Palmitoil -etanolamid - Palmitoylethanolamide

Palmitoil -etanol -amid
A palmitoil -etanol -amid vázképlete
Nevek
Előnyben részesített IUPAC név
N- (2 -hidroxi -etil) -hexadekanamid
Más nevek
Azonosítók
3D modell ( JSmol )
Rövidítések BORSÓ
CHEMBL
ChemSpider
ECHA InfoCard 100,008,062 Szerkessze ezt a Wikidatában
EK -szám
KEGG
Háló palmidrol
UNII
  • InChI = 1S/C18H37NO2/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-18 (21) 19-16-17-20/h20H, 2-17H2,1H3, (H, 19,21) ☒N
    Kulcs: HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N ☒N
  • CCCCCCCCCCCCCCCCC (= O) NCCO
Tulajdonságok
C 18 H 37 N O 2
Moláris tömeg 299,499  g · mol −1
Megjelenés Fehér kristályok
Sűrűség 910 mg ml -1
Olvadáspont 93–98 ° C (199–208 ° F; 366–371 K)
log P 5,796
Veszélyek
Lobbanáspont 323,9 ° C (615,0 ° F; 597,0 K)
Rokon vegyületek
Rokon vegyületek
Eltérő rendelkezés hiányában az adatok a szabványos állapotú anyagokra vonatkoznak (25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ellenőrizze  ( mi az   ?) jelölje beY☒N
Infobox hivatkozások

A palmitoil -etanol -amid ( PEA ) a nukleáris faktor agonisták osztályába tartozó endogén zsírsavamid . A PEA -t in vitro és in vivo rendszerekben tanulmányozták, exogén módon hozzáadott vagy adagolt vegyületet használva; bizonyíték van arra, hogy kötődik egy nukleáris receptorhoz, amelyen keresztül különféle biológiai hatásokat fejt ki, amelyek közül néhány krónikus gyulladáshoz és fájdalomhoz kapcsolódik.

A PEA fő célpontja a peroxiszóma proliferátor által aktivált alfa-receptor (PPAR-α). A PEA affinitást mutat a kannabinoid-szerű G-kapcsolt GPR55 és GPR119 receptorokhoz is . A PEA nem tekinthető szigorúan klasszikus endokannabinoidnak, mert nincs affinitása a CB1 és CB2 kannabinoid receptorokhoz . Az elsődleges kutatások azonban alátámasztják azt a következtetést, hogy a PEA (vagy más, szerkezetileg rokon N-acil-etanol-aminok ) jelenléte fokozza az anandamid aktivitást " környezeti hatás " révén.

Néhány elsődleges kutatási jelentés alátámasztja azt a következtetést, hogy a PEA szintje megváltozik, és hogy az endokannabinoid rendszer (ECS) "kiegyensúlyozatlan" akut és krónikus gyulladások esetén. Egy elsődleges kutatási cikk például arról számolt be, hogy a kannabinoid receptorok és endogén ligandumaik deregulációja kíséri a β-amiloid által kiváltott neuroinflammáció kialakulását és előrehaladását.

Néhány elsődleges kutatásban a PEA gyulladáscsökkentő , anti-nociceptív , neuroprotektív és antikonvulzív tulajdonságokkal rendelkezik.

Korai és legújabb tanulmányok

A palmitoil-etanol-amidot 1957-ben fedezték fel. Gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapítóként való felhasználásra utaló jelek 1980 előttről származnak. Abban az évben a kutatók leírták az úgynevezett "N- (2-hidroxi-etil) -palmitamidot" természetes gyulladásgátló szerként, kijelentve: "Sikerült izolálni egy kristályos gyulladásgátló faktort a szójabab lecitinből, és azonosítani ( S )-(2-hidroxi-etil) -palmitamidként. A vegyületet tojássárgája foszfolipid frakciójából és hexánnal extrahálták. mogyoróliszt ”.

1975 -ben a cseh orvosok leírták az ízületi fájdalmakat vizsgáló klinikai vizsgálat eredményeit, ahol az aszpirin és a PEA fájdalomcsillapító hatását tesztelték; mindkét gyógyszerről azt írták, hogy fokozza az ízületek mozgását és csökkenti a fájdalmat. 1970 -ben a Spofa gyógyszergyártó Csehszlovákiában bevezette az Impulsint , a PEA tabletta adagját az influenza és más légúti fertőzések kezelésére és megelőzésére. Spanyolországban az Almirall cég 1976 -ban tabletta és szuszpenzió formájában vezette be a Palmidrolt , ugyanazon indikációk miatt.

