Paracetamol - Paracetamol

Paracetamol
Paracetamol-skeletal.svg
Paracetamol-from-xtal-3D-balls.png
Klinikai adatok
Kiejtés Paracetamol: / ˌ p AER ə s i t ə m ɒ l /
acetaminofen: / ə ˌ s i t ə m ɪ n ə f ɪ n / ( hallgatni )Erről a hangról
Kereskedelmi nevek Tylenol , Panadol , mások
Más nevek N-acetil-para-amino-fenol (APAP), acetaminofen ( USAN USA )
AHFS / Drugs.com Monográfia
MedlinePlus a681004
Licencadatok
Terhesség
kategória
Az
adminisztráció módjai
Szájon át , rektálisan , intravénásan (IV)
Kábítószer -osztály Fájdalomcsillapítók és lázcsillapítók
ATC kód
Jogi státusz
Jogi státusz
Farmakokinetikai adatok
Biológiai hozzáférhetőség 63–89%
Fehérje kötés túladagolás esetén elhanyagolható, 10–25%
Anyagcsere Elsősorban a májban
Metabolitok APAP glükóz , APAP szulfát , APAP GSH , APAP cys , NAPQI
A cselekvés kezdete A fájdalom enyhítése útvonalon :
szájon át  - 37  perc
Intravénásan  - 8  perc
Eliminációs felezési idő 1,9-2,5 óra
Kiválasztás Vizelet
Azonosítók
  • N- (4 -hidroxi -fenil) -acetamid
CAS -szám
PubChem CID
PubChem SID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
PDB ligandum
CompTox műszerfal ( EPA )
ECHA InfoCard 100,002,870 Szerkessze ezt a Wikidatában
Kémiai és fizikai adatok
Képlet C 8 H 9 N O 2
Moláris tömeg 151,165  g · mol −1
3D modell ( JSmol )
Sűrűség 1,263 g/cm 3
Olvadáspont 169 ° C (336 ° F)
vízben oldhatóság
  • CC (= O) Nc1ccc (O) cc1
  • InChI = 1S/C8H9NO2/c1-6 (10) 9-7-2-4-8 (11) 5-3-7/h2-5,11H, 1H3, (H, 9,10) jelölje beY
  • Kulcs: RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N jelölje beY
  (ellenőrizze)

A paracetamol , más néven acetaminofen , láz és enyhe vagy mérsékelt fájdalom kezelésére használt gyógyszer . Szabványos dózisban a paracetamol csak kismértékben csökkenti a testhőmérsékletet; ebben a tekintetben alacsonyabb az ibuprofénnél , és láz elleni alkalmazásának előnyei nem világosak. A paracetamol enyhítheti a fájdalmat akut enyhe migrén esetén, de csak kismértékben az epizodikus feszültség fejfájás esetén . Mindazonáltal az aszpirin/paracetamol/koffein kombináció segít mindkét betegségben, ahol a fájdalom enyhe, és elsővonalbeli kezelésként ajánlott. A paracetamol hatásos utáni sebészeti fájdalom, de ez rosszabb, mint az ibuprofen. A paracetamol/ibuprofen kombináció tovább növeli a hatékonyságot, és jobb, mint bármelyik gyógyszer önmagában. A fájdalomcsillapító paracetamol osteoarthritis esetén kicsi és klinikailag jelentéktelen. A derékfájdalom, rákfájdalom és neuropátiás fájdalom kezelésére való felhasználásra vonatkozó bizonyítékok nem elegendőek.

Rövid távon a paracetamol gyakori mellékhatásai a hányinger és a hasi fájdalom, és úgy tűnik, hogy az ibuprofenhez hasonló tűrőképességű. A paracetamol krónikus fogyasztása a hemoglobinszint csökkenését eredményezheti, ami az esetleges gyomor -bélrendszeri vérzésre és kóros májfunkciós tesztekre utal . Folyamatos összefüggés van a megnövekedett mortalitás , valamint a kardiovaszkuláris ( stroke , szívinfarktus ), a gasztrointesztinális ( fekélyek , vérzés ) és a vesékre gyakorolt ​​káros hatások között, ha nagyobb mennyiségű paracetamolt szednek. A gyógyszer növelheti a magas vérnyomás kialakulásának kockázatát is . Az asztma, valamint a fejlődési és reproduktív rendellenességek gyakoribb előfordulását figyelik meg azoknál az utódoknál, akik tartósan használják a paracetamolt a terhesség alatt , bár nem világos, hogy a paracetamol az igazi oka ennek a növekedésnek. A terhesség alatti paracetamol és az autizmus spektrumzavar, valamint a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség közötti kapcsolat bizonyítéka mérsékelt, mindez arra ösztönöz, hogy a terhesség alatti alkalmazását a lehető legrövidebb időre a legalacsonyabb hatásos dózisra korlátozzák.

Az ajánlott maximális napi adag felnőtteknek három -négy gramm. Nagyobb dózisok toxicitáshoz vezethetnek, beleértve a májelégtelenséget is . A paracetamol -mérgezés az akut májelégtelenség elsődleges oka a nyugati világban , és ez okozza a legtöbb kábítószer -túladagolást az Egyesült Államokban, az Egyesült Királyságban, Ausztráliában és Új -Zélandon.

