Rifampicin - Rifampicin
 | |
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kiejtés | / R ɪ f æ m o ə s ɪ n / |
| Kereskedelmi nevek | Rifadin, mások |
| Más nevek | Rifampin ( USAN USA ) |
| AHFS / Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a682403 |
| Licencadatok | |
| Terhesség kategória |
|
| Az adminisztráció módjai |
Szájjal , IV |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biológiai hozzáférhetőség | 90-95% (szájon át) |
| Fehérje kötés | 80% |
| Anyagcsere | Máj és bélfal |
| Eliminációs felezési idő | 3-4 óra |
| Kiválasztás | Vizelet (~ 30%), széklet (60-65%) |
| Azonosítók | |
| |
| CAS -szám | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| PDB ligandum | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.032.997 
|
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 43 H 58 N 4 O 12 |
| Moláris tömeg | 822.953 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| Olvadáspont | 183 és 188 ° C (361-370 ° F) között |
| Forráspont | 937 ° C (1719 ° F) |
| |
| |
  (mi ez?) (ellenőrizze)
| |
A rifampicin , más néven rifampin , egy antibiotikum, amelyet többféle bakteriális fertőzés kezelésére használnak , beleértve a tuberkulózist (TB), a Mycobacterium avium komplexet , a leprát és a légiós betegséget . Szinte mindig más antibiotikumokkal együtt használják, két figyelemre méltó kivételtől eltekintve: ha "előnyben részesített kezelésként alkalmazzák, amelyet erősen ajánlott" látens TBC -fertőzés esetén; és ha expozíció utáni profilaxisként alkalmazzák a Haemophilus influenzae b típusú és a meningococcus betegség megelőzésére azokban az emberekben, akik ki vannak téve ezeknek a baktériumoknak. Mielőtt egy személyt hosszú ideig kezelne, ajánlott a májenzimek és a vérkép mérése. A rifampicint szájon át vagy intravénásan is be lehet adni .
Gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, hasmenés és étvágytalanság. Gyakran vörös vagy narancssárga színűvé válik a vizelet, az izzadság és a könnyek. Májproblémák vagy allergiás reakciók léphetnek fel. A terhesség alatti aktív tuberkulózis ajánlott kezelésének része, bár terhesség alatti biztonságossága nem ismert. A rifampicin az antibiotikumok rifamicin csoportjába tartozik. Úgy működik, hogy csökkenti a baktériumok RNS -termelését .
A rifampicint 1965 -ben fedezték fel, Olaszországban 1968 -ban forgalmazták, és 1971 -ben engedélyezték az Egyesült Államokban. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel . Az Egészségügyi Világszervezet a rifampicint kritikus fontosságúnak minősíti a humán gyógyászat szempontjából. Ez elérhető a generikus gyógyszereket . A rifampicint az Amycolatopsis rifamycinica talajbaktérium termeli .
Orvosi felhasználás
Mikobaktériumok
A rifampicint tuberkulózis kezelésére használják más antibiotikumokkal, például pirazinamiddal , izoniaziddal és etambutollal kombinálva . A tuberkulózis kezelésére naponta legalább hat hónapig adják be. A kombinált terápiát a rezisztencia kialakulásának megelőzésére és a kezelés időtartamának lerövidítésére használják. Ellenállás a Mycobacterium tuberculosis , hogy a rifampicin gyorsan fejlődik, ha azt használják nélkül más antibiotikummal, laboratóriumi becsléseket rezisztencia aránya 10 -7 10 -10 per tuberculosis baktérium per generáció.
A rifampicin önmagában is alkalmazható latens tuberkulózisos fertőzésekben szenvedő betegeknél az aktív betegségek kialakulásának megelőzésére vagy meghosszabbítására, mivel csak kis számú baktérium van jelen. Egy Cochrane-vizsgálat nem talált különbséget a hatékonyságban a 3-4 hónapos rifampicin-kezelés és a 6 hónapos izoniazid-kezelés között az aktív tuberkulózis megelőzésére HIV-fertőzött betegeknél, és a rifampicint kapó betegeknél alacsonyabb volt a hepatotoxicitás . A bizonyítékok minőségét azonban alacsonynak ítélték. A rifampicin és a pirazinamid rövidebb, 2 hónapos kúráját korábban javasolták, de a magas hepatotoxicitás miatt már nem ajánlott.
A rifampicint éhgyomorra, egy pohár vízzel kell bevenni. Általában legalább egy órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után kell bevenni.
A rifampicint nem tuberkulózisos mycobacterium fertőzések kezelésére is használják, beleértve a leprát (Hansen -kór) és a Mycobacterium kansasii -t .
