Protein kináz B - Protein kinase B

AKT1
Szalag Az Akt-1-inhibitor komplexek kristályszerkezetének ábrázolása.
Azonosítók
Szimbólum	AKT1
NCBI gén	207
HGNC	391
OMIM	164730
RefSeq	NM_005163
UniProt	P31749
Egyéb adatok
Lokusz	Chr. 14 q32,32-32,33
Keresés a következőre: Szerkezetek Svájci modell Domainek InterPro

AKT2
Az Akt-2-inhibitor komplexek kristályszerkezete.
Azonosítók
Szimbólum	AKT2
NCBI gén	208
HGNC	392
OMIM	164731
RefSeq	NM_001626
UniProt	P31751
Egyéb adatok
Lokusz	Chr. 19 q13.1-13.2
Keresés a következőre: Szerkezetek Svájci modell Domainek InterPro

AKT3
Azonosítók
Szimbólum	AKT3
NCBI gén	10000
HGNC	393
OMIM	611223
RefSeq	NM_181690
UniProt	Q9Y243
Egyéb adatok
Lokusz	Chr. 1 q43-44
Keresés a következőre: Szerkezetek Svájci modell Domainek InterPro

A protein-kináz B ( PKB ), más néven Akt , három szerin/treonin-specifikus protein-kináz halmazának gyűjtőneve, amelyek kulcsfontosságú szerepet játszanak több sejtfolyamatban, például glükóz-anyagcserében , apoptózisban , sejtproliferációban , transzkripcióban és sejtben migráció .

Családtagok - izoformák

Három különböző gének kódolnak izoformái protein kináz B Ez a három gén nevezzük Akt1 , Akt2 és AKT3 és kódolják az RAC alfa, béta és gamma szerin / treonin protein-kinázok ill. A PKB és Akt kifejezések együttesen mindhárom génre vonatkozhatnak, de néha csak a PKB alfa és az Akt1 kifejezésre utalnak.

Az Akt1 részt vesz a sejtek túlélési útjaiban, gátolva az apoptotikus folyamatokat. Az Akt1 fehérjeszintézis útvonalakat is képes indukálni , ezért kulcsfontosságú jelzőfehérje a sejtvonalakban, amelyek vázizomzat -hipertrófiához és általános szövetnövekedéshez vezetnek. Az egérmodell az Akt1 gén teljes törlésével növekedési késleltetést és fokozott spontán apoptózist mutat a szövetekben, például a herékben és a csecsemőmirigyben. Mivel gátolhatja az apoptózist és ezáltal elősegítheti a sejtek túlélését, az Akt1 számos rákfajta fő tényezőjeként szerepel. Akt1 eredetileg azonosították az onkogén a transzformáló retrovírus , AKT8.

Az Akt2 fontos jelzőmolekula az inzulin jelátviteli útjában . Szükséges a glükóz transzport indukálásához. Egy egér esetében, amely az Akt1 esetében nulla, de az Akt2 esetében normális, a glükóz homeosztázis zavartalan, de az állatok kisebbek, összhangban az Akt1 növekedésben betöltött szerepével. Ezzel szemben az Akt2 -vel nem rendelkező, de normális Akt1 -gyel rendelkező egerek enyhe növekedési hiányban szenvednek, és diabéteszes fenotípust mutatnak ( inzulinrezisztencia ), ami ismét összhangban van azzal az elképzeléssel, hogy az Akt2 specifikusabb az inzulinreceptor -jelátviteli útra.

Az Akt3 szerepe kevésbé egyértelmű, bár úgy tűnik, hogy túlnyomórészt az agyban fejeződik ki. Beszámoltak arról, hogy az Akt3 -hiányos egereknek kicsi az agyuk.

Az Akt izoformák túlexpresszálódnak különböző humán daganatokban, és genomi szinten felerősödnek gyomor adenokarcinómákban (Akt1), petefészek (Akt2), hasnyálmirigy (Akt2) és emlőrákban (Akt2).

Név

Az Akt név nem utal a funkciójára. Az "Ak" az Akt -ban az AKR egértörzsre utal, amely spontán thymus limfómákat fejleszt ki. A "t" jelentése " thymoma "; a betűt akkor adták hozzá, amikor egy transzformáló retrovírust izoláltak az Ak egér törzsből, amelyet "Akt-8" -nak neveztek el. Amikor felfedezték a vírus által kódolt onkogént, v-Akt-nak nevezték el. Így a később azonosított humán analógokat ennek megfelelően nevezték el.