A paracetamolt először 1877 -ben vagy esetleg 1852 -ben készítették. Ez a leggyakrabban használt fájdalom és láz elleni gyógyszer az Egyesült Államokban és Európában. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel . Paracetamol kapható generikus gyógyszer , a márkanév, beleértve Tylenol és Panadol között mások . 2018 -ban ez volt a huszadik leggyakrabban felírt gyógyszer az Egyesült Államokban, több mint 27  millió receptet.

Orvosi felhasználás

Láz

A paracetamol a láz csökkentésére választott gyógyszer . Azonban kevés kutatást végeztek lázcsillapító tulajdonságairól, különösen felnőtteknél. A legfrissebb, a paracetamolról és a láz kezeléséről szóló általános felülvizsgálat (2008) áttekintése szerint az előnyei nem egyértelműek. Ezenkívül, ha a közönséges megfázásra alkalmazzák, a paracetamol enyhítheti a tömött vagy orrfolyást, de nem enyhíthet más megfázásos tüneteket, például torokfájást, rossz közérzetet, tüsszentést és köhögést; ezek az adatok azonban gyenge minőségűek.

A kritikus ellátásban részesülő betegeknél a paracetamol csak 0,2-0,3  ° C -kal csökkentette a testhőmérsékletet, mint a kontroll beavatkozások; halandóságban nem volt különbség. Ez nem változtatta meg az eredményt lázas stroke -os betegeknél. Az eredmények ellentmondásosak a paracetamol szepszisben történő alkalmazásával kapcsolatban: magasabb mortalitást, alacsonyabb mortalitást és a mortalitás változását nem jelentették. A paracetamol nem nyújtott előnyöket a dengue -láz kezelésében, és magasabb májenzim -emelkedési arányt kísért: ez egy lehetséges májkárosodás jele. Összességében nem támogatható a lázcsillapító gyógyszerek, köztük a paracetamol rutinszerű alkalmazása lázas és fertőzéses kórházi betegeknek.

A paracetamol hatásossága lázas gyermekeknél nem világos. A paracetamolt nem szabad kizárólag a testhőmérséklet csökkentése érdekében használni; azonban megfontolható azoknál a lázas gyermekeknél, akik szomorúnak tűnnek. Nem előzi meg a lázgörcsöket, és nem szabad erre a célra használni. Úgy tűnik, hogy  a gyermekek testhőmérsékletének 0,2 ° C -os csökkenése a szokásos paracetamol adag után megkérdőjelezhető értékű, különösen vészhelyzetekben. Ennek alapján néhány orvos azt javasolja, hogy nagyobb dózisokat alkalmazzanak, amelyek akár 0,7  ° C -kal is csökkenthetik a hőmérsékletet . A meta-elemzések azt mutatták, hogy a paracetamol kevésbé hatékony gyermekeknél, mint az ibuprofen (egy másik elemzés szerint kissé kevésbé hatékony), beleértve a 2 évesnél fiatalabb gyermekeket is, ezzel egyenértékű biztonságban. Az asztma súlyosbodása hasonló gyakorisággal fordul elő mindkét gyógyszer esetében. A paracetamol és az ibuprofen együttes adása 5 év alatti gyermekeknek nem ajánlott, de szükség esetén az adagok váltakozhatnak.

Fájdalom

A paracetamolt enyhe vagy mérsékelt fájdalom, például fejfájás, izomfájdalom, kisebb ízületi gyulladás, fogfájás, valamint megfázás, influenza, ficam és dysmenorrhea okozta fájdalom enyhítésére használják. Különösen akut enyhe vagy közepes fájdalom esetén ajánlott, mivel a krónikus fájdalom kezelésére nincs elegendő bizonyíték.

Mozgásszervi fájdalom

A paracetamol előnyei mozgásszervi betegségekben, például osteoarthritisben és hátfájásban, bizonytalanok.

Úgy tűnik, hogy csak csekély és nem klinikailag fontos előnyökkel jár az osteoarthritisben . American College of Rheumatology és Arthritis Alapítvány iránymutatásként kezelésének osteoarthritis megjegyzi, hogy a hatás mértéke a klinikai vizsgálatok során a paracetamol már nagyon kicsi, ami azt sugallja, hogy a legtöbb ember számára ez hatástalan. Az útmutató feltételesen ajánlja a paracetamolt rövid távú és epizodikus használatra azoknak, akik nem tolerálják a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket . Azoknál az embereknél, akik rendszeresen szedik, monitorozni kell a máj toxicitását. Lényegében ugyanezt az ajánlást adta ki az EULAR a kéz osteoarthritisére. Hasonlóképpen, az európai ESCEO algoritmus a térd osteoarthritis kezelésére azt javasolja, hogy a paracetamol használatát csak rövid távú mentő fájdalomcsillapításra korlátozzák.

A paracetamol hatástalan akut derékfájás esetén. Egyetlen randomizált klinikai vizsgálat sem értékelte krónikus vagy radikális hátfájás esetén történő alkalmazását, és nincsenek bizonyítékok a paracetamol mellett.