Multidrog alkalmazott terápia, mint a standard kezelés a Hansen-kór, rifampicin mindig együtt használják dapszon és klofazimin hogy ne okozzanak gyógyszer-rezisztencia.
A Buruli -fekélyhez társuló Mycobacterium ulcerans fertőzések kezelésére is használják , általában klaritromicinnel vagy más antibiotikumokkal kombinálva .
Más baktériumok és protozoonok
2008-ban az előzetes bizonyítékok azt mutatták, hogy a rifampicin hasznos lehet a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus ( MRSA ) kezelésében más antibiotikumokkal kombinálva, beleértve a nehezen kezelhető fertőzéseket is, mint például az osteomyelitis és az ízületi protézis. 2012 -től nem világos, hogy a rifampicin kombinált terápia hasznos volt -e a piogén csigolya osteomyelitis esetén. Egy metaanalízis arra a következtetésre jutott, hogy kiegészítő rifampicint adva egy β-laktámhoz vagy vankomicinhez javíthatja a Staphylococcus aureus bakteriémia kimenetelét. Egy újabb vizsgálat azonban nem talált hasznot a kiegészítő rifampicinből.
Neisseria meningitidis ( meningococcus ) fertőzések elleni megelőző kezelésként is használják . A rifampicint a kullancsok által terjesztett Borrelia burgdorferi és Anaplasma phagocytophilum kórokozók által okozott fertőzések alternatív kezelésére is javasolják, ha a doxiciklin- kezelés ellenjavallt, például terhes nőknél vagy olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében allergiásak tetraciklin antibiotikumokra.
Néha a Listeria fajok, a Neisseria gonorrhoeae , a Haemophilus influenzae és a Legionella pneumophila fertőzéseinek kezelésére is használják . Ezen nem szabványos javallatok esetén a rifampicin -kezelés megkezdése előtt (ha lehetséges) el kell végezni az antimikrobiális érzékenység vizsgálatát.
Az Enterobacteriaceae , Acinetobacter és Pseudomonas fajok természetüknél fogva rezisztensek a rifampicinnel szemben.
Az amfotericin B -vel együtt alkalmazták nagyrészt sikertelen kísérletekben a Naegleria fowleri által okozott primer amoebicus meningoencephalitis kezelésére .
A rifampicin néhány napig monoterápiaként alkalmazható agyhártyagyulladás megelőzésére, de az aktív fertőzések hosszú távú kezelése során gyorsan kialakul a rezisztencia , ezért a gyógyszert mindig más fertőzések ellen más antibiotikumokkal kombinálva alkalmazzák.
A rifampicin viszonylag hatástalan a spirochetákkal szemben , ami azt eredményezte, hogy szelektív szerként használják, amely képes izolálni azokat a laboratóriumokban tenyésztett anyagokból.
Vírusok
A rifampicin bizonyos hatékonysággal rendelkezik a vaccinia vírus ellen .
Kórokozó érzékenység
A rifampicin minimális gátló koncentrációja számos, orvosilag jelentős kórokozó esetében:
- Mycobacterium tuberculosis - 0,002 - 64 µg/ml
- Mycobacterium bovis - 0,125 µg/ml
- Staphylococcus aureus (meticillin -rezisztens) - ≤ 0,006–256 µg/ml
- Chlamydia pneumoniae - 0,005 µg/ml
Elsődleges epeúti cholangitis
A rifampicint az elsődleges epeúti cholangitis okozta viszketés kezelésére használják . A kezeléssel összefüggő mellékhatások közé tartozik a hepatotoxicitás , a nephrotoxicitás , a hemolízis és a kölcsönhatások más gyógyszerekkel. Ezen okok miatt, valamint bizonyos etikai aggályokkal kapcsolatban, amelyek az antibiotikumok nem címkézett használatára vonatkoznak, a rifampin, mint nagyon hatékony megelőző antibiotikum az agyhártyagyulladás kezelésére, nem tekinthető megfelelőnek a viszketés szempontjából.
Hidradenitis suppurativa
A rifampicint klindamicinnel a hidradenitis suppurativa bőrbetegség kezelésére alkalmazták .
Káros hatások
A legsúlyosabb káros hatás a hepatotoxicitás, és az azt kapó emberek gyakran kiindulási és gyakori májfunkciós teszteken vesznek részt a korai májkárosodás kimutatása érdekében.
