Pirazinamid - Pyrazinamide
Klinikai adatok | |
---|---|
Kereskedelmi nevek | Rifater, Tebrazid, mások |
AHFS / Drugs.com | Monográfia |
MedlinePlus | a682402 |
Licencadatok | |
Az adminisztráció módjai |
Szájjal |
ATC kód | |
Jogi státusz | |
Jogi státusz | |
Farmakokinetikai adatok | |
Biológiai hozzáférhetőség | > 90% |
Anyagcsere | máj |
Eliminációs felezési idő | 9-10 óra |
Kiválasztás | vese |
Azonosítók | |
| |
CAS -szám | |
PubChem CID | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
CHEMBL | |
NIAID ChemDB | |
CompTox műszerfal ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100,002,470 |
Kémiai és fizikai adatok | |
Képlet | C 5 H 5 N 3 O |
Moláris tömeg | 123,115 g · mol −1 |
3D modell ( JSmol ) | |
| |
| |
(ellenőrizze) |
A pirazinamid a tuberkulózis kezelésére használt gyógyszer . Aktív tuberkulózis esetén gyakran használják rifampicinnel , izoniaziddal és vagy sztreptomicinnel vagy etambutollal . Általában nem ajánlott látens tuberkulózis kezelésére. Szájon át kell bevenni .
Gyakori mellékhatások: hányinger, étvágytalanság, izom- és ízületi fájdalmak, kiütések. Súlyosabb mellékhatások közé tartozik a köszvény , a máj toxicitása és a napfényre való érzékenység. Nem ajánlott súlyos májbetegségben vagy porfíriában szenvedőknek . Nem világos, hogy a terhesség alatt történő alkalmazás biztonságos -e, de szoptatás alatt valószínűleg rendben van . A pirazinamid az antimikobakteriális gyógyszerek csoportjába tartozik. Hogyan működik, nem teljesen világos.
A pirazinamidot először 1936 -ban készítették, de széles körben csak 1972 -ben kezdték el használni. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel . A pirazinamid generikus gyógyszerként kapható.
Orvosi felhasználás
A pirazinamidot csak más gyógyszerekkel, például izoniaziddal és rifampicinnel kombinációban alkalmazzák a Mycobacterium tuberculosis kezelésére és közvetlenül megfigyelhető terápiaként (DOT). Önmagában soha nem használják. Nincs más jelzett orvosi felhasználása . Különösen nem használják más mikobaktériumok kezelésére ; A Mycobacterium bovis és a Mycobacterium leprae eredendően rezisztensek a pirazinamiddal szemben.
A pirazinamidot a kezelés első 2 hónapjában alkalmazzák a szükséges kezelés időtartamának csökkentésére. A pirazinamidot nem tartalmazó kezelési rendet legalább 9 hónapig kell szedni.
A pirazinamid erős antiuricosuricus gyógyszer, következésképpen nem címkézett módon alkalmazzák a hypouricemia és a hyperuricosuria okainak diagnosztizálásában . Az URAT1 -re hat .
Káros hatások
A pirazinamid leggyakoribb (nagyjából 1%) mellékhatása az ízületi fájdalmak (arthralgia), de ez általában nem olyan súlyos, hogy a betegeknek abba kell hagyniuk a szedését. A pirazinamid kiválthatja a köszvény fellángolását, mivel csökkenti a húgysav vesekiválasztását.
A pirazinamid legveszélyesebb mellékhatása a hepatotoxicitás , amely dózisfüggő. A pirazinamid régi dózisa napi 40–70 mg/kg volt, és a gyógyszerek által kiváltott hepatitisz gyakorisága jelentősen csökkent, mivel az ajánlott adagot napi 12–30 mg/kg-ra csökkentették. A standard négy gyógyszeres kezelésben (izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol ) a pirazinamid a leggyakoribb oka a gyógyszerek okozta hepatitisnek. Klinikailag nem lehet megkülönböztetni a pirazinamid által kiváltott hepatitist az izoniazid vagy rifampicin által okozott hepatitistől; tesztadagolás szükséges (ezt részletesen tárgyaljuk a tuberkulózis kezelésében )
Egyéb mellékhatások közé tartozik a hányinger és hányás , étvágytalanság , szideroblasztos anaemia , bőrkiütés , csalánkiütés , viszketés , dysuria , intersticiális nephritis , rossz közérzet , ritkán porfíria és láz .
Farmakokinetika
A pirazinamid szájon át jól felszívódik. Áthalad a gyulladt agyhártyán, és elengedhetetlen része a tuberkulózisos agyhártyagyulladás kezelésének . A májban metabolizálódik, és az anyagcseretermékek a vesén keresztül választódnak ki.
A pirazinamidot rendszeresen használják terhesség alatt az Egyesült Királyságban és a világ többi részén; az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ajánlja terhesség alatti alkalmazását; és a széles körű klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy biztonságos. Az Egyesült Államokban a pirazinamidot nem használják terhesség alatt, mivel nem bizonyítják a biztonságosságot. A pirazinamidot hemodialízissel távolítják el , ezért az adagokat mindig a dialízis végén kell beadni.
A cselekvés mechanizmusa
A pirazinamid prodrug, amely megállítja a M. tuberculosis növekedését .