Fejfájás

A paracetamol hatásos akut migrénre : az emberek 39% -a egy órán belül fájdalomcsillapítást tapasztal, szemben a kontrollcsoport 20% -ával. Az aszpirin/paracetamol/koffein kombináció is "erős bizonyítékokkal rendelkezik a hatékonyságról, és első vonalbeli kezelésként használható a migrén kezelésére ". Ez jobb, mint az ibuprofen és a sumatriptan . A német, az osztrák és a svájci fejfájás társaságok és a Német Neurológiai Társaság a kombinációt "kiemelt" kombinációként javasolja a migrén öngyógyítására, és egyedül a paracetamolt választják elsőként.

A paracetamol önmagában csak kismértékben enyhíti az epizódikus feszültség fejfájást a gyakori betegekben. Az aszpirin/paracetamol/koffein kombináció azonban felülmúlja a paracetamolt önmagában és a placebót is, és érdemben enyhíti a feszültségi fejfájást: 2 órával a gyógyszer beadása után a kombinációt szedők 29% -a fájdalommentes volt, míg a paracetamol 21% -a és 18% placebo. A német, az osztrák és a svájci fejfájás társaságok és a Német Neurológiai Társaság ezt a kombinációt "kiemelt" kombinációnak ajánlja a feszültség fejfájás öngyógyítására, a paracetamol/koffein kombináció az "elsődleges gyógyszer", és a paracetamol a " második választási lehetőség ".

Fogászati ​​és egyéb műtét utáni fájdalom

A fogászati ​​műtét utáni fájdalom megbízható modellt nyújt a fájdalomcsillapítók más típusú akut fájdalmakra gyakorolt ​​hatására. Az ilyen fájdalom enyhítésére a paracetamol rosszabb, mint az ibuprofen. A nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), az ibuprofen, a naproxen vagy a diklofenak teljes terápiás dózisa egyértelműen hatékonyabb, mint a fogászati ​​fájdalmakra gyakran előírt paracetamol/kodein kombináció. A paracetamol és az NSAID -ok kombinációja, az ibuprofen vagy a diklofenak ígéretes, valószínűleg jobb fájdalomcsillapítást kínál, mint a paracetamol vagy az NSAID önmagában. Ezenkívül a paracetamol/ibuprofen kombináció jobb lehet, mint a paracetamol/kodein és az ibuprofen/kodein kombináció.

Az általános műtét utáni fájdalom metaanalízise, ​​amely magában foglalta a fogászati ​​és egyéb műtéteket, kimutatta, hogy a paracetamol/kodein kombináció hatékonyabb, mint a paracetamol önmagában: jelentős fájdalomcsillapítást biztosított a résztvevők 53% -ának, míg a placebo csak 7%-ban segített.

Egyéb fájdalom

A paracetamol nem enyhíti az eljárási fájdalmat újszülött csecsemőknél . A perineális fájdalom kezelésére a szülés utáni paracetamol kevésbé hatékonynak tűnik, mint a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok).

Hiányoznak azok a tanulmányok, amelyek alátámasztanák vagy cáfolnák a paracetamol rákos és neuropátiás fájdalom kezelésére való alkalmazását. Korlátozott bizonyítékok állnak rendelkezésre a paracetamol intravénás formájának akut fájdalomcsillapításra történő alkalmazására a sürgősségi osztályon. A paracetamol és a koffein kombinációja jobb, mint a paracetamol önmagában az akut fájdalom kezelésére.

Patent ductus arteriosus

A paracetamol segít a ductus zárásában a szabad ductus arteriosusban . E célra ugyanolyan hatékony, mint az ibuprofen vagy az indometacin , de ritkábban okoz gyomor -bélrendszeri vérzést, mint az ibuprofen.

Káros hatások

Gyomor -bélrendszeri mellékhatások, például hányinger és hasi fájdalom gyakoriak, és gyakoriságuk hasonló az ibuprofénhez. A kockázatvállalási magatartás növekedése lehetséges. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala szerint a gyógyszer ritka és esetleg halálos bőrreakciókat okozhat, például Stevens -Johnson szindrómát és toxikus epidermális nekrolízist , bár a francia farmakovigilanciai adatbázis elemzése nem mutatott nyilvánvaló kockázatot ezekre a reakciókra.

Az osteoarthritis klinikai vizsgálatai során a mellékhatásokat jelentő résztvevők száma hasonló volt a paracetamollal és a placebóval . Azonban a kóros májfunkciós tesztek (azaz valamilyen gyulladás vagy májkárosodás volt) majdnem négyszer nagyobb valószínűséggel fordultak elő a paracetamollal kezelt betegeknél, bár e hatás klinikai jelentősége bizonytalan. A térdfájdalomra adott 13 hetes paracetamol -terápia után a résztvevők 20% -ánál észlelték a gasztrointesztinális vérzést jelző hemoglobinszint csökkenését, amely arány hasonló az ibuprofen csoporthoz.

