Kálium csatorna - Potassium channel
A káliumcsatornák a legelterjedtebb ioncsatorna -típusok, és gyakorlatilag minden élő szervezetben megtalálhatók. Kálium -szelektív pórusokat képeznek, amelyek átfogják a sejtmembránokat . A káliumcsatornák a legtöbb sejttípusban megtalálhatók, és sokféle sejtfunkciót szabályoznak.
Funkció
A káliumcsatornák úgy működnek, hogy káliumionokat vezessenek le az elektrokémiai gradiensükön , mind ezt gyorsan ( a K + -ionok diffúziós sebességéig ömlesztett vízben), mind szelektíven (kivéve, különösen a nátriumot, az ion sugár alatti angström különbség ellenére ). Biológiailag ezek a csatornák sok sejtben beállítják vagy visszaállítják a nyugalmi potenciált . Az izgatott sejtekben, például a neuronokban a káliumionok késleltetett ellenáramlása alakítja az akciós potenciált .
Azáltal, hogy a szabályozás a szív akciós potenciál időtartamát szívizomban , üzemzavar káliumcsatornáit okozhat életveszélyes szívritmuszavarok . Káliumcsatornák is részt vehetnek az érrendszeri tónus fenntartásában .
Ezenkívül szabályozzák a sejtfolyamatokat, például a hormonok kiválasztását ( pl . Inzulin felszabadulása a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből ), így azok hibás működése betegségekhez (például cukorbetegséghez ) vezethet .
Egyes toxinok, például a dendrotoxin , erősek, mert blokkolják a káliumcsatornákat.
Típusok
A káliumcsatornák négy fő osztálya létezik:
- Kalcium-aktivált káliumcsatorna - nyitott válaszul jelenlétében kalcium- ionok, vagy más jelátvivő molekulák.
- Befelé egyenirányító káliumcsatorna - könnyebben átadja az áramot (pozitív töltés) befelé (a cellába).
- Tandem pórusú domén káliumcsatorna - konstitutívan nyitottak vagy magas bazális aktivációval rendelkeznek, mint például a "nyugalmi káliumcsatornák" vagy "szivárgási csatornák", amelyek meghatározzák az idegsejtek negatív membránpotenciálját.
- Feszültségfüggő káliumcsatorna - a feszültség-kapuzott ioncsatornák , hogy nyitott vagy zárt válaszul változások a transzmembrán feszültség .
A következő táblázat összehasonlítja a káliumcsatornák főbb osztályait reprezentatív példákkal (az egyes osztályokon belüli csatornák teljes listáját lásd a megfelelő osztályoldalakon).
A káliumcsatornák farmakológiai modulátorainak további példáit lásd a káliumcsatorna -blokkolóban és a káliumcsatorna -nyitóban .
Osztály | Alosztályok | Funkció | Blokkolók | Aktivátorok |
---|---|---|---|---|
Kalcium-aktivált 6 T & 1 P |
|
|
|
|
Befelé egyenirányító 2 T & 1 P |
|
|
|
|
|
|
|||
|
||||
Tandem pórustartomány 4 T & 2 P |
|
|
||
Feszültségfüggő 6 T & 1 P |
|
|
|
Szerkezet
Kálium-csatornák egy tetramer szerkezet, amelyben négy azonos fehérje alegységek alkotva asszociálódnak négyszeres szimmetrikus ( C 4 ) komplex köré egy központi ion vezető pórusok (azaz, a homotetramer). Alternatív módon a négy kapcsolódó, de nem azonos fehérje alegységek társulhatnak alkotnak heterotetramer komplexeket pszeudo C 4 szimmetriát. Valamennyi káliumcsatorna alegység megkülönböztető pórushurok-struktúrával rendelkezik, amely a pórusok felső részét vonja be, és felelős a káliumszelektív permeabilitásért.
Több mint 80 emlős gén létezik , amelyek a káliumcsatorna alegységeit kódolják . Mindazonáltal a baktériumokban található káliumcsatornák molekuláris szerkezetüket tekintve a legtöbbet vizsgált ioncsatornák közé tartoznak. Használata a röntgen-krisztallográfia , mély betekintést már szerzett be, hogyan káliumionok áthaladnak ezeken a csatornákon, és miért (kisebb) nátrium- ionok nem. A 2003 -as kémiai Nobel -díjat Rod MacKinnon kapta meg ezen a területen végzett úttörő munkájáért.
