Philadelphia kromoszóma - Philadelphia chromosome

Philadelphia kromoszóma
Metafázisú sejt pozitív a bcr/abl átrendeződéshez FISH segítségével
Különlegesség	Onkológia

A Philadelphia kromoszóma vagy Philadelphia transzlokáció ( Ph ) egy specifikus genetikai rendellenesség a leukémiás rákos sejtek (különösen a krónikus myeloid leukémia (CML)) 22. kromoszómájában . Ez a kromoszóma hibás és szokatlanul rövid a kölcsönös transzlokáció , t (9; 22) (q34; q11), a 9. és 22. kromoszóma közötti genetikai anyag miatt , és tartalmaz egy BCR-ABL1 nevű fúziós gént . Ez a gén a 9. kromoszóma ABL1 génje, amely a 22. kromoszóma töréspont -klaszterrégiójának BCR génjével párhuzamosan helyezkedik el, hibrid fehérjét kódolva : egy tirozin -kináz jelzőfehérje , amely "mindig be van kapcsolva", és a sejt ellenőrizhetetlen osztódását okozza , megszakítva a a genomot, és rontja a sejtciklust szabályozó különböző jelátviteli utakat.

Ennek a transzlokációnak a jelenléte szükséges a CML diagnosztizálásához; más szóval, a CML minden esete pozitív a BCR-ABL1 esetében . (Bizonyos eseteket megzavar a titkos transzlokáció, amely nem látható a G-sávos kromoszóma-készítményeken, vagy egy variáns transzlokáció, amely egy másik kromoszómát vagy kromoszómákat, valamint a 9. és 22. kromoszóma hosszú karját foglalja magában. Más hasonló, de valóban Ph-negatív állapotok CML-szerű mieloproliferatív daganatok.) A Philadelphia (Ph) kromoszóma jelenléte azonban nem elég specifikus a CML diagnosztizálásához, mivel akut limfoblasztos leukémiában is megtalálható (más néven ALL, a felnőttek 25-30% -a és 2– A gyermekgyógyászati esetek 10% -ában) és esetenként akut myelogenous leukémia (AML), valamint vegyes fenotípusú akut leukémia (MPAL) esetén.

Molekuláris biológia

A Philadelphia kromoszóma kialakulásának vázlata

A Philadelphia kromoszóma kromoszóma -hibája kölcsönös transzlokáció , amelyben két kromoszóma, a 9 -es és a 22 -es része helyet cserél. Az eredmény az, hogy egy fúziós gént hoznak létre úgy, hogy a 9. kromoszómán (q34 régió) található ABL1 gént a BCR (töréspont klaszter régió) gén egy részével állítják össze a 22. kromoszómán (q11 régió). Ez egy kölcsönös transzlokáció, amely megnyújtott 9. kromoszómát (derivált kromoszóma vagy der 9 ) és egy csonka 22. kromoszómát ( a Philadelphia kromoszóma, 22q-) hoz létre. A Nemzetközi Emberi Citogenetikai Nómenklatúra Rendszerrel (ISCN) összhangban ez a kromoszóma -transzlokáció t (9; 22) (q34; q11). Az ABL1 szimbólum Abelsontól származik , egy leukémia vírus nevétől , amely hasonló fehérjét hordoz. A BCR szimbólum a töréspont klaszter régióból származik, amely gén kódolja azt a fehérjét, amely guanin nukleotidcsere -faktorként működik az Rho GTPáz fehérjék számára

A transzlokáció egy onkogén BCR-ABL1 génfúziót eredményez, amely megtalálható a rövidebb derivált 22. kromoszómán. Ez a gén egy BCR-ABL1 fúziós fehérjét kódol. A fúzió pontos helyétől függően e fehérje molekulatömege 185 és 210 kDa között változhat . Következésképpen a hibrid BCR-ABL1 fúziós fehérjét p210 vagy p185 néven említik.