A kontrollált vizsgálatok hiánya miatt a paracetamol hosszú távú biztonságosságára vonatkozó információk nagy része megfigyelési vizsgálatokból származik . Ezek a megnövekedett mortalitás , valamint a kardiovaszkuláris ( stroke , miokardiális infarktus ), a gasztrointesztinális ( fekélyek , vérzés ) és a vesékre gyakorolt ​​káros hatások következetes mintázatát jelzik a megnövekedett paracetamol adaggal. A paracetamol alkalmazása 1,9 -szer nagyobb peptikus fekély kockázatával jár. Azok, akik rendszeresen nagyobb adagban (  napi 2-3 grammnál nagyobb mennyiségben) szedik , sokkal nagyobb (3,6-3,7 -szeres) gyomor -bélrendszeri vérzés és egyéb vérzési események kockázatának vannak kitéve. A metaanalízisek szerint a paracetamol 23% -kal növelheti a vesekárosodás és 28% -kal a veserák kockázatát. A paracetamol különösen veszélyes a májra túladagolás esetén, de túladagolás nélkül is azoknál, akik ezt a gyógyszert szedik, gyakrabban alakulhat ki akut májelégtelenség, amely májtranszplantációt igényel, mint a nem szteroid gyulladáscsökkentők . A paracetamol enyhén, de jelentősen növeli a vérnyomást és a pulzusszámot. A megfigyelési vizsgálatok többsége azt sugallja, hogy krónikusan alkalmazva növelheti a magas vérnyomás kialakulásának kockázatát . A kockázat nagyobb a nagyobb adaggal.

A paracetamol -használat és a gyermekek asztmája közötti kapcsolat vitatott. A legfrissebb kutatások azonban azt sugallják, hogy nincs összefüggés, és az asztma súlyosbodásának gyakorisága gyermekeknél a paracetamol után ugyanaz, mint egy másik gyakran használt fájdalomcsillapító ibuprofen után.

Alkalmazása terhesség alatt

A paracetamol terhesség alatti biztonságosságát fokozott figyelemmel vizsgálták. Úgy tűnik, nincs kapcsolat a paracetamol első trimeszterben történő alkalmazása és a terhesség kedvezőtlen kimenetelei vagy születési rendellenességei között . A jelek szerint azonban fennáll az asztma, valamint a fejlődési és reproduktív rendellenességek esetleges növekedése a nők utódaiban, akik tartósan használják a paracetamolt a terhesség alatt.

Az anya terhesség alatti alkalmazása a paracetamol fokozott gyermekkori asztmás kockázatával jár együtt , de az anyai fertőzések is, amelyekhez paracetamol alkalmazható, és ezeket a hatásokat elkülöníteni nehéz. A paracetamol egy kis léptékű metaanalízisben az autizmus spektrumzavar , a figyelemhiányos hiperaktivitási zavar , a hiperaktivitási tünetek és a magatartási zavar 20-30% -os növekedésével is összefüggésbe hozható , és az összefüggés alacsonyabb egy metaanalízisben, ahol nagyobb demográfiai adatokat használtak, de nem világos, hogy ez oksági kapcsolat -e, és lehetséges elfogultság volt a megállapításokban. Az is érv, hogy a tanulmányok nagy száma, következetessége és robusztus tervei erős bizonyítékot szolgáltatnak a paracetamol mellett, ami megnöveli ezen neurodevelopmentális rendellenességek kockázatát. Állatkísérletekben a paracetamol megzavarja a magzat tesztoszteron termelését, és számos epidemiológiai tanulmány összekapcsolta a kriptorchidizmust az anya paracetamol -használatával a második trimeszterben több mint két hétig. Másrészt számos tanulmány nem talált összefüggést.

Úgy tűnik, hogy a konszenzus szerint kerülni kell a paracetamol hosszú távú alkalmazását terhesség alatt, és csak szükség esetén, a legalacsonyabb hatásos dózisban és a legrövidebb ideig kell használni.

Túladagolás

A paracetamol túladagolása , amely az ajánlott maximális napi paracetamol adagot túllépi az egészséges felnőtteknél, három vagy négy gramm., Potenciálisan halálos májkárosodást okozhat .

A paracetamol toxicitás az akut májelégtelenség elsődleges oka a nyugati világban , és a legtöbb kábítószer -túladagolás az Egyesült Államokban, az Egyesült Királyságban, Ausztráliában és Új -Zélandon. A paracetamol túladagolása több hívást eredményez az USA -beli mérgező központokba , mint bármely más farmakológiai anyag túladagolása. Az FDA szerint az Egyesült Államokban évente „56 000 sürgősségi osztálylátogatás, 26 000 kórházi kezelés és 458 haláleset [volt] összefüggésben az 1990-es években az acetaminofennel összefüggő túladagolással. Ezeken a becsléseken belül az acetaminofen nem szándékos túladagolása az esetek közel 25% -át tette ki a sürgősségi osztály látogatása, a kórházi kezelés 10% -a és a halálesetek 25% -a. "

A túladagolás gyakran a vényköteles opioidok nagy dózisú szabadidős használatához kapcsolódik , mivel ezeket az opioidokat leggyakrabban paracetamollal kombinálják. A túladagolás kockázata fokozódhat gyakori alkoholfogyasztással.

