P -típusú kalciumcsatorna - P-type calcium channel

A P típusú kalciumcsatorna egy feszültségfüggő kalciumcsatorna típusa . Sok más nagyfeszültségű kalciumcsatornához hasonlóan az α1 alegység határozza meg a csatorna tulajdonságainak nagy részét. A „P” a kisagyi Purkinje sejteket jelenti , utalva a csatorna kezdeti felfedezési helyére. A P-típusú kalciumcsatornák hasonló szerepet játszanak az N-típusú kalciumcsatornában a neurotranszmitter felszabadulásában a preszinaptikus terminálban és a neuronális integrációban számos neuronális típusban.

Történelem

A kalcium-csatorna kísérletek vezettek a felfedezés P-típusú kalcium csatorna kezdetben által kitöltött Llinás és Sugimori 1980 P típusú kalciumcsatorna nevezték 1989-ben, mert felfedezték belül emlős Purkinje neuronok . Képesek voltak használni in vitro előállítására vizsgálni ionáramokból, hogy a számla Purkinjesejtek elektrofiziológiai tulajdonságai . Azt találták, hogy vannak kalciumfüggő akciós potenciálok, amelyek lassan emelkednek és gyorsan csökkennek, majd hiperpolarizáción mennek keresztül . Az akciós potenciálok feszültségfüggőek voltak, és az utóhiperpolarizáló potenciálok a Purkinje -sejtek dendritjeiben található tüskékhez kapcsolódtak . Kalcium -fluxus nélkül a Purkinje -sejtekben az akciós potenciál szórványosan, nagy gyakorisággal tüzel.

Alapvető jellemzők és szerkezet

kalciumcsatorna, feszültségfüggő, P/Q típusú, alfa 1A alegység
Azonosítók
Szimbólum CACNA1A
Alt. szimbólumok Cav2.1 , CACNL1A4 , SCA6, MHP1, MHP
IUPHAR 532
NCBI gén 773
HGNC 1388
OMIM 601011
RefSeq NM_000068
UniProt O00555
Más adatokat
Lokusz Chr. 19 p13

A P típusú kalciumcsatornák feszültségfüggő kalciumcsatornák , amelyeket a nagyfeszültségű aktivált osztályú csatorna alá sorolnak, valamint az L-, N-, Q- és R-típusú csatornákat. Ezek a csatornák aktiválásához erős depolarizációt igényelnek . Ezek megtalálhatók az axonvégződésekben, valamint a központi és a perifériás idegrendszer idegsejtjeinek szomatodendritikus területein. A P-típusú kalciumcsatornák szintén kritikusak a vezikulák felszabadulásában, különösen a neurotranszmitterek és a hormonok az izgató és gátló szinapszisok szinaptikus termináljain .

A feszültségfüggő P-típusú kalciumcsatornák egy fő pórusképző α1 alegységből (amelyet pontosabban CaV2.1- nek neveznek ), egy α2 alegységből és egy β alegységből állnak. A vázizmok kalciumcsatornáiban γ alegységek találhatók. Az α1 alegységet specifikusan a CACNA1A gén kódolja, és négy doménből áll, amelyek mindegyike hat transzmembrán (S1-S6) átívelő α hélixet tartalmaz. Úgy gondolják, hogy az S1-S2 hurok és az S6 régió felelős a csatorna inaktiválásáért, az S4 régió szolgál feszültségérzékelőként, és az S5-S6 hurok képezi a pórusokat. Az α1 alegységen belül hét alegység található. Az α1ACa2+nevű A alegység funkcionálisan P- és Q-típusú izoformáknak felel meg. A P- és Q-típusú kalciumcsatornák szoros rokonságban állnak egymással, mivel ugyanabból a génből származnak alternatív illesztéssel. Az alternatív illesztés szövődményeként a P- és Q-típusú csatornák eltérő alegység-összetétellel rendelkezhetnek. A β alegység szabályozza a csatorna kinetikáját és expresszióját, valamint az α2δ alegységet.

Csatornaelosztás

Festett purkinje sejt emberi kisagyból. Nagy sűrűségű P típusú kalciumcsatornák találhatók a dendriteken.

