Nem bontás - Nondisjunction

1. Meiozis I.
2. Meiozis II
3. Megtermékenyítés
4. Zigóta

A kék képen látható bal oldali kép nem a szétválás a meiózis II során. A jobb oldali kép a zöld nyílnál az I. meiózis során végbemenő nem -szétválás. A nem -összekapcsolódás az, amikor a kromoszómák nem tudnak normálisan szétválni, ami a kromoszómák erősödéséhez vagy elvesztéséhez vezet.

A nem -diszjunkció a homológ kromoszómák vagy testvérkromatidok nem megfelelő szétválása a sejtosztódás során . Három formája nondisjunction: hiba egy pár homológ kromoszómák elkülöníteni meiózis I. meghibásodása testvér kromatidok szétválasztani alatt meiózis II , és nem a nővére kromatidok szétválasztani során mitózis . A nem -diszjunkció kóros kromoszómaszámú leánysejteket eredményez ( aneuploidia ).

Calvin Bridges és Thomas Hunt Morgan nevéhez fűződik, hogy 1910 tavaszán felfedezték a Drosophila melanogaster nemi kromoszómák nem -összekapcsolódását , miközben a Columbia Egyetem Állattani Laboratóriumában dolgoztak.

Típusok

Általánosságban elmondható, hogy a nem szétválás bármely sejtosztódási formában előfordulhat, amely magában foglalja a kromoszóma -anyag rendezett elosztását. A magasabb rendű állatoknak az ilyen sejtosztódásnak három különböző formája van: a I. meiózis és a II. Meiózis a sejtosztódás speciális formái, amelyek ivarsejtek (tojások és spermiumok) generálása során fordulnak elő a szexuális reprodukcióhoz, a mitózis pedig a sejtosztódás formája, amelyet a sejt minden más sejtje használ test.

Meiózis II

Ovulált petesejt válik metafázisban leállított amíg megtermékenyítés kiváltó második meiotikus osztódás. Hasonló a szegregáció események mitózis , a pár testvér kromatidok eredő szétválasztása bivalens a meiózis I. tovább szétválaszthatjuk az anafázis a meiózis II . A petesejtekben az egyik testvérkromatid a második sarki testbe szegregálódik, míg a másik a tojásban marad. A spermatogenezis során minden meiotikus osztódás szimmetrikus, így minden elsődleges spermatocita 2 másodlagos spermatocitát eredményez az I. meiozis után, és végül 4 spermatidát a II. Meiózis után.
A II. Meiosis-non-disjunkció aneuploidia- szindrómákat is eredményezhet , de csak sokkal kisebb mértékben, mint az I. meiozis szegregációs kudarca.

A testvérkromatidok nemdiszjunkciója a mitózis során:
Balra: a mitózis metafázisa. A kromoszóma felsorakozik a középsíkban, a mitotikus orsóformák és a testvérkromatidák kinetokórái a mikrotubulusokhoz kapcsolódnak.
Jobbra: A mitózis anafázisa, amikor a testvérkromatidák elválnak, és a mikrotubulusok ellentétes irányba húzzák őket.
A pirossal jelölt kromoszóma nem tud megfelelően szétválni, testvérkromatidái összetapadnak, és ugyanahhoz az oldalhoz húzódnak, ami ennek a kromoszómának a mitotikus szétválását eredményezi.

Mitózis

A szomatikus sejtek mitózison keresztüli felosztását megelőzi a genetikai anyag replikációja az S fázisban . Ennek eredményeként minden egyes kromoszóma két testvér kromatoidból tartják össze a centroméránál . A anafázist a mitózis , testvér kromatidok külön vándorolnak szemközti cellában oszlopok előtt osztódik. Nondisjunction során mitózis vezet egy lánya, akik mindkét testvér kromatidok az érintett kromoszóma, míg a másik kap semmit. Ezt kromatin hídnak vagy anafázis hídnak nevezik . A mitotikus nemdiszjunkció szomatikus mozaikosságot eredményez , mivel csak azoknak a leánysejteknek lesz kóros számú kromoszómája, amelyek a sejtből származnak . A mitózis során fellépő nem -diszjunkció hozzájárulhat a rák egyes formáinak , például a retinoblasztóma kialakulásához (lásd alább). Kromoszóma nondisjunction mitózisban tudható be a inaktiválása topoizomeráz II , condensin , vagy separase . A meiotikus nem -diszjunkciót jól tanulmányozták a Saccharomyces cerevisiae -ben . Ez az élesztő a többi eukariótához hasonlóan mitózison megy keresztül . A kromoszómahidak akkor keletkeznek, amikor a testvérkromatidákat a replikáció után a DNS-DNS topológiai összefonódás és a kohéziós komplex összetartja . Alatt anafázisban cohesin hasítják separase. A topoizomeráz II és a kondenzin felelősek a katenációk eltávolításáért .