A kezeletlen paracetamol túladagolás hosszú, fájdalmas betegséget eredményez. A paracetamol toxicitás jelei és tünetei kezdetben hiányozhatnak vagy nem specifikus tünetek . A túladagolás első tünetei általában néhány órával a lenyelés után kezdődnek, hányingerrel , hányással , izzadással és fájdalommal, amikor az akut májelégtelenség kezdődik. A paracetamolt túladagoló személyek nem alszanak el, vagy nem veszítik el az eszméletüket, bár a legtöbb ember, aki paracetamollal próbálkozik öngyilkossággal, tévesen hiszi, hogy eszméletlenné teszi őket a gyógyszer.

A kezelés célja a paracetamol eltávolítása a szervezetből és a glutation feltöltése . Aktivált szén alkalmazható a paracetamol felszívódásának csökkentésére, ha a személy a túladagolás után hamarosan kórházba kerül. Míg az ellenszer, az acetilcisztein (más néven N-acetilcisztein vagy NAC) a glutation prekurzoraként működik, segítve a szervezet elég regenerálódását, hogy megelőzze vagy legalább csökkentse a máj esetleges károsodását; egy májátültetésen gyakran szükség van, ha a máj károsodása súlyossá váljon. A NAC -t általában egy kezelési nomogramot követően adták be (egyet kockázati tényezőkkel rendelkező embereknek, egyet pedig azoknak, akiknek nincs), de a nomogram használata már nem ajánlott bizonyítékként a kockázati tényezők használatának alátámasztására, és sok a kockázati tényezők pontatlanok, és a klinikai gyakorlatban nehéz őket kellő bizonyossággal meghatározni. Paracetamol toxicitását annak köszönhető, hogy kinon metabolit NAPQI és NAC is segít semlegesíteni azt. A veseelégtelenség szintén lehetséges mellékhatás.

Interakciók

A prokinetikus szerek, például a metoklopramid felgyorsítják a gyomor kiürülését, lerövidítik az időt ( tmax ) a paracetamol plazma csúcskoncentrációjához (C max ), és növelik a C max értéket . A gyomor kiürülését lassító gyógyszerek, mint például a propantelén és a morfium, meghosszabbítják a t max értéket és csökkentik a C max értéket . A morfinnal való kölcsönhatás azt eredményezheti, hogy a betegek nem tudják elérni a paracetamol terápiás koncentrációját; a metoklopramiddal és propantelinnel való kölcsönhatások klinikai jelentősége nem világos.

Felmerült a gyanú, hogy a citokróm -induktorok fokozhatják a paracetamol metabolizmusának NAPQI -ba történő toxikus útját (lásd Paracetamol#Pharmacokinetics ). Nagyjából ezeket a gyanúkat nem erősítették meg. A vizsgált induktorok közül a paracetamol túladagolásakor potenciálisan megnövekedett májtoxicitás bizonyítható a fenobarbitál , a primidon , az izoniazid és esetleg az orbáncfű esetében . Másrészt az izoniazid tuberkulózis elleni gyógyszer 70%-kal csökkenti a NAPQI kialakulását.

A ranitidin 1,6-szeresére növelte a paracetamol görbe alatti területét (AUC). Az AUC emelkedése nizatidin és ciszaprid esetén is megfigyelhető . A hatást ezek a gyógyszerek magyarázzák, amelyek gátolják a paracetamol glükuronidációját .

A paracetamol szulfatációjának gátlásával 22% -kal növeli az etinilösztradiol plazmakoncentrációját . A paracetamol növeli az INR -t a warfarin -kezelés alatt, és legfeljebb 2 g -ra kell korlátozni hetente.

Gyógyszertan

Farmakodinamika

Úgy tűnik, hogy a paracetamol két mechanizmuson keresztül fejti ki hatását: a ciklooxigenáz gátlása és az AM404 metabolitjának hatása .

Az első mechanizmust farmakológiailag és mellékhatásaiban alátámasztva a paracetamol közel áll a klasszikus nem szteroid gyulladásgátlókhoz (NSAID-ok), amelyek gátolják a COX-1 és COX-2 enzimeket, és különösen hasonlóak a szelektív COX-2 inhibitorokhoz . A paracetamol gátolja a prosztaglandin szintézist a COX-1 és COX-2 enzimek aktív formájának csökkentésével . Ez csak akkor fordul elő, ha az arachidonsav és a peroxidok koncentrációja alacsony. Ilyen körülmények között a COX-2 a ciklooxigenáz uralkodó formája, ami megmagyarázza a paracetamol látszólagos COX-2 szelektivitását. A gyulladás körülményei között a peroxidok koncentrációja magas, ami ellensúlyozza a paracetamol redukáló hatását. Ennek megfelelően a paracetamol gyulladáscsökkentő hatása enyhe.

A második mechanizmus az AM404 paracetamol metabolit körül helyezkedik el. Ezt a metabolitot észlelték paracetamolt szedő állatok agyában és emberek cerebrospinális folyadékában . Úgy látszik, van kialakítva az agyban egy másik paracetamol metabolit 4-amino-fenol hatására a zsírsav-amid-hidroláz . Az AM404 a CB1 és CB2 kannabinoid receptorok gyenge agonistája, az endokannabinoid transzporter gátlója és a TRPV1 receptor hatékony aktivátora . Ez és más kutatások azt mutatják, hogy a kannabinoid rendszer és a TRPV1 fontos szerepet játszhat a paracetamol fájdalomcsillapító hatásában.

