N típusú kalciumcsatorna - N-type calcium channel
Az N-típusú kalciumcsatornák, más néven Ca v 2.2 csatornák feszültségfüggő kalciumcsatornák , amelyek elsősorban az idegterminálokon és a dendriteken, valamint a neuroendokrin sejteken helyezkednek el. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Feszültségfüggő kalciumcsatornák (2019.4 verzió) az IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019; 2019 (4). Elérhető innen: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4 .) A kalcium N-csatorna több alegységből áll: az α1B elsődleges alegységből és az α2δ és β segéd alegységekből. Az α1B alegység képezi a pórusokat, amelyeken keresztül a kalcium belép, és segít meghatározni a csatorna legtöbb tulajdonságát. Ezek a csatornák fontos szerepet játszanak a neurotranszmisszióban a fejlesztés során. A felnőtt idegrendszerben az N-típusú kalciumcsatornák kritikus szerepet játszanak a neurotranszmitterek felszabadításában és a fájdalom útjaiban. Az N-típusú kalciumcsatornák a zikonotid , a gyógyíthatatlan rákfájdalom enyhítésére felírt gyógyszer célpontjai . Sok ismert N-típusú kalciumcsatorna-blokkoló működik, amelyek gátolják a csatornaaktivitást, bár a legjelentősebb blokkolók a ω-konotoxinok .
Szerkezet
Az N-típusú kalciumcsatornákat magas küszöbértékű aktivált csatornákba sorolják, és a Cav2 géncsaládban láthatók. Az N típusú kalciumcsatorna szerkezete nagyon hasonlít más feszültségfüggő csatornákhoz . A csatorna legfontosabb része az a tényleges pórus, amelyet az α1B alegység alkot. Ez a pórus az extracelluláris ionok importjának helye. Az α1B alegység akár 2000 aminosav -maradékot tartalmaz egy aminosav -szekvencián belül, transzmembrán szerkezetű, pórusos. Ez 6 hat szegmensre van rendezve (S1-S6). Az S1, S2, S3, S5 és S6 hidrofób, míg az S4 feszültségérzékelőként szolgál. Ezenkívül van egy membránhoz kapcsolódó hurok az S5 és S6 között. A pórusok aktivitását 4 alegység modulálja: egy intracelluláris β-alegység, egy transzmembrán gamma alegység, valamint az alfa-2 és a delta alegységek komplexe.
A CACNA1B gén által kódolt α1B alegység mellett a következő segéd alegységek vannak az N-típusú kalciumcsatornában:
- α2δ - a két CACNA2D1 , CACNA2D2 gén egyike kódolja
- β - a négy CACNB1 , CACNB2 , CACNB3 , CACNB4 gén egyike kódolja
Funkció
Az N-típusú kalciumcsatornák fontosak a neurotranszmitter felszabadulásában, mivel a szinaptikus terminálokon lokalizálódnak . A perifériás idegrendszerben ismert, hogy az N-típusú csatornák számos neurotranszmitter, például glutamát, GABA, acetilkolin, dopamin és noradrenalin felszabadulásában vesznek részt. Amikor az extracelluláris kalcium az akciós potenciál miatt az N-típusú kalciumcsatornákba áramlik, a szekréciós vezikulák fúzióját váltja ki. A szív- és érrendszerre vonatkozó vizsgálatok azt mutatják, hogy a ω-Conotoxin bevezetésekor a norepinefrin gátlását okozza , és ez azt mutatja, hogy csak a N-típusú kalciumcsatorna, nem a P/Q/L típusú kalciumcsatorna vesz részt a norepinefrin felszabadulásában . A vesékben az N-típusú kalciumcsatornák blokkolása csökkenti a glomeruláris nyomást az arteriolák tágulása révén. Kimutatták, hogy az N-típusú kalciumcsatornák szerepet játszanak a neuritok növekedésének lokalizációjában a szimpatikus idegrendszerben, valamint a bőrben és a gerincvelőben. A neuritok kinövését gátolták a laminin és az n-típusú kalciumcsatorna-szerkezet 11. hurka közötti kölcsönhatás révén. Azt javasolták, hogy a neuritok kinövését gátolja a kalcium beáramlása a növekedési kúpon keresztül, és ez akkor következik be, amikor a Cav2.2 csatorna érintkezik a lamininnel 2, és válaszul az N-típusú kalciumcsatorna nyújtási aktivációját idézheti elő .
Blokkolók
A fájdalom útvonalában az N-típusú kalciumcsatornák a perifériás idegrendszerből a központi idegrendszerbe küldött fájdalomjelek szabályozására szolgálnak . Bár sok N-típusú kalciumcsatorna-blokkoló ismert, a legerősebbek és szelektívebbek a conotoxinok családjába tartoznak .
Az N-típusú kalciumcsatorna-blokkolók listája:
- ω-Konotoxinok
- Kadmium
- Caroverine
- Cilnidipin
- A gabapentin nem szelektíven gátolja az N-típusú kalciumcsatornákat azáltal, hogy kiegészítő α2δ alegységhez kapcsolódik
- Levetiracetam
- Lamotrigin
- Nikardipin
- NP078585
- A pregabalin nem szelektíven gátolja az N-típusú kalciumcsatornákat azáltal, hogy kiegészítő α2δ alegységhez kapcsolódik
- TROX-1
- Zikonotid , az egyik conotoxin szintetikus változata
Mutációk
Az N-típusú kalciumcsatorna α1B alegységét kódoló CACNA1B gén ritka funkciójavító mutációját javasolták a myoclonus-dystonia szindróma számos esetének okaként, bár ezt a javaslatot vitatják. Progresszív epilepszia-diszkinézia esetén kimutatták, hogy működésképtelen CACNA1B mutációk vannak jelen.