A kilencvenes évek közepén leírták az anandamid és a PEA kapcsolatát ; a két molekulára érzékeny hízósejt- receptorok kifejeződését Levi-Montalcini és munkatársai bizonyították. Ebben az időszakban jobban betekintést nyertek az endogén zsírsavszármazékok funkcióiba, és olyan vegyületeket vizsgáltak, mint az oleamid , a palmitoil -etanol-amid , a 2-lineoil-glicerin és a 2-palmitoil -glicerin , hogy képesek-e a fájdalomérzékenység és a gyulladás modulálására annak idején legyen az endokannabinoid jelátviteli út. 2021 áprilisában a kínai Cofttek gyógyszergyártó bevezette a PEA tömeggyártását.

Az elsődleges jelentések bizonyítékokat is szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a PEA dózisfüggő módon csökkenti a hiperaktív hízósejtek mennyiségét, és ez ugyanúgy enyhítheti az egerek-fájdalom modellekben előidézett fájdalom viselkedését. A PEA és a rokon vegyületek, mint például az anandamid, szintén szinergetikus hatást fejtenek ki a fájdalom és fájdalomcsillapítás modelljeiben.

Állati modellek

Különböző állatmodellekben a PEA -nak látszólag van ígéretessége; a kutatók bizonyítani tudták a releváns klinikai hatékonyságot különféle betegségekben, a szklerózis multiplextől a neuropátiás fájdalomig.

Az egér kényszerített úszási teszt , palmitoylethanolamide hasonló volt a fluoxetin a depresszió . Egy olasz tanulmány 2011-ben megjelent találtuk, hogy a PEA csökkent az emelt belső szemnyomás a zöldhályog . A gerinc trauma modelljében a PEA a hízósejtek beszivárgásának és aktiválásának csökkentésével csökkentette az ebből eredő neurológiai hiányt. A PEA ebben a modellben csökkentette a mikroglia és az asztrociták aktiválását is . A gyulladás gátlójaként fellépő aktivitás ellensúlyozza a béta-amiloid peptid által kiváltott reaktív asztrogliózist , a neurodegeneráció szempontjából releváns modellben, valószínűleg a PPAR-α hatásmechanizmuson keresztül . A stroke és más központi idegrendszeri traumák modelljeiben a PEA neuroprotektív tulajdonságokat fejtett ki.

A krónikus fájdalom és gyulladás állatmodelljei

A krónikus fájdalom és a neuropátiás fájdalom olyan jelzések, amelyekre a klinikán nagy szükséglet van. A PEA -t számos állatmodellben tesztelték krónikus és neuropátiás fájdalom esetén. Mivel a kannabinoidok, mint például a THC , hatékonynak bizonyultak neuropátiás fájdalomállapotokban. Úgy tűnt, hogy a PEA fájdalomcsillapító és antihyperalgesicus hatásai az akut és tartós fájdalom két modelljében legalább részben a de novo neuroszteroid szintézissel magyarázhatók . A krónikus granulomatózus fájdalom és gyulladás modellben a PEA megakadályozhatja az idegképződést és a csírázást, a mechanikus allodiniát, és a PEA gátolja a háti gyökér ganglionok aktiválását, ami a neuropátiás fájdalom felszámolásának jellemzője. A PEA mint fájdalomcsillapító és gyulladásgátló molekula hatásmechanizmusa valószínűleg különböző szempontokon alapul. A PEA gátolja mind az előformált, mind az újonnan szintetizált hízósejt-mediátorok, például a hisztamin és a TNF-alfa felszabadulását . A PEA és analóg adelmidrolja (azelainsav di-amid-származéka) egyaránt csökkentheti a hízósejtek szabályozását. A PEA csökkenti a ciklooxigenáz-2 (COX-2) és az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) expresszióját, és megakadályozza az IkB-alfa lebomlását és a p65 NF-kappaB nukleáris transzlokációt, ez utóbbi a PEA-hoz kapcsolódik, mint endogén PPAR-alfa agonista. 2012-ben világossá vált, hogy a PEA csökkentheti a reperfúziós sérülést és a sokk negatív hatását a különböző kimeneti paraméterekre, például a veseműködési zavarra, az ischaemiás sérülésre és a gyulladásra, valószínűleg a PPAR-alfa útvonalon keresztül. A reperfúziós és gyulladásos markerek közül a mért PEA csökkentheti a kreatinin, γGT, AST, NF-κBp65 nukleáris transzlokáció növekedését; vese MPO aktivitás és MDA szintek, nitrotirozin, PAR és adhéziós molekulák expressziója, a hízósejtek beszivárgása és aktiválása és az apoptózis.

