Pirazinamid - Pyrazinamide

Pirazinamid
Pyrazinamide.svg
Pyrazinamide labda és bot.png
Klinikai adatok
Kereskedelmi nevek Rifater, Tebrazid, mások
AHFS / Drugs.com Monográfia
MedlinePlus a682402
Licencadatok
Az
adminisztráció módjai
Szájjal
ATC kód
Jogi státusz
Jogi státusz
Farmakokinetikai adatok
Biológiai hozzáférhetőség > 90%
Anyagcsere máj
Eliminációs felezési idő 9-10 óra
Kiválasztás vese
Azonosítók
  • pirazin-2-karboxamid
CAS -szám
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
CompTox műszerfal ( EPA )
ECHA InfoCard 100,002,470 Szerkessze ezt a Wikidatában
Kémiai és fizikai adatok
Képlet C 5 H 5 N 3 O
Moláris tömeg 123,115  g · mol −1
3D modell ( JSmol )
  • O = C (N) c1nccnc1
  • InChI = 1S/C5H5N3O/c6-5 (9) 4-3-7-1-2-8-4/h1-3H, (H2,6,9) jelölje beY
  • Kulcs: IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N jelölje beY
  (ellenőrizze)

A pirazinamid a tuberkulózis kezelésére használt gyógyszer . Aktív tuberkulózis esetén gyakran használják rifampicinnel , izoniaziddal és vagy sztreptomicinnel vagy etambutollal . Általában nem ajánlott látens tuberkulózis kezelésére. Szájon át kell bevenni .

Gyakori mellékhatások: hányinger, étvágytalanság, izom- és ízületi fájdalmak, kiütések. Súlyosabb mellékhatások közé tartozik a köszvény , a máj toxicitása és a napfényre való érzékenység. Nem ajánlott súlyos májbetegségben vagy porfíriában szenvedőknek . Nem világos, hogy a terhesség alatt történő alkalmazás biztonságos -e, de szoptatás alatt valószínűleg rendben van . A pirazinamid az antimikobakteriális gyógyszerek csoportjába tartozik. Hogyan működik, nem teljesen világos.

A pirazinamidot először 1936 -ban készítették, de széles körben csak 1972 -ben kezdték el használni. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel . A pirazinamid generikus gyógyszerként kapható.

Orvosi felhasználás

A pirazinamidot csak más gyógyszerekkel, például izoniaziddal és rifampicinnel kombinációban alkalmazzák a Mycobacterium tuberculosis kezelésére és közvetlenül megfigyelhető terápiaként (DOT). Önmagában soha nem használják. Nincs más jelzett orvosi felhasználása . Különösen nem használják más mikobaktériumok kezelésére ; A Mycobacterium bovis és a Mycobacterium leprae eredendően rezisztensek a pirazinamiddal szemben.

A pirazinamidot a kezelés első 2 hónapjában alkalmazzák a szükséges kezelés időtartamának csökkentésére. A pirazinamidot nem tartalmazó kezelési rendet legalább 9 hónapig kell szedni.

A pirazinamid erős antiuricosuricus gyógyszer, következésképpen nem címkézett módon alkalmazzák a hypouricemia és a hyperuricosuria okainak diagnosztizálásában . Az URAT1 -re hat .

Káros hatások

A pirazinamid leggyakoribb (nagyjából 1%) mellékhatása az ízületi fájdalmak (arthralgia), de ez általában nem olyan súlyos, hogy a betegeknek abba kell hagyniuk a szedését. A pirazinamid kiválthatja a köszvény fellángolását, mivel csökkenti a húgysav vesekiválasztását.

A pirazinamid legveszélyesebb mellékhatása a hepatotoxicitás , amely dózisfüggő. A pirazinamid régi dózisa napi 40–70 mg/kg volt, és a gyógyszerek által kiváltott hepatitisz gyakorisága jelentősen csökkent, mivel az ajánlott adagot napi 12–30 mg/kg-ra csökkentették. A standard négy gyógyszeres kezelésben (izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol ) a pirazinamid a leggyakoribb oka a gyógyszerek okozta hepatitisnek. Klinikailag nem lehet megkülönböztetni a pirazinamid által kiváltott hepatitist az izoniazid vagy rifampicin által okozott hepatitistől; tesztadagolás szükséges (ezt részletesen tárgyaljuk a tuberkulózis kezelésében )

Egyéb mellékhatások közé tartozik a hányinger és hányás , étvágytalanság , szideroblasztos anaemia , bőrkiütés , csalánkiütés , viszketés , dysuria , intersticiális nephritis , rossz közérzet , ritkán porfíria és láz .

Farmakokinetika

A pirazinamid szájon át jól felszívódik. Áthalad a gyulladt agyhártyán, és elengedhetetlen része a tuberkulózisos agyhártyagyulladás kezelésének . A májban metabolizálódik, és az anyagcseretermékek a vesén keresztül választódnak ki.

A pirazinamidot rendszeresen használják terhesség alatt az Egyesült Királyságban és a világ többi részén; az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ajánlja terhesség alatti alkalmazását; és a széles körű klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy biztonságos. Az Egyesült Államokban a pirazinamidot nem használják terhesség alatt, mivel nem bizonyítják a biztonságosságot. A pirazinamidot hemodialízissel távolítják el , ezért az adagokat mindig a dialízis végén kell beadni.