Pirazinamid diffundál a granuloma az M. tuberculosis , ahol a tuberkulózis enzim pyrazinamidase áttértek a pirazinamid, hogy az aktív forma pyrazinoic sav . 5–6 pH -jú savas körülmények között a lassan kiszivárgó pirazinsav átalakul a protonált konjugált savvá, amelyről úgy gondolják, hogy könnyen diffundál a bacilusokba és felhalmozódik. A nettó hatás az, hogy savanyú pH -nál több pirazinsav halmozódik fel a bacilusban, mint semleges pH -n.
A pirazinsavról úgy gondolták, hogy gátolja a zsírsav -szintetáz (FAS) I enzimet , amelyre a baktériumnak szüksége van a zsírsavak szintéziséhez , bár ezt leszámították. A pirazinsav felhalmozódása azt is javasolta, hogy megzavarja a membránpotenciált és zavarja az energiatermelést, ami szükséges a M. tuberculosis túléléséhez a savas fertőzéses helyen. Mivel azonban a savas környezet nem elengedhetetlen a pirazinamid -érzékenységhez, és a pirazinamid -kezelés nem vezet bakteriális savasodáshoz és a membránpotenciál gyors megzavarásához, ezt a modellt is elvetettük. A pirazinsavat javasolták a S1 riboszómális fehérjéhez (RpsA) való kötődéshez és a transzláció gátlásához , de részletesebb kísérletek kimutatták, hogy nem rendelkezik ezzel az aktivitással.
A jelenlegi hipotézis szerint a pirazinsav gátolja a koenzim A szintézisét . A pirazinsav gyengén kötődik az aszpartát -dekarboxilázhoz ( PanD ), megindítva annak lebomlását. Ez egy szokatlan hatásmechanizmus, mivel a pirazinamid nem közvetlenül gátolja célpontja hatását, hanem közvetve kiváltja annak pusztulását.
Ellenállás
Az M. tuberculosis pncA génjének mutációi , amelyek pirazinamidázt kódolnak és a pirazinamidot aktív formájú pirazinsavvá alakítják, felelősek a pirazinamid rezisztencia nagy részéért az M. tuberculosis törzsekben. Néhány pirazinamid-rezisztens törzset is azonosítottak, amelyek mutációi az rpsA génben vannak. Azonban közvetlen összefüggést ezen rpsA mutációk és a pirazinamid rezisztencia között nem állapítottak meg. A pirazinamid-rezisztens M. tuberculosis DHMH444 törzs, amely mutációt hordoz az rpsA karboxiterminális kódoló régiójában , teljes mértékben érzékeny a pirazinsavra , és ennek a törzsnek a pirazinamid-rezisztenciája korábban csökkent pirazinamidáz-aktivitással volt összefüggésben. Ezenkívül ez a törzs fogékonynak bizonyult pirazinamidra egy tuberkulózis egérmodellben. Így a jelenlegi adatok azt mutatják, hogy az rpsA mutációk valószínűleg nem járnak pirazinamid rezisztenciával. Jelenleg három fő vizsgálati módszert alkalmaznak a pirazinamid -rezisztencia kezelésére: 1) fenotípusos tesztek, ahol a tuberkulózis törzset növekvő pirazinamidkoncentráció jelenlétében termesztik, 2) a tuberkulózis törzs által termelt pirazinamidáz enzim szintjének mérése, vagy 3) mutációk a tuberkulózis pncA génjében. Aggodalomra ad okot, hogy a fenotípusos rezisztenciavizsgálat legszélesebb körben alkalmazott módszere túlbecsülheti a rezisztens törzsek számát.
A tuberkulózis pirazinamiddal szembeni rezisztenciáját a becslések szerint az összes eset 16% -ában, és a multirezisztens tuberkulózisban szenvedők 60% -ában tapasztalták .
Rövidítések
A PZA és Z rövidítések szabványosak, és gyakran használatosak az orvosi szakirodalomban, bár a legjobb gyakorlat elkerüli a gyógyszernevek rövidítését a hibák megelőzése érdekében.
Bemutatás
A pirazinamid generikus gyógyszer , és sokféle kiszerelésben kapható. A pirazinamid tabletta képezi a standard tuberkulózis kezelési rendszer legnagyobb részét. A pirazinamid tabletta olyan nagy, hogy egyesek lehetetlenné teszik a lenyelését: a pirazinamid szirup egy lehetőség.
A pirazinamid fix dózisú kombinációk részeként is kapható más TB gyógyszerekkel, például izoniaziddal és rifampicinnel ( például a Rifater ).
Történelem
A pirazinamidot először 1936 -ban fedezték fel és szabadalmaztatták, de csak 1952 -ben használták fel tuberkulózis ellen. Feltárása tuberkulózisellenes szerként figyelemre méltó volt, mivel in vitro semmiféle aktivitással nem rendelkezik a tuberkulózis ellen , mivel semleges pH -n nem aktív, így általában nem várhatóan in vivo fog működni . A nikotinamidról azonban ismert volt a tuberkulózis elleni aktivitása, a pirazinamidról pedig hasonló hatást feltételeztek. A Lederle és Merck egereken végzett kísérletei megerősítették, hogy képes megölni a tuberkulózist, és gyorsan alkalmazták emberekben.
Hivatkozások
Külső linkek
- "Pirazinamid" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.