Klinikai jelentőség
Az N-típusú kalciumcsatornák megváltoztatása a terápiás folyamatokban négy fő módon történik; az N-típusú kalciumcsatorna- peptidek elzáródása, az ionok áramlásának interferenciája önmagán a csatornán keresztül, a G-fehérje kapcsolt jelátvitel aktiválása és a G-fehérje útvonalak interferenciája. Tanulmányok kimutatták, hogy a kalciumcsatorna-gátló zikonotid intratekális injekciója az N-típusú kalciumcsatornák blokkolására enyhítette a gyógyíthatatlan fájdalmat. Az N-típusú kalciumcsatorna blokádja potenciális terápiás stratégia az alkoholizmus kezelésére . Mivel az idő múlásával elhúzódó alkohol-expozícióról ismert, hogy növeli az N-típusú csatorna funkcióját, a kísérletek azt mutatták, hogy az N-típusú antagonisták alkalmazása a csatorna aktivitásának csökkentésére csökkentette az egerek önkéntes alkoholfogyasztását.
Hivatkozások
További irodalom
- Calabrese B, Tabarean IV, Juranka P, Morris CE (2002. november). "N-típusú kalciumcsatorna-áramok mechanikai érzékenysége" . Biophysical Journal . 83. (5): 2560–74. Bibcode : 2002BpJ .... 83.2560C . doi : 10.1016/S0006-3495 (02) 75267-3 . PMC 1302342 . PMID 12414690 .
- Moskvina V, Craddock N, Holmans P, Nikolov I, Pahwa JS, Green E, Owen MJ, O'Donovan MC (2009. március). "A genomra kiterjedő asszociációs adatsorok génszintű elemzése: bizonyíték a skizofrénia és a bipoláris zavar több gyakori kockázati alléljára, valamint a genetikai kockázat átfedésére" . Molekuláris pszichiátria . 14 (3): 252–60. doi : 10.1038/mp.2008.133 . PMC 3970088 . PMID 19065143 .
- Castiglioni AJ, Raingo J, Lipscombe D (2006. október). "Az alternatív splicing a CaV2.2 C-terminálisában szabályozza az N-típusú kalciumcsatornák expresszióját és kapuit" . The Journal of Physiology . 576 (Pt 1): 119–34. doi : 10.1113/jphysiol.2006.115030 . PMC 1995641 . PMID 16857708 .
- Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (2005. december). "Nemzetközi Gyógyszerészeti Unió. XLVIII. Feszültségfüggő kalciumcsatornák nómenklatúrája és szerkezet-funkció kapcsolatai". Farmakológiai vélemények . 57. (4): 411–25. doi : 10.1124/pr.57.4.5 . PMID 16382099 . S2CID 10386627 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (2006. november). "Globális, in vivo és helyspecifikus foszforilációs dinamika a jelzőhálózatokban" . Cell . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 .
- Stotz SC, Barr W, McRory JE, Chen L, Jarvis SE, Zamponi GW (2004. január). "Számos szerkezeti tartomány járul hozzá az N-típusú kalciumcsatorna inaktivációjának szabályozásához a béta 3 alegység által" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (5): 3793-800. doi : 10.1074/jbc.M308991200 . PMID 14602720 .
- Maximov A, Bezprozvanny I (2002. augusztus). "N-típusú kalciumcsatornák szinaptikus célzása a hippocampalis neuronokban" . The Journal of Neuroscience . 22 (16): 6939–52. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-16-06939.2002 . PMC 3307533 . PMID 12177192 .
- Peng S, Hajela RK, Atchison WD (2002. december). "A humán neuronális L-, N- és R-típusú Ca2+ -csatornák működésének Pb2+ által történő blokkolásának jellemzői átmenetileg expresszálódnak az emberi embrionális vese 293 sejtekben". Molekuláris farmakológia . 62. (6): 1418–30. doi : 10.1124/mol.62.6.1418 . PMID 12435810 .
- Murakami M, Fleischmann B, De Felipe C, Freichel M, Trost C, Ludwig A, Wissenbach U, Schwegler H, Hofmann F, Hescheler J, Flockerzi V, Cavalié A (2002. október). "Fájdalomérzés egerekben, amelyekből hiányzik a feszültség által aktivált kalciumcsatornák béta3 alegysége" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (43): 40342–51. doi : 10.1074/jbc.M203425200 . PMID 12161429 .
- Vitko I, Shcheglovitov A, Baumgart JP, Arias-Olguín II, Murbartián J, Arias JM, Perez-Reyes E (2008). Schwartz A (szerk.). "A béta kalciumcsatorna orientációja az alfa (1) 2.2 alegységhez képest kritikus fontosságú a csatorna aktivitásának szabályozása szempontjából" . PLOS ONE . 3 (10): e3560. Bibcode : 2008PLoSO ... 3.3560V . doi : 10.1371/journal.pone.0003560 . PMC 2570331 . PMID 18958281 .
- Agler HL, Evans J, Tay LH, Anderson MJ, Colecraft HM, Yue DT (2005. június). "N-típusú (ca (v) 2.2) ca2+ csatornák G-fehérjefüggő gátló modulja" . Neuron . 46 (6): 891–904. doi : 10.1016/j.neuron.2005.05.011 . PMID 15953418 .