A gyakoribb mellékhatások közé tartozik a láz, az emésztőrendszeri zavarok, kiütések és immunológiai reakciók. A rifampicin szedése általában bizonyos testnedvek, például vizelet, izzadság és könnyek narancsvörös színűvé válását okozza, ami jóindulatú mellékhatás, de ennek ellenére ijesztő lehet, ha nem várható. Ezt a gyógyszer hatékony felszívódásának nyomon követésére is fel lehet használni (ha a vizeletben nem látszik a gyógyszer színe, akkor a beteg a gyógyszer adagját időben távolíthatja el az ételtől vagy a tejfelvételtől). A verejték és a könnyek elszíneződése közvetlenül nem észlelhető, de a verejték a világos ruházatot narancssárgára festheti, a könnyek pedig tartósan a puha kontaktlencséket. Mivel a rifampicin kiválasztódhat az anyatejbe, a szoptatást kerülni kell a kezelés ideje alatt.
Egyéb káros hatások a következők:
- Májtoxicitás - hepatitis , súlyos esetekben májelégtelenség
- Légzőrendszer - légszomj
- Bőr - kipirulás, viszketés, kiütés, hiperpigmentáció, bőrpír és szemvérzés
- Hasi - hányinger , hányás, hasi görcsök, hasmenés
- Influenzaszerű tünetek- hidegrázás, láz, fejfájás, ízületi fájdalom és rossz közérzet . A rifampicin jól behatol az agyba, és ez közvetlenül magyarázhat némi rossz közérzetet és diszfóriát a felhasználók kisebbségében.
- Allergiás reakció - kiütések, viszketés, a nyelv vagy a torok duzzanata, súlyos szédülés és légzési nehézség
Kémiai szerkezet
A rifampicin egy poliketid, amely az ansamicinek nevű vegyületek kémiai osztályába tartozik , így heterociklusos szerkezetük miatt nevezték el, amely alifás ansa lánc által átfogott naftokinon magot tartalmaz . A naftokinonikus kromofor a rifampicin jellegzetes vörös-narancssárga kristályos színét adja.
A bakteriális RNS -polimeráz gátló kötődésében a rifampicin kritikus funkcionális csoportjai az ansa -híd és a naftolgyűrű négy kritikus hidroxilcsoportja , amelyek hidrogénkötéseket képeznek a fehérje aminosavmaradékaival.
A rifampicin a rifamicin SV 3- (4-metil-1-piperazinil) -iminometil-származéka .
Interakciók
A rifampicin a máj citokróm P450 enzimrendszerének legerősebb ismert induktora , beleértve a CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP3A4 , CYP3A5 és CYP3A7 izoenzimeket . Növeli sok gyógyszer anyagcseréjét, és ennek következtében csökkentheti azok hatékonyságát, vagy akár hatástalanságát is, ha csökkenti azok szintjét. Például azoknak a betegeknek, akiknek warfarinnal hosszú távú véralvadásgátló kezelést kell végezniük , növelniük kell a warfarin adagját, és gyakran ellenőrizni kell az alvadási idejüket, mert ennek elmulasztása nem megfelelő véralvadásgátláshoz vezethet, ami súlyos következményekhez vezethet a thromboemboliához.
A rifampicin csökkentheti a fogamzásgátló tabletták vagy más hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát a citokróm P450 rendszer indukciójával, amennyiben nem szándékos terhesség következett be azoknál a nőknél, akik orális fogamzásgátlót használtak, és még nagyon rövid tanfolyamokig (például profilaxisként) szedték a rifampicint. bakteriális agyhártyagyulladásnak való kitettség ellen).
Egyéb kölcsönhatások közé tartozik az antiretrovirális szerek , az everolimusz , az atorvasztatin , a roziglitazon , a pioglitazon , a celekoxib , a klaritromicin , a kaspofungin , a vorikonazol és a lorazepám csökkent szintje és kisebb hatékonysága .
A rifampicin antagonista a gentamicin és az amikacin antibiotikumok mikrobiológiai hatásaival szemben. A rifampicin egyes mikobaktérium -fajokkal szembeni aktivitását izoniazid (a miokolatszintézis gátlása révén) és az ambroxol (az autofágia és a farmakokinetika gazdaszervezetre kifejtett hatásai révén) fokozhatja.
Gyógyszertan
A cselekvés mechanizmusa
A rifampicin gátolja a bakteriális DNS-függő RNS-szintézist azáltal, hogy gátolja a bakteriális DNS-függő RNS-polimerázt .