A fúziós gén által kódolt három klinikailag fontos variáns a p190, p210 és p230 izoformák. A p190 általában B-sejtes akut limfoblasztos leukémiával (ALL), míg a p210 általában krónikus myeloid leukémiával társul, de ALL-hez és AML-hez is társulhat . A p230 általában krónikus mielogén leukémiával jár, neutrofíliával és trombocitózissal (CML-N) összefüggésben. Ezenkívül a p190 izoforma a p210 illesztési változataként is kifejezhető .

Az ABL1 gén egy membrán-asszociált fehérjét, egy tirozin-kinázt expresszál, és a BCR-ABL1-transzkriptumot a BCR- és az ABL1-génekből származó, tirozin-kinázt tartalmazó doménként is lefordítják. A tirozin-kinázok aktivitását jellemzően automatikusan gátló módon szabályozzák, de a BCR-ABL1 fúziós gén olyan fehérjét kódol, amely "mindig be van kapcsolva", vagy konstitutívan aktiválódik, ami károsodott DNS-kötéshez és szabályozatlan sejtosztódáshoz (azaz rákhoz) vezet. Ez annak köszönhető, hogy a BCR fehérje csonka részével helyettesítik a mirisztilált sapka régiót, amely jelenlétében konformációs változást indukál, ami a kináz domént inaktívvá teszi. Bár a BCR régió szerin/treonin kinázokat is expresszál, a tirozin -kináz funkció nagyon fontos a gyógyszeres terápia szempontjából. Mivel a BCR N-terminális Y177 és CC doménjei az ABL1 kináz konstitutív aktiválását kódolják, ezeket a régiókat célozzák meg a BCR-ABL1 kináz aktivitás csökkentésére irányuló terápiákban. Az olyan területekre specifikus tirozin -kináz inhibitorok , mint a CC, Y177 és Rho (például az imatinib és a szunitinib ) fontos gyógyszerek számos rák ellen, beleértve a CML -t, a vesesejtes karcinómát (RCC) és a gasztrointesztinális stromális daganatokat (GIST).

A kondenzált BCR-ABL1 fehérje kölcsönhatásba lép az interleukin-3 receptor béta (c) alegységgel, és az SH1 doménjében lévő aktiváló hurok mérsékli , amely az ATP-hez kötődve „bekapcsol”, és elindítja a downstream utakat. A BCR-ABL1 ABL1 tirozin-kináz aktivitása megemelkedett a vad típusú ABL1-hez képest. Mivel az ABL számos sejtciklus -szabályozó fehérjét és enzimet aktivál , a BCR -ABL1 fúzió eredménye a sejtosztódás felgyorsítása. Ezenkívül gátolja a DNS -javítást , genomi instabilitást okozva, és potenciálisan a CML félelmetes robbanásválságát okozhatja .

Proliferatív szerepek leukémiában

A Philadelphia kromoszóma által kódolt BCR-ABL1 fúziós gén és fehérje több jelátviteli utat befolyásol, amelyek közvetlenül befolyásolják az apoptotikus potenciált, a sejtosztódási sebességet és a sejtciklus különböző szakaszait, hogy elérjék a CML-re és az ALL-re jellemző ellenőrizetlen proliferációt.