Szabályozás

Az Akt1 részt vesz a PI3K/AKT/mTOR és más jelátviteli utakban.

Kötő foszfolipidek

Az Akt fehérjéknek van egy PH doménként ismert fehérje doménje , vagy pleckstrin homológia doménje , amelyet a pleckstrinről neveztek el . Ez a domén nagy affinitással kötődik a foszfoinozitidekhez . Az Akt fehérjék PH doménje esetén megköti vagy a PIP _3-at ( foszfatidil-inozitol (3,4,5) -triszfoszfát , PtdIns (3,4,5) P ₃ ) vagy a PIP _2-t ( foszfatidil-inozit (3,4)) -biszfoszfát , PtdIns (3,4) P ₂ ). Ez hasznos a celluláris jelátvitel szabályozásában, mivel a PIP ₂ di-foszforilezett foszfoinozitidet csak az enzimcsalád, a PI 3-kinázok ( foszfoinozitid 3-kináz vagy PI3-K) foszforilálja , és csak a kémiai hírvivők kézhezvétele után. sejt a növekedési folyamat megkezdéséhez. Például a PI 3-kinázokat aktiválhatja egy G fehérjéhez kapcsolt receptor vagy receptor tirozin kináz , például az inzulin receptor . Aktiválás után a PI 3-kináz foszforilálja a PIP _2-t, és így PIP _3-at képez .

Foszforiláció

Ha a PIP3 kötődése révén a membránon helyesen helyezkedik el, az Akt foszforilálódhat aktiváló kinázai, a foszfoinozitid -függő 1 -es kináz ( PDPK1 a 308 -as treonin és az Akt1 309 -es aktivitása ), valamint a rapamicin -2 komplex emlős célpontja ( mTORC2 a szerin mellett) 473 (Akt1) és 474 (Akt2)), amely magas szinten található a táplált állapotban, először az mTORC2. Az mTORC2 tehát funkcionálisan a régóta keresett PDK2 molekulaként működik, bár más molekulák, köztük az integrinnel kapcsolt kináz (ILK) és a mitogén-aktivált protein-kináz-aktivált protein-kináz-2 ( MAPKAPK2 ) is szolgálhatnak PDK2-ként. Az mTORC2 foszforilezése stimulálja az Akt izoformák PDPK1 általi foszforilációját.

Az aktivált Akt izoformák ezután folytathatják számtalan szubsztrátumuk (pl. MTOR ) aktiválását vagy deaktiválását kinázaktivitásuk révén.

Amellett, hogy a PI 3-kinázok downstream effektorja, az Akt-izoformák PI 3-kináztól független módon is aktiválhatók. Az ACK1 vagy TNK2 , nem receptor tirozin-kináz, 176-os tirozin-maradékánál foszforilálja az Akt-ot, ami PI 3-kináztól független aktiválásához vezet. Tanulmányok azt sugallták, hogy a cAMP -emelő szerek inzulin jelenlétében a protein -kináz A (PKA) útján is aktiválhatják az Akt -ot.

O -GlcNAcylation

Akt lehet O -GlcNAcylated által OGT . Az Akt O -GlcNAcilezése a T308 foszforiláció csökkenésével jár.

Ubiquitination

Az Akt1 fordításakor az Akt1 rendszerint a fordulómotívum T450 pozíciójában foszforilálódik . Ha az Akt1 nem foszforilálódik ebben a helyzetben, az Akt1 nem hajtogat a megfelelő módon. A T450-nem foszforilált hibásan feltekeredett Akt1 van ubiquitinezett és lebomlanak, a proteaszóma . Az Akt1 a T308-nál és az S473-nál is foszforilálódik az IGF-1 válasz során, és a kapott polifoszforilált Akt-ot részben E3 ligáz NEDD4 ubikvitinálja . Az ubikvitinált-foszforilált-Akt1 nagy részét a proteaszóma lebontja, míg kis mennyiségű foszforilezett-Akt1 ubikvitinációtól függő módon transzferálódik a sejtbe, hogy foszforilálja a szubsztrátját. A rákból származó Akt1 (E17K) mutáns könnyebben ubikvitinálható és foszforilálódik, mint a vad típusú Akt1. Az ubikvitinált-foszforilezett-Akt1 (E17K) hatékonyabban transzlokálódik a magba, mint a vad típusú Akt1. Ez a mechanizmus hozzájárulhat az E17K-Akt1 által kiváltott rák kialakulásához emberekben.