A kristályszerkezeti adatok és a biokémiai adatok arra utalnak, hogy a rifampicin kötődik az RNS polimeráz β alegység zsebéhez a DNS/RNS csatornán belül, de távol az aktív helytől. Az inhibitor megakadályozza az RNS -szintézist azáltal, hogy fizikailag gátolja a megnyúlást, és ezáltal megakadályozza a gazda baktériumfehérjék szintézisét. Ezzel a "sztérikus elzáródási" mechanizmussal a rifampicin blokkolja a második vagy harmadik foszfodiészter kötés szintézisét az RNS-gerinc nukleotidjai között, megakadályozva az RNS-transzkriptum 5'-végének több mint 2 vagy 3 nukleotidon túli megnyúlását.
Egy nemrégiben végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a rifampicin kötődik a citokróm P450 reduktázhoz , megváltoztatja annak konformációját, valamint a progeszteron CYP21A2 -n keresztül történő metabolizmusának támogatását .
Az ellenállás mechanizmusa
A rifampicinnel szembeni rezisztencia olyan mutációkból származik, amelyek megváltoztatják a rifampicin kötőhely maradékait az RNS polimerázon, ami a rifampicin iránti affinitás csökkenését eredményezi. A rezisztenciamutációk az rpoB génhez kapcsolódnak, amely az RNS polimeráz béta alegységét kódolja. Az E. coli rezisztencia mutációinak többsége az rpoB 3 csoportjában található . Az I. klaszter az 509-533. Aminosavak, a II. Csoport az 563-572. Aminosavak, a III. Klaszter pedig a 687. aminosav.
Más fajok rpoB mutációinak leírásakor általában a megfelelő E. coli aminosavszámot használják. A Mycobacterium tuberculosisban a rifampicin -rezisztenciához vezető mutációk többsége az I. klaszterben található, egy 81 bp -os hotspot magrégióban, amelyet RRDR -nek neveznek „rifampcin -rezisztencia -meghatározó régió” -ként. A változás aminosav 531 szerin , hogy leucin eredő változást a DNS-szekvencia a TCG TTG a leggyakoribb mutáció. A tuberkulózis-rezisztencia az rpoB és a III. Klaszter N-terminális régiójának mutációi miatt is bekövetkezett .
A rezisztencia alternatív mechanizmusa a rifampicin Arr-katalizált ADP-ribozilezése . A támogatást az enzim Arr a kórokozó által termelt Mycobacterium smegmatis , ADP-ribóz adunk rifampicin annak egyik ansa lánc hidroxilcsoport, így inaktiválja a gyógyszert.
Rezisztencia tuberkulózisban
A rifampicinnel szembeni mikobaktérium -rezisztencia előfordulhat önmagában vagy más első vonalbeli tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni rezisztenciával együtt. Az ilyen többgyógyszeres vagy nagymértékben gyógyszer-rezisztens tuberkulózis korai felismerése kritikus fontosságú a betegek kimenetelének javításában a megfelelő második vonalbeli kezelések bevezetésével és a gyógyszerrezisztens tuberkulózis átvitelének csökkentésével. A rezisztencia kimutatásának hagyományos módszerei a mikobaktériumok tenyésztése és a gyógyszerekre való érzékenység vizsgálata, amelynek eredménye akár 6 hétig is eltarthat. Az Xpert MTB/RIF assay egy automatizált teszt, amely képes kimutatni a rifampicin -rezisztenciát és diagnosztizálni a tuberkulózist. A 2014 -ben frissített Cochrane -felülvizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a rifampicin -rezisztencia kimutatására az Xpert MTB/RIF pontos, azaz (95%) érzékeny és (98%) specifikus.
Farmakokinetika
Az orálisan beadott rifampicin a plazma csúcskoncentrációját körülbelül 2–4 óra alatt eredményezi. A 4-amino-szalicilsav (egy másik tuberkulózis elleni gyógyszer) jelentősen csökkenti a rifampicin felszívódását, és a csúcskoncentrációk is alacsonyabbak lehetnek. Ha ezt a két gyógyszert egyidejűleg kell alkalmazni, akkor azokat külön kell beadni, a beadás között 8-12 órás intervallummal.
A rifampicin könnyen felszívódik a gyomor -bél traktusból; annak észter- funkciós csoportot gyorsan hidrolizál a epe , és ez katalizálja a magas pH és a szubsztrát-specifikus észterázok . Körülbelül 6 óra elteltével a gyógyszer szinte mindegyike deacetilezett. A rifampicin még ebben a dezacetilezett formában is hatékony antibiotikum; a belek azonban már nem szívhatják fel újra, és kiürülnek a szervezetből. A beadott gyógyszernek csak mintegy 7% -a ürül változatlan formában a vizelettel, bár a vizelettel történő elimináció a gyógyszer kiválasztásának csak mintegy 30% -át teszi ki. Körülbelül 60-65% ürül a széklettel.
