hivatkozások
Külső linkek
- GeneReviews profil
- NPR.org: A Myostatin -terápiák reménykednek az izombetegségekben, Jon Hamilton
- A Times ezredese, Big Wendy az izmos whippet
- myostatin az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárában Orvosi tantárgyi címek (MeSH)
- Az UniProt : O14793 (humán növekedési/differenciálódási faktor 8) előzetes tervezetben rendelkezésre álló összes strukturális információ áttekintése a PDBe-KB-ban .
- Az előzetes tájékoztatóban az UniProt számára rendelkezésre álló összes strukturális információ áttekintése : O08689 ( Egérnövekedési /differenciálódási tényező 8) az PDBe-KB-ban .