JAK/STAT útvonal

Különösen létfontosságú a mielogén leukémia sejtek túlélése és szaporodása szempontjából a csontvelő mikrokörnyezetében a citokin és a növekedési faktor jelzés. A JAK/STAT útvonal ezen effektorok nagy részét az STAT -ok aktiválásával mérsékli, amelyek transzkripciós faktorok, amelyek képesek citokin receptorok és növekedési faktorok modulálására. A JAK2 Y177-nél foszforilálja a BCR-ABL fúziós fehérjét, és stabilizálja a fúziós fehérjét, erősítve a tumoros sejtek jelátvitelét. A JAK2 mutációkról kimutatták, hogy központi szerepet játszanak a mieloproliferatív daganatokban, és a JAK kinázok központi szerepet játszanak a hematológiai malignitások előidézésében (JAK vérnapló). Az ALL és a CML terápiák a JAK2-t, valamint a BCR-ABL-t célozták meg egérmodelleken belül nilotinibet és ruxolitinibet használva, hogy lecsökkentsék a downstream citokin jelátvitelt az STAT3 és STAT5 transzkripciós aktiválás elnémításával (appelmann et al.). A JAK2 és a BCR-ABL közötti kölcsönhatás ezekben a vérképzőszervi rosszindulatú daganatokban a JAK-STAT által közvetített citokin-jelátvitel fontos szerepét vonja maga után a Ph-kromoszómát és a BCR-ABL tirozin-kináz aktivitást mutató leukémiás sejtek növekedésének elősegítésében. Bár a CML közvetlen proliferációjához vezető JAK2 út központi elemeit vitatják, a BCR-ABL tirozin-kináz downstream effektorként betöltött szerepe megmaradt. A JAK-STAT-on keresztül a sejtciklusra gyakorolt ​​hatások nagyrészt perifériásak, de mivel közvetlenül befolyásolják a vérképző rés és a környező mikrokörnyezet fenntartását, a JAK-STAT jelátvitel BCR-ABL felszabályozása fontos szerepet játszik a leukémiás sejtek növekedésének és osztódásának fenntartásában.

Ras/MAPK/ERK útvonal

A Ras/MAPK/ERK útvonal jeleket közvetít a nukleáris transzkripciós faktorokhoz, és szerepet játszik a sejtciklus -szabályozás és differenciálódás szabályozásában. A Ph kromoszómát tartalmazó sejtekben a BCR-ABL tirozin-kináz aktiválja a RAS/RAF/MEK/ERK útvonalat, ami a sejt szabályozatlan proliferációját eredményezi. A BCR-ABL tirozin-kináz a GAB2 fehérje foszforilezése révén aktiválja a Ras-t, amely az Y177 BCR-foszforilációjától függ. A Ras különösen a BCR-ABL1 fontos célpontja a CML-ben, mivel az egérmodellek Ras mutánsai megzavarják a BCR-ABL1 génhez kapcsolódó CML fejlődését (a Ras gátlásának hatása a vérképzésben és a BCR/ABL leukemogenezisben). A Ras/RAF/MEK/ERK útvonal szerepet játszik az osteopontin (OPN) túlzott expressziójában is , ami fontos a vérképző őssejt -rés fenntartásához, ami közvetve befolyásolja a leukémiás sejtekre jellemző ellenőrizetlen proliferációt. A BCR-ABL fúziós sejtek szintén konstitutívan magas aktivált Ras-szintet mutatnak a GTP-hez kötődve, aktiválva egy Ras-függő jelátviteli utat, amelyről kimutatták, hogy gátolja az apoptózist a BCR-ABL után (Cortez et al.). Az IL-3 receptorral való kölcsönhatás a Ras/RAF/MEK/ERK útvonalat is indukálja a transzkripciós faktorok foszforilezéséhez, amelyek szerepet játszanak a sejtciklus G1/S átmenetének elősegítésében.

DNS kötés és apoptózis

A vad típusú sejtekben található c-Abl gén szerepet játszik a DNS-kötésben, ami befolyásolja az olyan folyamatokat, mint a DNS-transzkripció, a javítás, az apoptózis és a sejtciklus alapjául szolgáló egyéb folyamatok. Bár ennek a kölcsönhatásnak a jellege vitatott, bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a c-Abl foszforilálja a HIPK2-t , egy szerin/treonin kinázt, válaszul a DNS károsodására, és elősegíti az apoptózist a normális sejtekben. Ezzel szemben kimutatták, hogy a BCR-ABL fúzió gátolja az apoptózist, de különösen a DNS-kötésre gyakorolt ​​hatása nem világos. Az apoptotikus gátlás során kimutatták, hogy a BCR-ABL sejtek rezisztensek a gyógyszer által kiváltott apoptózisra, de proapoptotikus expressziós profillal is rendelkeznek, a p53, p21 és Bax expressziós szintje miatt. Ezen pro-apoptotikus fehérjék működése azonban károsodott, és ezekben a sejtekben nem végeznek apoptózist. A BCR-ABL részt vett a kaszpáz 9 és a kaszpáz 3 feldolgozás megakadályozásában is, ami fokozza a gátló hatást. Egy másik tényező, amely megakadályozza a sejtciklus előrehaladását és az apoptózist, az IKAROS gén deléciója, amely a Ph kromoszóma pozitív ALL esetek> 80% -ában fordul elő. Az IKAROS gén kritikus fontosságú a Pre-B sejtreceptor által közvetített sejtciklus leállításához MINDEN Ph-pozitív sejtben, amely károsodás esetén mechanizmust biztosít a sejtciklus ellenőrizetlen előrehaladásához és a hibás sejtek proliferációjához, amint azt a BCR-ABL tirozin-kináz jelátvitel ösztönzi.