A rifampicin felezési ideje 1,5 és 5,0 óra között van, bár a májkárosodás jelentősen megnöveli azt. Az élelmiszer fogyasztása gátolja a felszívódását a gyomor -bél traktusból, és a gyógyszer gyorsabban eliminálódik. Ha a rifampicint étkezés közben veszik be, csúcskoncentrációja a vérben 36%-kal csökken. Az antacidok nem befolyásolják felszívódását. A rifampicin étkezés közbeni felszívódásának csökkenése néha elegendő ahhoz, hogy észrevehetően befolyásolja a vizelet színét, amely jelzőként használható arra vonatkozóan, hogy a gyógyszer egy adagja hatékonyan felszívódott -e.
A gyógyszer eloszlása nagy az egész szervezetben, és számos szervben és testnedvben, köztük a cerebrospinális folyadékban is eléri a hatékony koncentrációt . Mivel maga az anyag vörös, ez a magas eloszlás okozza a nyál, a könnyek, az izzadság, a vizelet és a széklet narancsvörös színét. A gyógyszer körülbelül 60-90% -a kötődik a plazmafehérjékhez.
Használat a biotechnológiában
A rifampicin gátolja a bakteriális RNS -polimerázt, ezért általánosan használják a gazdaszervezeti baktériumfehérjék szintézisének gátlására rekombináns fehérje expresszió során a baktériumokban. A rekombináns gént kódoló RNS -t rendszerint egy vírusos T7 RNS -polimeráz írja át a DNS -ből , amelyet a rifampicin nem befolyásol.
Történelem
1957 -ben a francia Riviérán található fenyves erdőből származó talajmintát vitték elemzésre a milánói Lepetit Pharmaceuticals kutatólaboratóriumba . Ott egy Piero Sensi és Maria Teresa Timbal vezette kutatócsoport új baktériumot fedezett fel. Ez az új faj antibiotikum -aktivitással rendelkező molekulák új osztályát hozta létre. Mivel Sensi, Timbal és a kutatók különösen kedvelték a francia Rififi bűnügyi történetet (egy ékszerrablásról és rivális bandákról), úgy döntöttek, hogy ezeket a vegyületeket rifamicineknek nevezik . Két év próbálkozás után stabilabb félszintetikus termékek előállítására 1965 -ben új, nagy hatékonyságú és jól tolerálható molekulát állítottak elő, amelyet rifampicinnek neveztek el.
A rifampicint először Olaszországban értékesítették 1968 -ban, és az FDA 1971 -ben hagyta jóvá.
Társadalom és kultúra
Rákot okozó szennyeződések
2020 augusztusában az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) a rifampin egyes mintáiban nitrosamin -szennyeződésekre lett figyelmes. Az FDA és a gyártók vizsgálják a rifampinban található szennyeződések eredetét, az ügynökség pedig tesztelési módszereket dolgoz ki a szabályozók és az ipar számára az 1-metil-4-nitrosopiperazin (MNP) kimutatására. Az MNP a nitrozamin -vegyületek osztályába tartozik, amelyek közül néhányat laboratóriumi vizsgálatok, például rágcsálók karcinogenitási vizsgálatai alapján valószínű vagy lehetséges emberi rákkeltőnek (rákot okozó anyagoknak) minősítenek. Bár nem állnak rendelkezésre adatok az MNP karcinogén potenciáljának közvetlen értékeléséhez, az MNP élettartamra vonatkozó határértékeinek kiszámításához a közeli rokon nitrozamin -vegyületekről rendelkezésre álló információkat használták fel.
2021 januárjától az FDA továbbra is vizsgálja az 1-metil-4-nitrozopiperazin (MNP) jelenlétét a rifampinban vagy az 1-ciklopentil-4-nitrozopiperazint (CPNP) az USA-ban forgalomba hozott rifapentinben.
Nevek
A rifampicin az INN és a BAN , míg a rifampin az USAN . A rifampicin rövidítése lehet R, RMP, RA, RF vagy RIF (USA).
A rifampicint rifaldazin, rofact és rifampin néven is ismerik az Egyesült Államokban, rifamicin SV néven is.
Kémiai neve 5,6,9,17,19,21-hexahidroxi-23-metoxi-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-8- [N- (4-metil-1- piperazinil) formimidoil] -2,7- (epoxi-pentadeka [1,11,13] trienimino) -nafto [2,1-b] furán-1,11 (2H) -dion-21-acetát.
A rifampicin világszerte számos márkanév alatt kapható.
Hivatkozások
Külső linkek
- "Rifampicin" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.