Szelektivitási szűrő
A kálium -ion csatornák eltávolítják a hidratáló héjat az ionról, amikor az belép a szelektivitási szűrőbe. A szelektivitási szűrőt a TVGYG öt csoportból álló szekvencia alkotja, amelyet aláírási szekvenciának neveznek, mind a négy alegységben. Ez az aláírási szekvencia a pórus hélix és a TM2/6 közötti hurkon belül található, amelyet korábban P-huroknak neveztek. Ez az aláírási szekvencia erősen konzervált, azzal a kivétellel, hogy a prokarióta káliumcsatornákban lévő valinmaradék gyakran izoleucinmaradékkal van helyettesítve az eukarióta csatornákban. Ez a szekvencia egyedi főlánc -struktúrát alkalmaz, szerkezetileg analóg a fészekfehérje szerkezeti motívumával . Az elektronegatív karbonil-oxigénatomok négy halmaza a szűrőpórus középpontjához igazodik, és négyzet alakú prizmás antiprizmát képez, amely hasonló a vízoldó héjhoz minden káliumkötő hely körül. A szelektivitási szűrő kötőhelyein lévő karbonil-oxigén- és kálium-ionok közötti távolság megegyezik az első hidratációs héjban lévő víz oxigénjei és a kálium-ion vizes oldat közötti távolsággal, energetikailag kedvező utat biztosítva az ionok feloldásához . . A nátrium -ionok azonban túl kicsik ahhoz, hogy kitöltsék a karbonil -oxigénatomok közötti teret. Így energetikailag előnyös, ha a nátrium-ionok az extracelluláris térben a vízmolekulákkal kötődve maradnak, ahelyett, hogy áthaladnának a kálium-szelektív ionpórusokon. Úgy tűnik, hogy ezt a szélességet a hidrogénkötés és a van der Waals -erők tartják fenn a szelektivitási szűrőt körülvevő aromás aminosavmaradékok lapjában. A szelektivitási szűrő az extracelluláris oldat felé nyílik, és négy glicin -maradékban lévő karbonil -oxigént tesz ki (Gly79 KcsA -ban ). A következő maradék a fehérje extracelluláris oldala felé a negatív töltésű Asp80 (KcsA). Ez a maradék az öt szűrőmaradvánnyal együtt képezi a pórusokat, amelyek összekötik a fehérje közepén lévő vízzel töltött üreget az extracelluláris oldattal.
Szelektivitási mechanizmus
A káliumcsatorna -szelektivitás mechanizmusa továbbra is vita tárgyát képezi. A karbonil-oxigének erősen elektro-negatívak és kationosak. A szűrő káliumionokat tud elhelyezni 4 helyen, általában S1 -S4 jelöléssel, az extracelluláris oldalon kezdve. Ezenkívül egy ion kötődhet az üregben az SC nevű helyen, vagy egy vagy több ion az extracelluláris oldalon többé-kevésbé jól meghatározott S0 vagy Sext helyeken. Ezeken a helyeken többféle foglalkozás is lehetséges. Mivel a röntgenszerkezetek sok molekula átlagait jelentik, nem lehet azonban közvetlenül levezetni egy ilyen szerkezetből a tényleges foglaltságot. Általában az elektrosztatikus taszítás miatt van némi hátrány, ha két szomszédos helyet ionok foglalnak el. A szelektivitás mechanizmusára vonatkozó javaslatok a molekuláris dinamika szimulációk, az ionkötés játékmodelljei, a termodinamikai számítások, a topológiai megfontolások és a szelektív és nem szelektív csatornák közötti szerkezeti különbségek alapján születtek .
Az ion transzlokáció mechanizmusát KcsA -ban elméleti számításokkal és szimulációval alaposan tanulmányozták. Mindkét módszer megerősítette egy olyan ionvezetési mechanizmus előrejelzését, amelyben a két kétszer elfoglalt állapot (S1, S3) és (S2, S4) alapvető szerepet játszik. A molekuláris dinamika (MD) szimulációk azt mutatják, hogy a két extracelluláris állapot, az S ext és S 0 , amelyek a szűrőbe belépő és onnan távozó ionokat tükrözik, szintén fontos szereplői az ionvezetésnek.
Hidrofób régió
Ez a régió semlegesíti a káliumion körüli környezetet, így nem vonzza semmilyen töltés. Viszont felgyorsítja a reakciót.
Központi üreg
Egy 10 Å széles központi pórus található a transzmembrán csatorna középpontja közelében, ahol a csatornafal hidrofób volta miatt az energiagát a legnagyobb az áthaladó ion számára. A vízzel teli üreg és a póruscsavarok poláris C-terminusa megkönnyíti az ion energetikai gátját. Úgy gondolják, hogy a több káliumion megelőzésével történő taszítás elősegíti az ionok áteresztőképességét. Az üreg jelenléte intuitíven úgy értelmezhető, mint a csatorna egyik mechanizmusa a dielektromos gát leküzdésére, vagy az alacsony dielektromos membrán taszítására, a K + -ion vizes, nagy dielektromos környezetben való tartásával .
Szabályozás
Az ionok káliumcsatorna -póruson keresztüli áramlását két kapcsolódó folyamat szabályozza, kapu és inaktiválás. A gátlás a csatorna nyitása vagy bezárása az ingerek hatására, míg az inaktiválás a nyitott káliumcsatorna áramának gyors leállítása és a csatorna vezetés folytatására való képességének elnyomása. Bár mindkét folyamat a csatornavezetés szabályozását szolgálja, mindegyik folyamatot számos mechanizmus közvetítheti.