Lipid -foszfatázok és PIP3

A PI3K-függő Akt1 aktivációt a tumorszuppresszor PTEN-en keresztül lehet szabályozni , ami lényegében a fent említett PI3K ellentéte . A PTEN foszfatázként működik a PIP3 defoszforilálásáért a PIP2 -vé . Ez eltávolítja a membrán-lokalizációs tényezőt az Akt jelátviteli útból. E lokalizáció nélkül az Akt1 aktiválási sebessége jelentősen csökken, akárcsak az összes downstream útvonal, amely az Akt1 aktiválásától függ .

A PIP3 az 5-ös pozícióban is dezoszforilálható az inozit-foszfatázok SHIP családja, a SHIP1 és a SHIP2 segítségével . Ezek a polifoszfát-inozitol-foszfatázok a PIP3-at defoszforilálják, és így PIP2- t képeznek .

Fehérje -foszfatázok

A foszfatáz a PHLPP család, PHLPP1 és PHLPP2 kimutatták, hogy közvetlenül de-foszforilálják, ezért az inaktív, különálló Akt izoformák. A PHLPP2 defoszforilálja az Akt1 -et és az Akt3 -at, míg a PHLPP1 az Akt2 -re és az Akt3 -ra specifikus.

Funkció

Az Akt kinázok szabályozzák a sejtek túlélését és anyagcseréjét azáltal, hogy számos downstream effektorhoz kötődnek és szabályozzák, pl. A nukleáris faktor-κB , a Bcl-2 család fehérjéi, a mester lizoszomális szabályozó TFEB és az egér kettős perc 2 ( MDM2 ).

A sejtek túlélése

Az Akt kinázok elősegíthetik a növekedési faktor által közvetített sejtek túlélését mind közvetlenül, mind közvetve. A BAD a Bcl-2 család pro-apoptotikus fehérje . Az Akt1 foszforilezheti a BAD-ot a Ser136-on, ami miatt a BAD disszociál a Bcl-2/Bcl-X komplexből, és elveszíti a pro-apoptotikus funkciót. Az Akt1 az IKB kináz (IKK) szabályozásán keresztül is aktiválhatja az NF-KB- t , ezáltal a túlélést támogató gének transzkripcióját eredményezheti.

Sejtciklus

Az Akt izoformákról ismert, hogy szerepet játszanak a sejtciklusban . Különböző körülmények között kimutatták, hogy az Akt1 aktiválása legyőzi a sejtciklus leállását a G1 és G2 fázisokban. Ezenkívül az aktivált Akt1 lehetővé teheti azon sejtek proliferációját és túlélését, amelyek potenciálisan mutagén hatást fejtettek ki, és ezért hozzájárulhatnak más gének mutációinak megszerzéséhez.

Anyagcsere

Az Akt2 szükséges a glükóz transzporter 4 ( GLUT4 ) inzulin által kiváltott transzlokációjához a plazmamembránhoz . A glikogén szintetáz kináz 3 ( GSK-3 ) gátolható, amikor Akt foszforilál, ami a glikogén szintézisének növekedését eredményezi. A GSK3 szintén részt vesz a Wnt jelátviteli kaszkádban, így Akt is részt vehet a Wnt útvonalban. Szerepe a HCV által kiváltott steatosisban nem ismert.

Lizoszomális biogenezis és autofágia

Az Akt1 szabályozza a TFEB -t , a lizoszomális biogenezis fővezérlőjét , a 467. szerin közvetlen foszforilezésével. A foszforilezett TFEB kizárva a magból és kevésbé aktív. Az Akt farmakológiai gátlása elősegíti a TFEB nukleáris transzlokációját , a lizoszomális biogenezist és az autofágia kialakulását.

Angiogenezis

Az Akt1 részt vett az angiogenezisben és a daganatfejlődésben is . Bár az Akt1 hiánya egerekben gátolta a fiziológiai angiogenezist, fokozta a kóros angiogenezist és a tumor növekedését, ami a bőr és az erek mátrix -rendellenességeihez kapcsolódik.

Klinikai relevancia

Az Akt fehérjék összefüggésben állnak a tumorsejtek túlélésével, proliferációjával és invazivitásával. Az Akt aktiválása az egyik leggyakoribb elváltozás az emberi rákban és a tumorsejtekben. A folyamatosan aktív Akt -ot tartalmazó tumorsejtek az Akt -tól függhetnek a túléléshez. Ezért az Akt fehérjék és útjaik megértése fontos a rák és a tumorsejtek kezelésére szolgáló jobb terápiák létrehozásához. Az Akt1-ben mozaikaktiváló mutáció (kb. 49G → A, p.Glu17Lys) összefügg a Proteus-szindrómával, amely a bőr, a kötőszövet, az agy és más szövetek túlnövekedését okozza.