Molekuláris mechanizmusok

Az orsószerelési ellenőrzőpont központi szerepe

Az orsó összeszerelési ellenőrzőpont (SAC) egy molekuláris biztonságtechnikai mechanizmus, amely szabályozza a megfelelő kromoszóma-szegregációt az eukarióta sejtekben. Az SAC gátolja az anafázisba való előrehaladást, amíg minden homológ kromoszóma (bivalens vagy tetrad) megfelelően illeszkedik az orsó -készülékhez . Az SAC csak ekkor engedi el az anafázis -elősegítő komplex (APC) gátlását , ami viszont visszafordíthatatlanul kiváltja az anafázison keresztül történő progressziót.

Nemi specifikus különbségek a meiózisban

Az emberi aneuploidia szindrómák eseteinek felmérései azt mutatták, hogy legtöbbjük anyai eredetű. Ez felveti a kérdést: Miért nagyobb a hajlam a női meiózisra? A legnyilvánvalóbb különbség a női oogenezis és a hím spermatogenezis között az oociták elhúzódó leállása az I. fázis késői stádiumában évekig, vagy akár évtizedekig. A hím ivarsejtek viszont gyorsan átesnek az I. és II. Meiózis minden szakaszán. Egy másik fontos különbség a férfi és a női meiózis között a homológ kromoszómák közötti rekombináció gyakoriságát érinti: A hímekben majdnem minden kromoszómapárt legalább egy kereszteződés köti össze , míg az emberi petesejtek több mint 10% -a tartalmaz legalább egy kétértékű vegyületet, kereszteződés nélkül . A rekombinációs kudarcok vagy a nem megfelelően elhelyezett átváltások jól dokumentáltak, mint közreműködők a nem -diszjunkció előfordulásához emberekben.

Az életkorral összefüggő kohéziós kötések elvesztése

Az emberi petesejtek elhúzódó leállása miatt a kromoszómákat összetartó kohéziós kötelékek gyengülése és a SAC csökkent aktivitása hozzájárulhat az anyák életkorral kapcsolatos hibáihoz a szegregációs kontrollban. A cohesin komplex felelős a testvérkromatidák összetartásáért, és kötőhelyeket biztosít az orsó rögzítéséhez. A cohesin a magzat fejlődése során az oogóniában újonnan replikált kromoszómákra kerül . Az érett petesejteknek csak korlátozott kapacitása van a cohesin újratöltésére az S fázis befejezése után . Ezért az emberi petesejtek hosszú ideig tartó letartóztatása az I. meiozis befejezése előtt idővel jelentős kohézinvesztést eredményezhet. A kohézin elvesztése feltételezhetően hozzájárul a helytelen mikrotubulusok - kinetokor kötődés és a kromoszóma szegregáció hibáihoz a meiotikus osztódások során.

Következmények

Ennek a hibának az eredménye egy sejt, amelyben a kromoszómák kiegyensúlyozatlanok. Egy ilyen sejtet aneuploidnak mondanak . Egyetlen kromoszóma (2n-1) elvesztését, amelyben a hibás leánysejt (ek) egyik kromoszómája hiányzik az egyik párjából, monoszómiának nevezzük . Egyetlen kromoszóma megszerzését, amelyben a hibás leánysejt (ek) a párok mellett egy kromoszóma is lesz, triszómiának nevezzük . Abban az esetben, ha aneuploid gameta megtermékenyül, számos szindróma következhet be.

Monosomy

Az egyetlen ismert túlélhető monoszómia az emberekben a Turner -szindróma , ahol az érintett egyén az X -kromoszóma monoszómája (lásd alább). Más monoszómiák általában halálosak a magzat korai fejlődése során, és a túlélés csak akkor lehetséges, ha a test minden sejtjét nem érinti mozaikosság (lásd alább), vagy ha a normál számú kromoszóma helyreáll az egyetlen monoszómás kromoszóma ("kromoszóma mentés").

Turner -szindróma (X monoszómia) (45, X0)

Az X monoszómia kariotípusa (Turner -szindróma)
Ezt az állapotot csak egy X -kromoszóma és Y -kromoszóma hiánya jellemzi (lásd a jobb alsó sarkot).

A teljes X -kromoszóma teljes elvesztése a Turner -szindróma esetek körülbelül felét teszi ki . Mindkét X -kromoszóma fontosságát embrionális fejlődés során hangsúlyozza az a megfigyelés, hogy a csak egy X -kromoszómával ( 45, X0 kariotípus ) rendelkező magzatok túlnyomó többsége (> 99%) spontán megszakad.