Elnevezéstan

A Philadelphia kromoszómát Ph (vagy Ph ') kromoszómának nevezik, és a rövidített 22-es kromoszómát jelöli, amely a BCR-ABL fúziós gént/protein-kinázt kódolja. Ez a t (9; 22) (q34.1; q11.2) elnevezésű transzlokációból ered, a 9-es és a 22-es kromoszóma között, a törések a (3), a (4), a (4) és az alsávban ( A 9. kromoszóma hosszú karjának (q) és a (1) régiójának 1) sávja (1), a 22. kromoszóma hosszú karjának (q) 2. sávja (2). Ezért a kromoszóma töréspontjai (9q34. 1) és (22q11.2), ISCN szabványok használatával.

Terápia

Tirozin -kináz inhibitorok

Az Abl kináz domén kristályszerkezete (kék) 2. generációs tirozin kináz inhibitor (TKI) nilotinib (vörös) komplexben

A kilencvenes évek végén az STI-571-et ( imatinib , Gleevec/Glivec) a Novartis (akkor Ciba Geigy néven ismert) gyógyszeripari cég azonosította a tirozin-kináz-gátlók nagy teljesítményű képernyőin . Későbbi klinikai vizsgálatok által vezetett Dr. Brian J. Druker át Oregon Health & Science University együttműködve Dr. Charles Sawyers és Dr. Moshe Talpaz kimutatták, hogy az STI-571 gátolja az a BCR-ABL-t kifejező vérképző sejtek. Bár nem irtotta ki a CML -sejteket, nagymértékben korlátozta a tumorklón növekedését, és csökkentette a féltett " robbanásválság " kockázatát . 2000-ben Dr. John Kuriyan meghatározta azt a mechanizmust, amellyel az STI-571 gátolja az Abl kináz domént. 2001 -ben a Novartis imatinib -mezilátként forgalmazta (Gleevec az Egyesült Államokban, Glivec Európában).

Más farmakológiai inhibitorokat fejlesztenek ki, amelyek hatékonyabbak és/vagy aktívak a kezelt betegek Gleevec/Glivec rezisztens BCR-abl klónjai ellen. Ezen rezisztens klónok többsége pontmutáció a BCR-abl kinázában. Az új inhibitorok közé tartozik a dasatinib és a nilotinib , amelyek lényegesen erősebbek, mint az imatinib, és leküzdhetik az ellenállást. A nilotinibet és a ruxolitnibet tartalmazó kombinált terápiák is sikeresnek bizonyultak az ellenállás elnyomásában, ha egyszerre célozták meg a JAK-STAT és a BCR-ABL stádiumokat. Kis molekulájú inhibitorokat, például arzén-trioxidot és geldanamicin- analógokat is azonosítottak a BCR-ABL kináz transzlációjának alulszabályozásában és a proteáz általi lebomlásuk elősegítésében.

Az axitinibről , a vesesejtes karcinóma kezelésére használt gyógyszerről kimutatták, hogy hatékonyan gátolja az Abl kináz aktivitást BCR-ABL1 (T315I) betegeknél. A T315I mutáció a fúziós génben rezisztenciát biztosít más tirozin -kináz inhibitorokkal, például az imatinibdel szemben, azonban az axitinibet sikeresen alkalmazták az ilyen mutációt hordozó ALL , valamint a tenyészetben lévő CML -sejtek kezelésére.