A P-típusú kalciumcsatornák többsége az idegrendszerben és a szívben található. Az antitest -címkézés az elsődleges módszer a csatorna helyének azonosítására.

Az emlősrendszerekben nagy expressziós területek a következők:

Csatorna blokkolók

A P-típusú kalciumcsatorna-blokkolók gátolják a kalcium áramlását. A kalciumáramok elzáródása károsíthatja a szervezet működését és életképességét. Ezek a hatások különböző betegségekhez vezethetnek, amelyeket részletesebben az alábbi részben ismertetünk.

A P-típusú kalciumcsatornák pórusai érzékenyek a három csoportra osztható vegyületekre:

  1. Peptid -ioncsatorna -blokkolók
  2. Kis molekulatömegű vegyületek
  3. Terápiás szerek

Csak két peptid toxin létezik, amelyek szelektíven blokkolják a P-típusú csatornákat: ω- agatoxin IVA és ω-agatoxin IVB. A többi említett blokkoló, például az alacsony molekulatömegű és a terápiás blokkolók nem szelektívek. Ez azt jelenti, hogy a P-típusú csatornákon és más csatornákon is hathatnak.

Szelektív peptid toxin ω-agatoxin

Az Agelenopsis pók mérge egy specifikus P típusú kalciumcsatorna-blokkoló

A P-típusú kalciumcsatornákra jellemző két ismert blokkoló az Agelenopsis aperta pókméregéből származó peptidek . E méregből származó toxinok, amelyek szelektívek a P-típusú csatornákra, a ω-agatoxin IVA és a ω-agatoxin IVB. Mindegyik peptid toxin 48 aminosavból áll, amelyeket négy diszulfidkötés köt össze . Bár a ω-agatoxin IVA és a ω-agatoxin IVB azonos affinitással és szelektivitással rendelkezik a P-típusú csatornákra, kinetikájuk eltérő. A ω-agatoxin IVA hatással van a P típusú csatorna kapu mechanizmusára. Ha erős depolarizáció van a csatorna aktiválásához, a ω-agatoxin IVA már nem tudja blokkolni a csatornát. Ezért a ω-agatoxin IVA nagyon csekély affinitással rendelkezik a csatorna iránt nyitott állapotban. A pórusok külső oldalán lévő α 1A alegységhez kötődik . A P-típusú csatornán található ω-agatoxin IVA receptor az S3-S4 linkernél helyezkedik el. Másrészt a channel-agatoxin IVB csatorna blokkolása sokkal lassabban történik. A ω-agatoxin IVA-hoz hasonlóan azonban a ω-agatoxin IVB nem tud kötődni a csatornához erős depolarizáció esetén.

Nem szelektív peptid toxinok

Kis molekulatömegű P típusú csatorna blokkolók

Az alacsony molekulatömegű csatorna -blokkolók előnyösek a peptid -blokkolókkal szemben a gyógyszerfejlesztésben. Az alacsony molekulatömegű csatornagátlók egyik előnye, hogy behatolhatnak a szövetekbe , ami fontos a vér-agy gáton való áthaladáshoz . Nincs specifikus kis molekulatömegű csatorna blokkoló a P típusú csatornákhoz. Számos ilyen blokkoló vegyület létezik azonban, amelyek befolyásolhatják a P-típusú csatornák aktivitását. Ezek tartalmazzák:

Terápiás szerek

Vannak klinikailag alkalmazott terápiák, amelyek befolyásolhatják a P-típusú kalciumcsatornák aktivitását. Ezeknek a terápiáknak az elsődleges célpontja azonban nem a P-típusú csatornák. Például a szívkoszorúér-betegség , a magas vérnyomás és a szívritmuszavarok kezelésére használt kalcium-antagonisták az L- vagy T-típusú kalciumcsatornák gátlásával hatnak. Ezen kalcium -antagonisták közül néhány a verapamil , a diltiazem , az amlodipin , a benidipin , a cilnidipin , a nikardipin és a barnidipin . Bár fő célpontjuk nem a P-típusú csatornák, ezek a kalcium-antagonisták szintén gátolják a P-típusú csatornák működését. Ezenkívül a flunarizin egy másik kalcium -antagonista, amelyet migrén kezelésére használnak . Fő célpontjai a feszültségfüggő kalciumcsatornák és a nátriumcsatornák . A flunarizin gátolja a neokortikális szeletekben található P-típusú csatornákat . Gátolja a kalcium beáramlását. A migrén, amelyet segít megelőzni, a P-típusú csatorna alegységének "cacna1a" génjén belüli mutációkból származik. Továbbá a P-típusú csatornákat blokkoló vegyületek segítenek a görcsrohamokban . Az epilepsziás rohamokat a fokozott neurotranszmisszió okozza , amely részben a P-típusú csatornák eredménye. Az olyan vegyületekről, mint a levetiracetám , lamotrigin és karbamazepin , ismert, hogy blokkolják a P-típusú csatornákat, ami segített csökkenteni a rohamok előfordulását. Összességében számos nem szelektív kalciumcsatorna-blokkoló létezik, amelyek segítenek enyhíteni a magas vérnyomás , a skizofrénia , a szívritmuszavar , az epilepszia , a fájdalom , az asztma , a bradycardia , az angina pectoris és az Alzheimer-kór tüneteit . Bár a terápiás vegyületek sok fő célpontja nem a P-típusú csatornák, további kutatásokat kell végezni annak megállapítására, hogy ezen vegyületek klinikai hatásait befolyásolja-e a P-típusú csatorna-elzáródás is.

Kapcsolódó betegségek

Hogyan szabadulnak fel neurotranszmitterek egy preszinaptikus neuronból (A). B posztszinaptikus neuron. 1. Mitokondriumok; 2. Szinaptikus hólyag, tele neurotranszmitterrel; 3. Autoreceptor; 4. Szinaptikus hasadék; 5. Neurotranszmitter receptor; 6. Kalcium csatorna; 7. Fuzionált vezikulum -felszabadító neurotranszmitter; 8. Neurotranszmitter visszafogadó szivattyú

Számos idegrendszeri betegség áll fenn a rosszul működő vagy mutált P/Q típusú csatornák miatt.

Alzheimer kór

Az Alzheimer-kórban a β-amiloid fehérje (Aβ) progresszív felhalmozódása figyelhető meg az agyban. Amiloid plakkok alakulnak ki, amelyek az Alzheimer -kór fő tüneteit eredményezik. Az Aβ globulomer fehérje egy mesterséges anyag, amelyet kutatási kísérletekben használnak, és hasonló tulajdonságokkal rendelkezik, mint a szervezetben lévő Aβ oligomer. Az Aβ oligomer közvetlenül szabályozza a P/Q típusú kalciumcsatornákat. Az α1A alegység felelős a kalciumáram vezetéséért. Ha csak P/Q típusú kalciumcsatornák vannak jelen az Aβ globulomer fehérjével, akkor közvetlen hatással van az α1A alegységre, és megnövekedett kalciumáramot eredményez a P/Q típusú kalciumcsatornán keresztül. A válasz dózisfüggő, mivel az Aβ globulomer 20 és 200 nmol koncentrációja szükséges a Xenopus petesejtek csatornán keresztül történő jelentős kalciumáramának növeléséhez , ami azt mutatja, hogy az Aβ globulomer bizonyos felhalmozódása szükséges a hatások megjelenése előtt. A kalciumáram növelésekor a neurotranszmitter felszabadulása is emelkedik, ami lehetséges okot jelent az Alzheimer -kórban szenvedő betegek toxicitására.

Migrénes fejfájás

A CACNA1A gén kódolja az alfa-alegység a P / Q-típusú kalciumcsatorna. A R192Q mutációja a CACNA1A gén funkciót szerzett mutáció a P2X3 receptorok. A P2X3 receptorok jelen vannak a trigeminus ganglion neuronokban, és úgy gondolják, hogy fő szerepet játszanak a családi hemiplegicus migrénben . A knockin kísérlet használatával ezt a mutációt egerekben lehetett kifejezni, így kutatást lehetett végezni. A mutáns egér szignifikánsan magasabb P2X3 receptor aktivitással rendelkezik, mint a vad típusú egér, a megnövekedett csatornanyitási valószínűség és a csatorna aktiválása miatt alacsonyabb feszültségen. Ez a fokozott receptor aktivitás a P/Q típusú kalciumcsatornán keresztül magasabb kalciumáramot eredményez. A megnövekedett intracelluláris kalciumkoncentráció hozzájárulhat az akut trigeminális fájdalomhoz, amely általában fejfájást okoz. A bizonyítékok alátámasztják, hogy a migrén az agyi ingerlékenység zavara, amelyet a kortikális gerjesztő -gátló egyensúly hiányos szabályozása jellemez.