A PEA-dózisra adott biológiai válaszokat állatmodellekben és emberekben vizsgálják annak összefüggésében, hogy részt vesz-e a krónikus gyulladás és krónikus fájdalom beteg állapotának megfelelő javítómechanizmusban. A zsigeri fájdalom (a húgyhólyag gyulladása) modelljében a PEA képes volt csillapítani a húgyhólyag gyulladása által kiváltott viszcero-zsigeri hiperreflexiát, ami az egyik oka annak, hogy a PEA-t jelenleg a fájdalmas hólyag szindrómában vizsgálják. A hólyagfájdalom más modelljében, a terpentin által kiváltott húgyhólyag-gyulladásban patkányban a PEA dózisfüggő módon is gyengítette a hivatkozott hiperalgéziát. Úgy tűnik, hogy a betegek krónikus kismedencei fájdalmai kedvezően reagálnak a PEA -kezelésre.

Tevékenység nem neuronális sejtekben

A PEA, mint N -acil -etanol -amin , fizikai -kémiai tulajdonságaival összehasonlítható az anandamiddal , és bár nem szigorúan endokannabinoid, gyakran tanulmányozzák anandamiddal együtt, mivel átfedik egymást a szintetikus és metabolikus útvonalak. Az N -aciletanolaminok, például a PEA gyakran jelzőmolekulákként működnek, aktiválják a receptorokat és szabályozzák a különféle élettani funkciókat. A PEA-ról ismert, hogy aktiválja az intracelluláris, a nukleáris és a membránhoz kapcsolódó receptorokat, és szabályozza a gyulladásos kaszkádhoz és a krónikus fájdalomhoz kapcsolódó számos fiziológiai funkciót. Az endokannabinoid lipidek, mint a PEA, széles körben elterjedtek a természetben, különféle növényi, gerinctelen és emlős szövetekben.

A PEA hatásmechanizmusát néha Autacoid Local Injury Antagonism (ALIA rövidítés) néven írják le, és a PEA ezen nómenklatúra szerint ALIAmide . Levi-Montalcini és munkatársai 1993-ban bizonyítékokat mutattak be arról, hogy az N-acil-etanol-amin típusú lipid-amidok, mint például a PEA, a természetben előforduló molekulák lehetséges prototípusai, amelyek képesek hízósejt-aktiváció módosítására, és csoportja az ALIA rövidítést használta ebben a jelentésben. Az autocoid egy szabályozó molekula, amelyet helyben állítanak elő. Az ALIAmide egy autocoid, amelyet igény szerint szintetizálnak a sérülésekre válaszul, és helyileg hat az ilyen patológiák ellen. nem sokkal a Levi-Montalcini áttörő cikke után a hízósejt fontos célpontnak tűnt a PEA gyulladásgátló aktivitása szempontjából. 1993 óta legalább 25 cikk jelent meg a PEA hízósejtekre gyakorolt ​​különféle hatásairól. Ezek a sejtek gyakran az érző idegvégződések közelében találhatók, és degranulációjuk fokozhatja a nociceptív jelet, ami miatt a perifériás hízósejteket gyulladásgátlónak és pro-nociceptívnak tekintik. A PEA tevékenységét jelenleg új beavatkozásnak tekintik a neuropátiás fájdalom és a vele összefüggő rendellenességek kezelésében, amelyek a glia és a glia-vel összefüggő sejtek túlműködésén alapulnak, például cukorbetegségben és glaukómában. A Microglia kulcsszerepet játszik a jelenségek felszámolásában és a központi érzékenységben.

Klinikai relevancia

A PEA szájon át történő adagolásának hatásait embereken vizsgálták, és klinikai vizsgálatokat tartalmaznak különböző fájdalomállapotokra, gyulladásos és fájdalom szindrómákra. A napi adag 300-1200 mg / nap. Egy 2017-es, szisztematikus metaanalízisben, amely 10 vizsgálatot tartalmazott, beleértve 786, PEA-val kezelt beteg adatait a fájdalomhoz kapcsolódó indikációk és 512 kontroll esetében, a PEA-val összefüggésbe hozták a fájdalomcsökkenést, amely jelentősen nagyobb, mint a kontrolloknál ( P <0,001). Pozitív hatásokat figyeltek meg a dermális alkalmazásokban is, különösen az atópiás ekcémát, amely összefüggésben állhat a PPAR alfa aktivációjával.

Az isiászfájdalomban szenvedő PEA kettős vak, placebo -kontrollos vizsgálatának 2015 -ös elemzésében a kezeléshez szükséges számok 1,5 voltak. Pozitív hatása a krónikus fájdalomra és a gyulladásos állapotokra, például az atópiás ekcémára, úgy tűnik, főleg a PPAR alfa aktivációjából származik. 2012 óta számos új kísérletet tettek közzé, köztük a glaukóma tanulmányait. Úgy tűnik, hogy a PEA az egyik olyan tényező, amely felelős a fájdalomérzékenység csökkenéséért sportolás közben és után, összehasonlítva az endogén opiátokkal (endorfinokkal).