A gyermekkori Ph+ ALL standard kemoterápia és RTK -gátlók kombinációjával történő kezelése remissziót eredményezhet, de a gyógyító potenciál ismeretlen.

Vér- vagy velőátültetés

Potenciálisan gyógyító, de kockázatos lehetőség a gyermekkori Ph+ ALL vagy Ph+ CML számára a csontvelő -transzplantáció vagy a köldökzsinórvér -transzplantáció, de egyesek a kemoterápiát részesítik előnyben az első remisszió elérése érdekében (CR1). Egyeseknél a remisszió elérésekor előnyben lehet részesíteni a megfelelő testvér donortól vagy egy hozzá nem tartozó donortól származó csontvelő -transzplantációt.

Néhányan a köldökzsinórvértranszplantációt részesítik előnyben, ha nem áll rendelkezésre 10/10-es csontvelő-egyezés, és a köldökzsinórvértranszplantáció bizonyos előnyökkel járhat, beleértve a graft-host-betegség (GVHD) gyakoriságának csökkenését, ami gyakori és jelentős szövődmény a transzplantációról. A köldökzsinórvérrel történő transzplantációhoz azonban néha hosszabb időre van szükség a beültetéshez, ami növelheti a fertőzés okozta szövődmények lehetőségét. A transzplantáció típusától függetlenül lehetséges a transzplantációval összefüggő halálozás és visszaesés, és az arányok a kezelési protokollok javulásával változhatnak. A második remisszió (CR2) esetében, ha eléri, mind a kemoterápia, mind a transzplantációs lehetőségek lehetségesek, és sok orvos inkább a transzplantációt részesíti előnyben.

Történelem

A Philadelphia -kromoszómát először 1959 -ben fedezte fel és írta le David Hungerford a Lankenau Kórház Rákkutató Intézetében , amely 1974 -ben egyesült az Amerikai Onkológiai Kórházzal, és létrehozta a Fox Chase Cancer Center -t , valamint Peter Nowell -t a Pennsylvaniai Egyetem Orvostudományi Egyeteméről . A Hungerford és Nowell által talált genetikai rendellenességet a városról nevezték el, amelyben mindkét szervezet található.

Hungerford a Lankenau Kórház Kutatóintézetének akkori Rákkutató Intézetének genetikai laboratóriumában írta doktori értekezését a kromoszómákról, és hibát észlelt a leukémiás betegek vérsejtjeiből származó kromoszómákban. Ez az alapító megfigyelés volt az első genetikai hiba, amely egy specifikus emberi rákhoz kapcsolódott. Nowell patológus volt a Pennsylvaniai Egyetemen, aki szintén leukémiás sejteket vizsgált mikroszkóp alatt, amikor észrevette, hogy az osztódás során ilyen genetikai hibával rendelkező sejtek vannak. Meglepetésére a kromoszómáik - általában homályos kuszaság - különálló szerkezetként voltak láthatók. A kromoszómák szakértőjét keresve Nowell helyben találta Hungerfordot Lankenauban. Mikroszkópos vizsgálatai során Hungerford tovább folytatta megfigyeléseit azzal a felfedezéssel, hogy bizonyos leukémiás sejtek kórosan rövid 22. kromoszómával rendelkeznek. Ezt követően az általa megfigyelt mutáció Philadelphia kromoszóma néven vált ismertté.

1973 -ban Janet Rowley a Chicagói Egyetemen azonosította azt a mechanizmust, amellyel a Philadelphia kromoszóma transzlokációként keletkezik.

Lásd még

• Krónikus mielogén leukémia

Hivatkozások

Külső linkek

• Philadelphia + kromoszóma a US National Library of Medicine Orvosi tárgyszórendszere (mesh)
• bcr-abl+fúziós+fehérjék az Amerikai Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyai (MeSH)