Farmakokinetika

A paracetamol szájon át történő bevételét követően gyorsan felszívódik a vékonybélből , míg a gyomorból történő felszívódása elhanyagolható. Így a felszívódás mértéke a gyomor kiürülésétől függ. Az élelmiszer lassítja a gyomor kiürülését és felszívódását, de a teljes felszívódott mennyiség változatlan marad. Ugyanezen személyeknél a paracetamol plazma csúcskoncentrációja éhezés után 20 perc után érte el, míg etetéskor 90 perc. A magas szénhidráttartalmú, de nem magas fehérje- vagy zsírtartalmú ételek négyszeresére csökkentik a paracetamol plazma csúcskoncentrációját. Még éhgyomorra is, a paracetamol felszívódásának sebessége változó, és a készítménytől függ, a maximális plazmakoncentráció 20 perc és 1,5 óra múlva érhető el.

A paracetamol biohasznosulása dózisfüggő: az 500  mg-os adag 63% -áról 1000  mg-os adagra 89% -ra nő . A plazma terminális eliminációs felezési ideje 1,9–2,5 óra, eloszlási térfogata nagyjából 50  liter. A fehérjékhez való kötődés elhanyagolható, kivéve a túladagolás körülményeit, amikor elérheti a 15–21%-ot. A paracetamol tipikus dózisa után a szérumkoncentráció általában 30  μg/ml (200  μmol/L) alá csúcsosodik . 4 óra elteltével a koncentráció általában kevesebb, mint 10  μg/ml (66  μmol/L).

A paracetamol metabolizmusának fontos útjai.

A paracetamol elsősorban a májban metabolizálódik , főleg glükuronidációval és szulfatálással , majd a termékek kiválasztódnak a vizelettel (lásd a jobb oldali sémát). A gyógyszer mindössze 2–5% -a ürül változatlan formában a vizelettel. Az UGT1A1 és UGT1A6 glükuronidáció a gyógyszer metabolizmusának 50–70% -át teszi ki. A SULT1A1 , SULT1A3 és SULT1E1 szulfatáló enzimek a paracetamol további 25–35% -át szulfáttá alakítják .

Egy kisebb metabolikus út (5-15%) az oxidációs által citokróm P450 enzimek, főként a CYP2E1 , képez egy toxikus metabolit ismert NAPQI ( N -acetil- p -benzokinon-imin). A NAPQI felelős a paracetamol májtoxicitásáért. A szokásos paracetamol adagoknál a NAPQI gyorsan detoxikálódik glutationnal való konjugációval . Az APAP-GSH nem mérgező konjugátumot az epe felveszi, és tovább bontja merkapturikus és cisztein konjugátumokká, amelyek kiválasztódnak a vizelettel. Túladagolás esetén a glutation kimerül a nagy mennyiségű képződött NAPQI miatt, és a NAPQI kötődik a májsejtek mitokondrium fehérjéihez, oxidatív stresszt és toxicitást okozva .

Az anyagcsere egy másik kisebb, de fontos iránya a paracetamol 1-2% -ának deacetilezése p-aminofenollá . A p-amino - fenolt ezután az agyban zsírsavamid-hidroláz alakítja át AM404-vé , amely vegyület részben felelős a paracetamol fájdalomcsillapító hatásáért .

Kémia

Szintézis

Klasszikus módszerek

Klasszikus módszerek a paracetamol előállítására.

A klasszikus módszerek előállítására paracetamol vonja a acetilezés a 4-amino-fenol és ecetsav-anhidriddel , mint az utolsó lépés. Különböznek a 4-aminofenol előállításának módjától. Az egyik módszer, nitráljuk a fenolt a salétromsavval kapjuk 4-nitro-fenol , amelyet ezt követően a 4-amino-fenol által hidrogénezéssel alatt Raney-nikkel . Egy másik módszer szerint a nitrobenzolt elektrolitikusan redukálják, így közvetlenül 4-amino-fenolt kapnak.

Celanese szintézis

Egy alternatív ipari szintézist kifejlesztett Celanese magában foglalja a közvetlen acilezésével fenolt ecetsavanhidriddel jelenlétében hidrogén-fluorid , átalakítását a kapott ketont a ketoxim a hidroxil , majd a sav-katalizált Beckmann átrendeződéssel .

Celanese módszer a paracetamol előállítására.

Reakciók

Paracetamol kristályok (vizes oldatból kristályosítva) mikroszkóp alatt.

4 -Aminophenol állíthatjuk elő az amid hidrolízisével paracetamol. Ezt a reakciót használják a paracetamol meghatározására is a vizeletmintákban:Sósavvalvégzett hidrolízis után a 4 -amino-fenol ammóniaoldatban reagál egy fenolszármazékkal, például szalicilsavval, éslevegővel történő oxidáció során indofenol -festéket képez.

Történelem

Julius Axelrod (a képen) és Bernard Brodie bebizonyította, hogy az acetanilid és a fenacetin egyaránt paracetamollá metabolizálódik, amely jobban tolerálható fájdalomcsillapító.