A cselekvés mechanizmusa

A pirazinamid prodrug, amely megállítja a M. tuberculosis növekedését .

Pirazinamid diffundál a granuloma az M. tuberculosis , ahol a tuberkulózis enzim pyrazinamidase áttértek a pirazinamid, hogy az aktív forma pyrazinoic sav . 5–6 pH -jú savas körülmények között a lassan kiszivárgó pirazinsav átalakul a protonált konjugált savvá, amelyről úgy gondolják, hogy könnyen diffundál a bacilusokba és felhalmozódik. A nettó hatás az, hogy savanyú pH -nál több pirazinsav halmozódik fel a bacilusban, mint semleges pH -n.

A pirazinsavról úgy gondolták, hogy gátolja a zsírsav -szintetáz (FAS) I enzimet , amelyre a baktériumnak szüksége van a zsírsavak szintéziséhez , bár ezt leszámították. A pirazinsav felhalmozódása azt is javasolta, hogy megzavarja a membránpotenciált és zavarja az energiatermelést, ami szükséges a M. tuberculosis túléléséhez a savas fertőzéses helyen. Mivel azonban a savas környezet nem elengedhetetlen a pirazinamid -érzékenységhez, és a pirazinamid -kezelés nem vezet bakteriális savasodáshoz és a membránpotenciál gyors megzavarásához, ezt a modellt is elvetettük. A pirazinsavat javasolták a S1 riboszómális fehérjéhez (RpsA) való kötődéshez és a transzláció gátlásához , de részletesebb kísérletek kimutatták, hogy nem rendelkezik ezzel az aktivitással.

A jelenlegi hipotézis szerint a pirazinsav gátolja a koenzim A szintézisét . A pirazinsav gyengén kötődik az aszpartát -dekarboxilázhoz ( PanD ), megindítva annak lebomlását. Ez egy szokatlan hatásmechanizmus, mivel a pirazinamid nem közvetlenül gátolja célpontja hatását, hanem közvetve kiváltja annak pusztulását.

Ellenállás

Az M. tuberculosis pncA génjének mutációi , amelyek pirazinamidázt kódolnak és a pirazinamidot aktív formájú pirazinsavvá alakítják, felelősek a pirazinamid rezisztencia nagy részéért az M. tuberculosis törzsekben. Néhány pirazinamid-rezisztens törzset is azonosítottak, amelyek mutációi az rpsA génben vannak. Azonban közvetlen összefüggést ezen rpsA mutációk és a pirazinamid rezisztencia között nem állapítottak meg. A pirazinamid-rezisztens M. tuberculosis DHMH444 törzs, amely mutációt hordoz az rpsA karboxiterminális kódoló régiójában , teljes mértékben érzékeny a pirazinsavra , és ennek a törzsnek a pirazinamid-rezisztenciája korábban csökkent pirazinamidáz-aktivitással volt összefüggésben. Ezenkívül ez a törzs fogékonynak bizonyult pirazinamidra egy tuberkulózis egérmodellben. Így a jelenlegi adatok azt mutatják, hogy az rpsA mutációk valószínűleg nem járnak pirazinamid rezisztenciával. Jelenleg három fő vizsgálati módszert alkalmaznak a pirazinamid -rezisztencia kezelésére: 1) fenotípusos tesztek, ahol a tuberkulózis törzset növekvő pirazinamidkoncentráció jelenlétében termesztik, 2) a tuberkulózis törzs által termelt pirazinamidáz enzim szintjének mérése, vagy 3) mutációk a tuberkulózis pncA génjében. Aggodalomra ad okot, hogy a fenotípusos rezisztenciavizsgálat legszélesebb körben alkalmazott módszere túlbecsülheti a rezisztens törzsek számát.

A tuberkulózis pirazinamiddal szembeni rezisztenciáját a becslések szerint az összes eset 16% -ában, és a multirezisztens tuberkulózisban szenvedők 60% -ában tapasztalták .

Rövidítések

A PZA és Z rövidítések szabványosak, és gyakran használatosak az orvosi szakirodalomban, bár a legjobb gyakorlat elkerüli a gyógyszernevek rövidítését a hibák megelőzése érdekében.

Bemutatás

A pirazinamid generikus gyógyszer , és sokféle kiszerelésben kapható. A pirazinamid tabletta képezi a standard tuberkulózis kezelési rendszer legnagyobb részét. A pirazinamid tabletta olyan nagy, hogy egyesek lehetetlenné teszik a lenyelését: a pirazinamid szirup egy lehetőség.

A pirazinamid fix dózisú kombinációk részeként is kapható más TB gyógyszerekkel, például izoniaziddal és rifampicinnel ( például a Rifater ).

Történelem

A pirazinamidot először 1936 -ban fedezték fel és szabadalmaztatták, de csak 1952 -ben használták fel tuberkulózis ellen. Feltárása tuberkulózisellenes szerként figyelemre méltó volt, mivel in vitro semmiféle aktivitással nem rendelkezik a tuberkulózis ellen , mivel semleges pH -n nem aktív, így általában nem várhatóan in vivo fog működni . A nikotinamidról azonban ismert volt a tuberkulózis elleni aktivitása, a pirazinamidról pedig hasonló hatást feltételeztek. A Lederle és Merck egereken végzett kísérletei megerősítették, hogy képes megölni a tuberkulózist, és gyorsan alkalmazták emberekben.

Hivatkozások

Külső linkek

  • "Pirazinamid" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.