Rohamok

Levetiracetám egy epilepszia elleni gyógyszer , mint lehet használni kezelésére parciális és generalizált rohamok . Levetiracetám gátolja a P-/ Q csatorna-mediált glutamát felszabadulását és csökkenti a serkentő poszt szinaptikus áramok mind AMPA és NMDA-receptorok a hippokampuszban , konkrétan a gyrus dentatus , amelyről ismert, hogy Propagate roham tevékenységek. A glutamát felszabadulásának gátlása epilepszia-ellenes választ eredményez a betegeknél, mivel csökkenti a gerjesztő posztszinaptikus áramot. Sok különböző típusú kalciumcsatorna létezik, így annak bizonyítására, hogy a P/Q típusú kalciumcsatornák közvetlenül érintettek, P/Q típusú feszültségfüggő kalciumcsatorna-gátlót, az omega-agatoxin TK -t használták a csatorna blokkolására. Blokkolás esetén a betegek már nem részesültek a gyógyszerek epilepszia elleni hatásaiból. Az L típusú és az N típusú kalciumcsatornák blokkolóinak alkalmazása esetén a Levetiracetam hatása továbbra is látható volt. Ez erős bizonyíték arra, hogy a P/Q típusú kalciumcsatornák részt vesznek a Levetiracetam -kezelésben, amelyek lehetővé teszik a rohamok enyhítését.

Mutációs tanulmányok

Sok P-típusú kalciumcsatorna-mutáció az intracelluláris szabad kalciumszint csökkenését eredményezi. A normál működésű idegsejtek számára elengedhetetlen a kalcium homeosztázis fenntartása. A sejtes kalciumion -koncentráció megváltoztatása számos betegség kiváltó tényezője, súlyos esetekben ezek a betegségek tömeges idegsejthalált okozhatnak.

A mutációs tanulmányok lehetővé teszik a kísérletezők számára, hogy genetikailag öröklődő csatornabetegségeket tanulmányozzanak . A csatornaopátia minden olyan betegség, amely egy ioncsatornából ered, amely rosszul működő alegységekkel vagy szabályozófehérjékkel rendelkezik. Egy példa a P-típusú kalciumcsatorna channelopathy látható homozigóta ataxiás egerekben, akik recesszív mindkét a düledező és soványabb gének. Ezek az egerek mutációkkal rendelkeznek P/Q típusú csatornáik alfa1A alegységében. Ezekben a csatornákban a mutációk hiányosságokat eredményeznek a kisagyi Purkinje sejtekben, amelyek drámaian csökkentik a csatornák áramsűrűségét.

Az egereken belüli totális mutációk egy missense mutációból származnak, és késleltetett rohamokat és ataxiát okoznak. A totáló mutáció leucin helyett egyetlen prolint helyettesít a csatorna P-régiójában. A P-régió felelős az ioncsatorna pórusok kialakulásáért . A karcsúbb mutáció, amely súlyosabb tüneteket eredményez, mint a totál mutáció, kimutathatóan egyetlen nukleotidszubsztitúcióból származik , amely a csatornák nyitott leolvasási keretén belül illesztési hibákat okoz. A P típusú kalciumcsatornák pórusképző alegységében bekövetkező mutációk ataxiát, súlyosan megváltozott légzést okoznak a perc szellőzésének csökkentésével és az atelektázissal járó tünetek megjelenésével . A Ca V 2.1 mutációi szintén kimutatták, hogy befolyásolják a Bötzinger-komplexumon belüli átvitelt , az agytörzsi interneuronok csoportját, amelyek segítenek a légzés szabályozásában.

Lásd még

Hivatkozások