Acetanilid volt az első anilin -származék serendipitously találták, hogy fájdalomcsillapító, valamint lázcsillapító tulajdonságokkal, és gyorsan be az orvosi gyakorlatban néven Antifebrin által Cahn & Hepp 1886-ban azonban a elfogadhatatlan toxikus hatások-legriasztóbb hogy cianózis miatt methaemoglobinaemia , a hemoglobin növekedése vas (Fe 3+ ) állapotában, az úgynevezett methemoglobin , amely nem képes megkötni az oxigént, és ezáltal csökkenti az oxigén szállítását a szövetekhez - indította a kevésbé mérgező anilinszármazékok keresését. Egyes jelentések szerint Cahn & Hepp vagy Charles Gerhardt nevű francia vegyész először 1852 -ben szintetizálta a paracetamolt.

Harmon Northrop Morse szintetizált paracetamollal Johns Hopkins University keresztül csökkentése p -nitro-fenol és ón jégecetes ecetsavban 1877, de ez nem volt 1887-ig, hogy a klinikai farmakológus Joseph von Mering próbált paracetamol embereken. 1893 -ban von Mering publikált egy tanulmányt, amely beszámolt a paracetamol és egy másik anilinszármazék fenacetin klinikai eredményeiről . Von Mering azt állította, hogy a fenacetinnel ellentétben a paracetamol enyhén hajlamos methemoglobinémiára . A paracetamolt ezután gyorsan eldobták a fenacetin javára. A fenacetin értékesítése révén a Bayer vezető gyógyszeripari vállalat lett.

Von Mering állításai fél évszázadig lényegében vitathatatlanok maradtak, amíg két amerikai kutatócsoport elemezte az acetanilid és a fenacetin metabolizmusát. 1947 -ben David Lester és Leon Greenberg határozott bizonyítékot talált arra, hogy a paracetamol az acetanilid fő metabolitja az emberi vérben, és egy későbbi vizsgálatban arról számoltak be, hogy az albínó patkányoknak adott nagy dózisú paracetamol nem okoz methemoglobinémiát. 1948 -ban Bernard Brodie , Julius Axelrod és Frederick Flinn megerősítette, hogy a paracetamol az acetanilid fő metabolitja az emberekben, és megállapította, hogy ugyanolyan hatékony fájdalomcsillapító, mint elődje. Azt is javasolták, hogy a methemoglobinémiát emberekben főleg egy másik metabolit, a fenil -hidroxil -amin termeli . Brodie és Axelrod 1949-es nyomon követési dokumentuma megállapította, hogy a fenacetin paracetamollá is metabolizálódik. Ez a paracetamol "újrafelfedezéséhez" vezetett.

A Paracetamolt először 1950 -ben hozták forgalomba az Egyesült Államokban Triagesic néven, paracetamol, aszpirin és koffein kombinációjával . A vérbetegség agranulocitózissal sújtott három felhasználó 1951 -es jelentései szerint eltávolították a piacról, és több évbe telt, amíg kiderült, hogy a betegség nem kapcsolódik egymáshoz. A következő évben, 1952 -ben a paracetamol vényköteles gyógyszerként tért vissza az amerikai piacra. Az Egyesült Királyságban a paracetamol forgalmazását 1956 - ban kezdte meg a Sterling-Winthrop Co. Panadol néven, csak receptre kapható, és az aszpirin helyett előnyben részesítették, mivel biztonságos a gyermekek és a fekélyes betegek számára. 1963-ban a paracetamolt hozzáadták a Brit Gyógyszerkönyvhöz , és azóta népszerűvé vált fájdalomcsillapítóként, kevés mellékhatással és kevés kölcsönhatással más gyógyszerekkel.

A paracetamol biztonságosságával kapcsolatos aggodalmak késleltették széles körű elfogadását az 1970 -es évekig, de az 1980 -as években a paracetamol értékesítése meghaladta az aszpirinét sok országban, beleértve az Egyesült Királyságot is. Ezzel párhuzamosan a fenacetin kereskedelmi forgalomba kerülése is a fájdalomcsillapító nephropathia és a hematológiai toxicitás okozója volt . Az USA -ban recept nélkül kapható 1955 óta (1960 -ban, más források szerint) a paracetamol gyakori háztartási gyógyszer lett. 1988 -ban az Eastman Kodak megvásárolta a Sterling Winthropot, amely 1994 -ben eladta a vény nélkül kapható gyógyszerjogokat a SmithKline Beechamnak .

2009 júniusában az FDA tanácsadó bizottsága új korlátozásokat javasolt a paracetamol használatára az Egyesült Államokban, hogy megvédje az embereket a lehetséges toxikus hatásoktól. A maximális egyszeri felnőtt adag 1000  mg -ról 650  mg -ra csökken , míg a paracetamol és más készítmények kombinációja tilos. A bizottsági tagokat különösen aggasztotta az a tény, hogy a paracetamol akkori maximális dózisai kimutatták, hogy megváltoztatják a májműködést.