Autoszomális triszómia

Az autoszomális triszómia kifejezés azt jelenti, hogy az X és Y nemi kromoszómától eltérő kromoszóma 3 példányban van jelen a diploid sejtek normál 2 -es száma helyett.

Down -szindróma (21. triszómia)

A 21. triszómia kariotípusa (Down -szindróma)
Vegye figyelembe, hogy a 21. kromoszóma 3 példányban van jelen, míg az összes többi kromoszóma 2 kópiával a normál diploid állapotot mutatja. A 21. kromoszóma triszómiájának legtöbb esetét az I. meiózis során fellépő nem -diszjunkciós esemény okozza (lásd a szöveget).

A Down -szindróma , a 21. kromoszóma triszómiája, a kromoszómaszám leggyakoribb anomáliája az emberekben. Az esetek túlnyomó többsége az anyai meiozis során fellépő nem -összeköttetésből származik. A triszómia az újszülöttek legalább 0,3% -ánál és a spontán abortuszok közel 25% -ánál fordul elő . Ez a terhesség elvesztésének fő oka és a mentális retardáció leggyakoribb ismert oka . Jól dokumentált, hogy az előrehaladott anyai életkor nagyobb kockázatot jelent a Down -szindrómához vezető meiotikus nem -diszjunkcióhoz. Ez összefüggésben állhat az emberi petesejtek hosszan tartó meiotikus leállásával, amely több mint négy évtizedig tarthat.

Edwards -szindróma (18. triszómia) és Patau -szindróma (13. triszómia)

A Down -szindrómától (21. triszómia) kívül az emberi születéssel kompatibilis humán triszómiák az Edwards -szindróma (18. triszómia) és a Patau -szindróma (13. triszómia). Más kromoszómák teljes triszómiái általában nem életképesek, és viszonylag gyakran okoznak vetélést. A mozaikosság csak ritka eseteiben a normál sejtvonal jelenléte a triszómiás sejtvonalon kívül támogathatja a többi kromoszóma életképes triszómiájának kialakulását.

A nemi kromoszóma aneuploidia

A nemi kromoszóma aneuploidia kifejezés olyan állapotokat foglal össze, amelyekben kóros számú nemi kromoszóma van, azaz nem XX (nő) vagy XY (férfi). Formailag az X -kromoszóma -monoszómia ( Turner -szindróma , lásd fent) is a nemi kromoszóma aneuploidia egyik formájaként sorolható be.

Klinefelter -szindróma (47, XXY)

A Klinefelter -szindróma a leggyakoribb nemi kromoszóma aneuploidia az emberekben. Ez a férfiaknál a hipogonadizmus és a meddőség leggyakoribb oka . A legtöbb esetet az apai meiozis I. nem -diszjunkciós hibái okozzák. Az ilyen szindrómában szenvedő egyének mintegy nyolcvan százalékának van egy extra X -kromoszómája, ami XXY kariotípust eredményez . A fennmaradó esetekben vagy több további nemi kromoszóma (48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY), mozaikosság (46, XY/47, XXY) vagy szerkezeti kromoszóma -rendellenességek találhatók.

XYY Férfi (47, XYY)

Az XYY szindróma gyakorisága 800-1000 férfi születésből körülbelül 1. Sok esetet nem diagnosztizálnak normális megjelenésük és termékenységük, valamint a súlyos tünetek hiánya miatt. Az extra Y kromoszóma általában az apai meiozis II során bekövetkező nem -diszjunkció eredménye.

Trisomy X (47, XXX)

Az X -trisómia a nemi kromoszóma aneuploidia egyik formája, ahol a nők két X -kromoszóma helyett három. A legtöbb beteget csak enyhén érintik a neuropszichológiai és fizikai tünetek. Az extra X kromoszóma eredetét vizsgáló tanulmányok azt figyelték meg, hogy az esetek körülbelül 58-63% -át az anyai meiozis I., 16-18% -ában a nem-diszjunkció okozta, míg a többi esetben a poszt-zigóta, azaz mitotikus, nemszakadás.

Uniparental disomy

Az uniparentális diszómia azt a helyzetet jelöli, amikor egy kromoszómapár mindkét kromoszómáját ugyanaz a szülő örökölte, ezért azonosak. Ez a jelenség nagy valószínűséggel a terhesség következménye, amely a nem -diszjunkció miatt triszómiának indult. Mivel a legtöbb triszómia halálos, a magzat csak akkor marad életben, mert elveszíti a három kromoszóma egyikét, és diszomá válik. A 15. kromoszóma uniparentális diszomiája például a Prader-Willi- szindróma és az Angelman-szindróma néhány esetben megfigyelhető .