Klinikai szempontból a PEA legfontosabb és ígéretes indikációi neuropátiás és krónikus fájdalomállapotokhoz kapcsolódnak, mint például a diabéteszes neuropátiás fájdalom, az ülő fájdalom, a CRPS, a kismedencei fájdalom és a beszorult neuropátiás fájdalom. Egy konferenciafolyamatban jelentett vakpróba során a szinovitisz vagy a TMJ osteoarthritis okozta fájdalomtól (összesen N = 25) szenvedő betegeket véletlenszerűen két hétre PEA vagy ibuprofen csoportba sorolták; a két hét után jelentett fájdalomcsökkenés szignifikánsan magasabb volt a PEA-val kezelt csoportban, hasonlóan a javított rágófunkcióhoz. 2012-ben 20 talidomid- és bortezomib-indukált neuropátiában szenvedő betegről számoltak be, hogy két hónapos PEA-kezelés után javultak az idegfunkciók és kevesebb a fájdalom. A szerzők rámutattak, hogy bár a placebohatás szerepet játszhat a jelentett fájdalomcsillapításban, a neurofiziológiai mérésekben bekövetkezett változások egyértelműen azt jelzik, hogy a PEA pozitív hatást gyakorolt ​​a mielinizált rostcsoportokra. Tizenhat férfi és tizennégy nő szenved a neuropátiás fájdalom két fő típusától, amelyek nem reagálnak a fájdalomcsillapításra-a perifériás diabéteszes neuropátia (4 férfi, 7 nő) vagy a herpesz utáni neuralgia (12 férfi, 7 nő)-, amelyek tünetei nyolc fájdalomkategóriát öleltek fel ("égő") "," osteoarticularis "," piercing "stb.), akik korábban pregabalinnal voltak kezelve, átkerültek a PEA -ba, majd fokozatosan újrakezdték a pregabalin -kezelést; mindegyik jól reagált 45 nap elteltével, és jelentősen csökkent a fájdalom pontszámai (gyógyszer-kölcsönhatások nélkül).

2013-ban egy metareview-t tettek közzé a PEA klinikai hatékonyságáról és biztonságosságáról a megfázás és az influenza kezelésében , hat kettős-vak, placebo, randomizált, kontrollált vizsgálat jelentései alapján , amelyek a PEA által javasolt gyulladáscsökkentő és retinoprotektív hatásokkal foglalkoztak.

2019 -ben a zsírsavamidok, köztük a PEA, az arachidonoil -etanol -amid és az oleoil -etanol -amid jelentős növekedését figyelték meg egy skót nőnél, akinek korábban nem dokumentált változata volt a veleszületett fájdalomérzékenység . Ezt a zsírsavamid-hidroláz (FAAH) hipomorf egyetlen nukleotid polimorfizmusának kombinációjának eredményeként találták meg , a pszeudogén , az FAAH-OUT mutációja mellett . A pszeudogént korábban nem kódoló DNS-nek tekintették , az FAAH-OUT-ról pedig úgy találták, hogy képes modulálni az FAAH expresszióját, és ezáltal lehetséges célpontja lehet az új fájdalomcsillapítás/szorongásoldó gyógyszerfejlesztés.

2020-ban a PEA-t olyan gyógyszerként javasolták, amely hasznosnak bizonyulhat a SARS-CoV-2 fertőzés okozta tüdőgyulladás kezelésében. Az FSD Pharma nevű gyógyszergyártó cég a PEA-t egy első fázisú klinikai vizsgálatba vonta be FSD-201 néven, és az FDA jóváhagyásával rendelkezik a 2a.

Anyagcsere

A PEA-t a zsírsavamid-hidroláz (FAAH) és az N-acil-etanol-amin-sav-amid-hidroláz (NAAA) sejtes enzimek metabolizálják , amelyek közül az utóbbi specifikusabb a PEA-val szemben, mint más zsírsavamidok.

Biztonság

A PEA általában biztonságosnak tekinthető, mellékhatások (ADR) vagy gyógyszerkölcsönhatások nélkül. Egy 2016 -os tanulmány, amely tizenhat klinikai vizsgálatban, hat esettanulmányban/kísérleti tanulmányban és a PEA mint fájdalomcsillapító szer metaelemzésében értékelte a biztonsági állításokat, arra a következtetésre jutott, hogy a 49 napos kezelési időszakokra vonatkozóan a klinikai adatok a súlyos mellékhatások ellen szóltak 1/ 200 vagy több. Egy 2016-os, tizenkét tanulmányt magában foglaló összevont metaanalízis megállapította, hogy nem regisztráltak és/vagy nem jelentettek súlyos mellékhatásokat. A PEA -val való kölcsönhatásokról nem jelentettek adatokat. Mechanizmusa alapján a PEA valószínűleg kölcsönhatásba lép más magas trigliceridszint kezelésére használt PPAR-α agonistákkal; ez meg nem erősített.


Hivatkozások

További irodalom

Lásd még