Akt inhibitorok

Az Akt -gátlók kezelhetik a rákokat, például a neuroblasztómát . Néhány Akt -gátló klinikai vizsgálaton esett át. 2007 - ben a VQD-002 I. fázisú vizsgálatot végzett. 2010 -ben a perifozin elérte a II. de 2012 -ben megbukott a III.

A miltefozint leishmaniasis kezelésére engedélyezték, és más javallatok, köztük a HIV, vizsgálata alatt állnak.

Most úgy gondolják, hogy az Akt1 a "kulcs" a HSV-1 és a HSV-2 (herpeszvírus: orális és nemi szervek) sejtbeviteléhez. A sejt intracelluláris kalcium -felszabadulása lehetővé teszi a herpeszvírus bejutását; a vírus aktiválja az Akt1 -et, ami viszont kalcium felszabadulását okozza. A sejtek Akt inhibitorokkal történő kezelése a vírus expozíció előtt jelentősen alacsonyabb fertőzéshez vezet.

Az MK-2206 2011 -ben jelentette az előrehaladott szolid tumorok 1. fázisának eredményeit, majd számos II.

2013 -ban az AZD5363 jelentette az I. fázis eredményeit a szilárd daganatok tekintetében. az AZD5363 tanulmányával, az olaparib jelentéssel 2016 -ban.

Az Ipatasertib II. Fázisú, mellrákos vizsgálatokban van.

Az Akt izoformák csökkenése káros hatásokat okozhat

Az Akt izoforma aktiválása számos rosszindulatú daganattal jár; Azonban egy kutatócsoport Massachusetts General Hospital és a Harvard Egyetem váratlanul azt találta, egy ellentétes szerepet Akt és annak egyik downstream effektor FOXOs az akut mieloid leukémia (AML). Azt állították, hogy a leukémiát kezdeményező sejtek ( LIC-k) működésének és éretlen állapotának fenntartásához alacsony Akt-aktivitás szükséges, amely fokozott FOXO-szinttel jár . A FOXO -k aktívak, ami az Akt aktivitásának csökkenését jelenti, az AML betegminták körülbelül 40% -ában, genetikai altípustól függetlenül; és az Akt aktiválása vagy a FoxO1/3/4 vegyület deléciója csökkentette a leukémiás sejtek növekedését egérmodellben.

Az Akt1 hiperaktiválása káros hatásokat okozhat

Két tanulmány azt mutatja, hogy az Akt1 részt vesz a Juvenile Granulosa Cell tumorokban (JGCT). A fehérje pleckstrin-homológia doménjében (PHD) a kereten belüli duplikációkat a JGCT-k több mint 60% -ában találták, 15 évesnél fiatalabb lányoknál. A duplikációk nélküli JGCT -k pontmutációkat hordoztak, amelyek nagymértékben konzervált maradékokat érintettek. A duplikációkat hordozó mutáns fehérjék nem vad típusú szubcelluláris eloszlást mutattak, markáns dúsulással a plazmamembránon. Ez az Akt1 aktiváció feltűnő mértékéhez vezetett, amelyet erős foszforilációs szint mutatott ki, és amelyet riporter tesztek is megerősítettek.

Az RNS-Seq elemzése pontosan azonosította a differenciálisan expresszált gének sorozatát, amelyek részt vesznek a citokin- és hormonjelzésben, valamint a sejtosztódással kapcsolatos folyamatokban. További elemzések rámutattak egy lehetséges dedifferenciálódási folyamatra, és azt sugallták, hogy a transzkriptómiai diszregulációk nagy részét az Akt1 aktiválása által megzavart transzkripciós faktorok korlátozott halmaza közvetítheti. Ezek az eredmények az Akt1 szomatikus mutációit inkriminálják, mint a JGCT -k patogenezisének valószínűleg fő hajtóerejét.

Lásd még

• Akt/PKB jelzőút
• Az mTOR inhibitorok felfedezése és kifejlesztése
• PI3K/AKT/mTOR útvonal
• Akt inhibitor
• PTEN

Hivatkozások

További irodalom

Külső linkek

• Proto-onkogén+fehérjék+c-akt az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyai (MeSH)