Mozaik szindrómák

A mozaikosság szindrómáit a mitotikus nem -diszjunkció okozhatja a magzat korai fejlődésében. Ennek következtében a szervezet különböző ploiditású (kromoszómák száma) sejtvonalak keverékeként fejlődik . A mozaikosság egyes szövetekben előfordulhat, másokban nem. Az érintett személyek foltos vagy aszimmetrikus megjelenésűek lehetnek. A mozaikosság szindrómái közé tartozik a Pallister-Killian-szindróma és az Ito hipomelanózisa .

Mozaikosság a rosszindulatú transzformációban

A tumorszuppresszor génlókusz elvesztése a kétütéses modell szerint :
Az első ütésnél a két kromoszóma egyikén lévő tumorszuppresszor gént olyan mutáció befolyásolja, amely a génterméket nem működőképessé teszi. Ez a mutáció spontán, DNS -replikációs hibaként léphet fel, vagy DNS -károsító ágens okozhatja. A második találat eltávolítja a fennmaradó vad típusú kromoszómát, például mitotikus nemdiszjunkciós esemény révén. A két lépés mindegyikére számos más lehetséges mechanizmus létezik, például egy további mutáció, egyensúlytalan transzlokáció vagy egy gén deléciója rekombinációval. A kettős elváltozás következtében a sejt rosszindulatúvá válhat, mert már nem képes kifejezni a tumorszuppresszor fehérjét.

A rák kialakulása gyakran magában foglalja a sejtgenom többszörös megváltoztatását ( Knudson hipotézis ). A humán retinoblasztóma jól tanulmányozott példa ráktípusra, ahol a mitotikus nem -diszjunkció hozzájárulhat a rosszindulatú transzformációhoz: a 13. kromoszómán elhelyezkedő és a tumort elnyomó retinoblasztóma fehérjét kódoló RB1 gén mutációi sok esetben citogenetikai elemzéssel mutathatók ki. retinoblasztóma. Az RB1 lókusz mutációi a 13. kromoszóma egyik példányában néha a másik vad típusú 13-as kromoszóma elvesztésével járnak, mitotikus nem-diszjunkció révén. A léziók ezen kombinációjával az érintett sejtek teljesen elveszítik a működő daganatszuppresszor fehérje kifejeződését.

Diagnózis

Preimplantációs genetikai diagnózis

A beültetés előtti genetikai diagnózis (PGD vagy PIGD) egy olyan módszer, amelyet genetikailag normális embriók azonosítására használnak, és hasznos azoknak a pároknak, akiknek a családjában genetikai rendellenességek vannak. Ez egy lehetőség azok számára, akik az IVF -en keresztül szaporodnak . A PGD -t nehéznek tartják, mivel időigényes, és a siker aránya csak a rutin IVF -hez hasonlítható.

Kariotipizálás

A kariotipizálás magában foglalja az amniocentézis elvégzését a születendő magzat sejtjeinek tanulmányozása céljából az 1. metafázis során. Fénymikroszkóppal vizuálisan megállapítható, hogy az aneuploidia probléma -e.

Poláris test diagnosztizálása

A poláris testdiagnosztika (PBD) alkalmazható az anyai eredetű kromoszóma aneuploidia, valamint a petesejtek transzlokációinak kimutatására. A PBD előnye a PGD -vel szemben, hogy rövid idő alatt megvalósítható. Ezt zónafúrással vagy lézerfúrással érik el.

Blastomere biopszia

A blasztomer biopszia olyan technika, amelyben a blasztomereket eltávolítják a zona pellucidából . Általában az aneuploidia kimutatására használják. Genetikai elemzést végeznek az eljárás befejezése után. További vizsgálatokra van szükség az eljáráshoz kapcsolódó kockázatok felméréséhez.

Életmód/környezeti veszélyek

A spermiumok életmódnak, környezeti és/vagy foglalkozási veszélyeknek való kitettsége növelheti az aneuploidia kockázatát. A cigarettafüst ismert aneugen ( aneuploiditást előidéző ​​szer). Ez összefüggésben áll az aneuploidia 1,5 és 3,0-szeres növekedésével. Más vizsgálatok azt mutatják, hogy az alkoholfogyasztás, a benzolnak való foglalkozási expozíció , valamint a fenvaleratát és a karbaril rovarirtó szereknek való kitettség szintén növeli az aneuploiditást.

Hivatkozások