Általában úgy vélik, hogy a kapukat további szerkezeti tartományok közvetítik, amelyek érzékelik az ingereket, és viszont megnyitják a csatorna pórusait. Ezek közé a tartományok közé tartoznak a BK csatornák RCK tartományai és a feszültségfüggő K + csatornák feszültségérzékelői . Úgy gondolják, hogy ezek a domének úgy reagálnak az ingerekre, hogy fizikailag megnyitják a pórusdomén intracelluláris kapuját, ezáltal lehetővé téve a káliumionok behatolását a membránon. Néhány csatorna több szabályozó doménnel vagy kiegészítő fehérjével rendelkezik, amelyek befolyásolhatják az ingerre adott választ. Míg a mechanizmusokról továbbra is vitatkoznak, számos ilyen szabályozó tartomány ismert szerkezete, köztük a prokarióta és eukarióta csatornák RCK doménjei, a KcsA pH -záró doménje, a ciklikus nukleotid kapu tartományok és a feszültségfüggő káliumcsatornák.
Az N-típusú inaktiváció jellemzően a leggyorsabb inaktivációs mechanizmus, és ezt "golyó és lánc" modellnek nevezik . Az N-típusú inaktiválás magában foglalja a csatorna N-terminálisának, vagy egy kapcsolódó fehérjének kölcsönhatását, amely kölcsönhatásba lép a pórusdoménnel, és elzárja az ionvezetési utat, mint egy "golyó". Alternatív megoldásként a C-típusú inaktivációt feltételezik magában a szelektivitási szűrőben is, ahol a szűrőn belüli szerkezeti változások miatt nem lesz vezetőképes. A C típusú inaktivált K + csatornaszűrőknek számos szerkezeti modellje létezik , bár a pontos mechanizmus továbbra sem világos.
Gyógyszertan
Blokkolók
A káliumcsatorna -blokkolók gátolják a káliumionok áramlását a csatornán. Vagy versenyeznek a szelektivitási szűrőn belüli káliumkötéssel, vagy a szűrőn kívül kötődnek, hogy elzárják az ionvezetést. Az egyik ilyen versenytárs példa a kvaterner ammónium -ionok, amelyek a csatorna extracelluláris felületén vagy központi üregénél kötődnek. A központi üregből történő blokkoláshoz a kvaterner ammóniumionokat nyitott csatornás blokkolóknak is nevezik, mivel a kötődés klasszikusan megköveteli a citoplazmatikus kapu előzetes kinyitását.
A báriumionok a szelektivitási szűrőn belül nagy affinitással kötődve gátolhatják a káliumcsatorna áramlását is. Úgy gondolják, hogy ez a szoros kötés megalapozza a bárium toxicitását azáltal, hogy gátolja a káliumcsatorna aktivitását az izgatható sejtekben.
Orvosilag káliumcsatorna-blokkolókat , például 4-aminopiridint és 3,4-diaminopiridint vizsgáltak olyan állapotok kezelésére, mint a szklerózis multiplex . A nem célzott gyógyszerhatások a gyógyszer által kiváltott hosszú QT-szindrómához vezethetnek , amely potenciálisan életveszélyes állapot. Ez leggyakrabban a szív hERG káliumcsatornájára gyakorolt hatásnak köszönhető . Ennek megfelelően minden új gyógyszert preklinikai vizsgálatnak vetnek alá a szívbiztonság szempontjából.
Aktivátorok
Muszkarin káliumcsatorna
Bizonyos típusú káliumcsatornákat a muszkarin receptorok aktiválnak, és ezeket muszkarin káliumcsatornáknak (I KACh ) nevezik . Ezek a csatornák két GIRK1 és két GIRK4 alegységből álló heterotetramer . Ilyenek például a szív káliumcsatornái, amelyek az M2 muszkarinreceptorokon keresztüli paraszimpatikus jelekkel aktiválva külső káliumáramot okoznak, ami lelassítja a pulzusszámot .
A képzőművészetben
Roderick MacKinnon a KcsA káliumcsatornán alapuló, 1,5 méter magas szobor, a Birth of a Idea megbízásából rendelte meg . A mű egy drót tárgyat tartalmaz, amely a csatorna belsejét képviseli, és egy fújt üvegtárgy, amely a csatorna szerkezetének fő üregét képviseli.
Lásd még
- Kalcium csatorna
- Befelé egyenirányító káliumion csatorna
- Kálium a biológiában - Az elem alapvető ásványi mikrotápanyagként való működésének leírása
- Káliumszállító (Trk) család
- Káliumfelvételi permeáz
- Nátrium -ion csatorna
Hivatkozások
Külső linkek
- Proteopedia csatorna Kálium csatorna 3D -ben
- Kálium+csatornák az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárában Orvosi tantárgyi címek (MeSH)
- Neuromuscularis Betegségek Központja (2008-03-04). "Kálium csatornák" . Washingtoni Egyetem St. Louis -ban . Letöltve: 2008-03-10 .