2011 januárjában az FDA felkérte a paracetamolt tartalmazó vényköteles kombinációs készítmények gyártóit, hogy  tablettánként vagy kapszulánként legfeljebb 325 mg -ra korlátozzák annak mennyiségét, és elkezdte követelni a gyártóktól, hogy frissítsék az összes vényköteles kombinált paracetamol -termék címkéjét, hogy figyelmeztessék a súlyos kockázatokra májkárosodás. A gyártóknak három évük volt arra, hogy a paracetamol mennyiségét a vényköteles gyógyszereikben 325  mg -ra korlátozzák.

2011 novemberében a Gyógyszerek és Egészségügyi Termékek Szabályozó Ügynöksége felülvizsgálta a folyékony paracetamol gyermekeknek történő adagolását az Egyesült Királyságban.

2013 szeptemberében a "Use Only as Directed", az This American Life rádióműsor egyik epizódja a paracetamol túladagolásból származó haláleseteket emelte ki. Ezt a jelentést a ProPublica két jelentése követte, amelyek azt állítják, hogy "az FDA régóta tisztában van az acetaminofen kockázatait bemutató tanulmányokkal. Így van ezzel a Tylenol, a McNeil Consumer Healthcare, a Johnson & Johnson részlege" és a "McNeil, a gyártó a Tylenol, ... többször is ellenezte a biztonsági figyelmeztetéseket, az adagolási korlátozásokat és a droghasználók védelmét szolgáló egyéb intézkedéseket. "

A COVID-19 világjárvány idején a tudományos közösség széles körben a fő és leghatékonyabb fájdalomcsillapító gyógyszernek tekintette a COVID-19 tüneteinek kezelésére .

Társadalom és kultúra

Elnevezés

A paracetamol az ausztrál jóváhagyott név és a brit jóváhagyott név , valamint a WHO és sok más országban használt nemzetközi nem védett név ; Az acetaminofen az Egyesült Államok elfogadott neve és japán elfogadott neve, valamint Kanadában, Venezuelában, Kolumbiában és Iránban általánosan használt név. Mind a paracetamol, mind az acetaminofen a para-acetil-amino-fenol összehúzódásai, a vegyület kémiai neve. Az Egyesült Államokban a gyógyszerészek által használt kezdő APAP az [N-] acetil-para-aminofenol alternatív kémiai névből származik .

Elérhető űrlapok

Tylenol 500 mg kapszula
Panadol 500 mg tabletta
Összehasonlításképpen: A tiszta gyógyszer színtelen kristályos por.

A paracetamol orális, kúp és intravénás formában kapható . Az intravénás paracetamolt Ofirmev márkanév alatt értékesítik az Egyesült Államokban.

Bizonyos készítményekben a paracetamolt az opiát- kodeinnel kombinálják , amelyet néha A -A-ban ko-codamol-nak ( BAN ) és Panadeine-nek neveznek. Az Egyesült Államokban ez a kombináció csak receptre kapható. A paracetamolt más opioidokkal is kombinálják, mint például a dihidrokodein , amelyet co-dydramolnak ( brit jóváhagyott név (BAN)), oxikodonnak vagy hidrokodonnak neveznek . Egy másik nagyon gyakran használt fájdalomcsillapító kombináció paracetamolt tartalmaz propoxifén -napsiláttal kombinálva . Paracetamol, kodein és doxilamin -szukcinát kombinációja is rendelkezésre áll.

A paracetamolt néha fenilefrin -hidrokloriddal kombinálják . Néha egy harmadik hatóanyagot, például aszkorbinsavat , koffeint , klórfeniramin -maleátot vagy guaifenesint adnak ehhez a kombinációhoz.

Állatgyógyászati ​​felhasználás

Macskák

A paracetamol rendkívül mérgező a macskák számára, amelyek nem rendelkeznek a méregtelenítéshez szükséges UGT1A6 enzimmel. A kezdeti tünetek közé tartozik a hányás, nyálképződés, valamint a nyelv és az íny elszíneződése. Az ember túladagolásával ellentétben a májkárosodás ritkán a halál oka; ehelyett a methemoglobin képződése és a Heinz testek termelése a vörösvérsejtekben gátolja a vér oxigén szállítását, fulladást okozva ( methemoglobinemia és hemolitikus anaemia ). Javasolt N-acetilcisztein- kezelés .

Kutyák

A paracetamolról beszámoltak, hogy kutyák mozgásszervi fájdalmainak kezelésében ugyanolyan hatásos, mint az aszpirin. A kutyákban történő felhasználásra engedélyezett paracetamol-kodein termék (Pardale-V márkanév) állatorvos, gyógyszerész vagy más képzett személy felügyelete mellett vásárolható meg. Kutyáknak csak állatorvosi tanácsra és rendkívüli óvatossággal adható.

A kutyák toxicitásának fő hatása a májkárosodás, és emésztőrendszeri fekélyről számoltak be. Az N-acetilcisztein kezelés hatékony a kutyáknál, ha a paracetamol lenyelését követő két órán belül alkalmazzák.

Kígyók

A paracetamol halálos a kígyókra, és kémiai védekezési programként javasolták az invazív barna fa kígyó ( Boiga irregularis ) számára Guamban . 80  mg -os adagokat helyeznek el az elhullott egerekbe, amelyeket helikopterrel szétszórnak.

Hivatkozások

Lábjegyzetek


Külső linkek