Salvinorin A - Salvinorin A

Salvinorin A.
Salvinorin A szerkezet.svg
Klinikai adatok
Az
adminisztráció módjai
Bukkális / nyelv alatti , füstölt
ATC kód
Jogi státusz
Jogi státusz
Azonosítók
  • metil- (2 S , 4a R , 6a R , 7 R , 9 S , 10a S , 10b R ) -9- (acetil-oxi) -2- (furan-3-il) -6a, 10b-dimetil-4,10- dioxo-dodekahidro- 1H- naftro [2,1-c] piran-7-karboxilát
CAS -szám
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox műszerfal ( EPA )
ECHA InfoCard 100,215,796 Szerkessze ezt a Wikidatában
Kémiai és fizikai adatok
Képlet C 23 H 28 O 8
Moláris tömeg 432,469  g · mol −1
3D modell ( JSmol )
Specifikus forgás [α] D = -45,3 °, 22 ° C-on / (c = 8,530 CHCI 3 ); [α] D = -41 °, 25 ° C-on (c = 1, CHCI 3 )
Olvadáspont 238-240 ° C (460-464 ° F) (szintén 242-244 ° C)
Forráspont 760,2 ° C (1400,4 ° F)
vízben oldhatóság 25,07 mg/L 25 ° C -on (víz, est) mg/ml (20 ° C)
  • O = C (OC) [C@H] 2 [C@] 3 (CC [C@H] 4C (= O) O [C@H] (c1ccoc1) C [C] 4 ([C@ H] 3C (= O) [C@H] (OC (= O) C) C2) C) C
  • InChI = 1S/C23H28O8/c1-12 (24) 30-16-9-15 (20 (26) 28-4) 22 (2) 7-5-14-21 (27) 31-17 (13-6- 8-29-11-13) 10-23 (14,3) 19 (22) 18 (16) 25/h6,8,11,14-17,19H, 5,7,9-10H2,1-4H3/ t14-, 15-, 16-, 17-, 19-, 22-, 23-/m0/s1 jelölje beY
  • Kulcs: OBSYBRPAKCASQB-AGQYDFLVSA-N jelölje beY
 ☒Njelölje beY (mi ez?) (ellenőrizze)  

A Salvinorin A a Salvia divinorum fő aktív pszichotróp molekulája . A Salvinorin A disszociatív hallucinogén .

Szerkezetileg különbözik a többi természetben előforduló hallucinogéntől (például DMT , psilocibin és meskalin ), mivel nem tartalmaz nitrogénatomot ; ennélfogva nem alkaloid (és nem lehet sóvá alakítani ), hanem terpenoid . Más hallucinogénekhez képest szubjektív tapasztalatban is különbözik, és disszociatívnak írták le .

A Salvinorin A pszichoaktív élményeket képes előidézni emberekben, a cselekvés tipikus időtartama több perc és egy óra közötti, a lenyelés módjától függően.

A Salvinorin A számos más szerkezetileg rokon szalvinorinnal együtt megtalálható. Salvinorin egy transz - neoclerodane diterpenoid . Úgy működik, mint egy kappa opioid receptor agonista , és az első ismert vegyület ható ezt receptor , amely nem alkaloid .

Történelem

A Salvinorin A -t először 1982 -ben írta le és nevezte el Alfredo Ortega és kollégái Mexikóban. A spektroszkópia és a röntgenkristályos módszer kombinációjával határozták meg a vegyület kémiai szerkezetét, amely bizonyítottan biciklusos diterpén szerkezetű. Ugyanebben az időben Leander Julián Valdés III önállóan izolálta a molekulát az 1983 -ban publikált PhD -kutatása részeként. Valdés a kémiai divinorint nevezte el , és izolált egy analógot is , amelyet divinorin B -nek nevezett el. A nevet később salvinorin A -ra és B. A munka 1984 -es megjelenése után. Valdés később izolálta a salvinorin C -t.

Gyógyszertan

Salvinorin egy transz -neoclerodane diterpenoid a kémiai képlete C 23 H 28 O 8 . Eltérően más ismert opioid-receptor ligandumok, Salvinorin nem alkaloid , mivel nem tartalmaz bázikus nitrogént tartalmaz . A salvinorin A nem hat az 5-HT 2A szerotoninreceptorra , amely a fő molekuláris célpont, amely felelős a „klasszikus” pszichedelikumok, például az LSD és a mescaline hatásáért . Kimutatták, hogy a salvinorin A hatással van a CB1 kannabinoid receptorokra is. Jelentősen növeli a prolaktint és következetlenül növeli a kortizolt. Diszforiát okoz, ha leállítja a dopamin felszabadulását a striatumban. A salvinorin A növeli a DAT aktivitását, miközben csökkenti a SERT aktivitását .

Farmakokinetikai

A Salvinorin A -t a gyomor -bélrendszer hatékonyan deaktiválja, ezért a jobb felszívódás érdekében más alkalmazási módokat kell alkalmazni. A szájnyálkahártya felszívódik. A felezési ideje körülbelül 8 perc a főemlősöknél.

Hatások és kutatás

A Salvinorin A -t csak néhány vizsgálatban adták be embereknek, az egyik azt mutatja, hogy hatása körülbelül 2 perc alatt érte el csúcspontját, szubjektív hatásai átfedésben lehetnek a szerotonerg pszichedelikus szerekkel , és átmenetileg rontja a felidézést és a felismerési memóriát. A kappa opioid receptorok legtöbb más agonistájához hasonlóan a salvinorin A nyugtatást , pszichotomimézist , diszfóriát , anhedóniát és depressziót okoz . Salvinorin alatt előzetes kutatások annak lehetséges használata, mint egy állvány a gyógyszerkémiában , hogy új gyógyszerek kezelésére pszichiátriai betegségek , mint például a függőség a kokain függőség .

Potenciál és szelektivitás

A szalvinorin A már 200 µg -os dózisokban is aktív  . A szintetikus vegyszerek, például az LSD (20-30 µg -os dózisokban aktív) hatékonyabbak lehetnek . A kutatások kimutatták, hogy a salvinorin A erős κ-opioid receptor (KOR) agonista (K i = 2,4 nM, EC 50 = 1,8 nM). Nagy affinitással rendelkezik a receptorral szemben, amit az 1,0 nanomólos (nM) alacsony disszociációs állandó jelez . Beszámoltak arról, hogy a salvinorin A hatását egerekben gátolják a κ-opioid receptor antagonisták . Ezen túlmenően, Salvinorin újabban azt találták, hogy jár, mint a D 2 receptor részleges agonista , egy affinitással a 5-10 nm, egy intrinsic aktivitás 40-60%, és az EK- 50 48 nM. Ez arra utal, hogy a D 2 receptor is fontos szerepet játszhat a hatásaiban. A Salvinorin A atipikus tulajdonságokat mutat a KOR agonistaként más KOR agonistákkal szemben. Például 40-szer kevésbé hatékony a humán KOR internalizációjának elősegítésében ( receptor downregulation ), mint az U-50488 prototípusú KOR agonista .

Hatás a bélmozgásra

A salvinorin A erős κ-opioid aktiváló hatása révén képes gátolni a túlzott bélmozgást (pl. Hasmenést). A salvinorin A hatóanyaga az ileális szöveten „prejunctional”, mivel képes volt módosítani az elektromos indukciókat, de nem az exogén acetil -kolint . Az elfogyasztott szalvinorin A bélszövetre gyakorolt ​​összehúzódást csökkentő tulajdonságainak farmakológiai szempontból fontos aspektusa, hogy csak gyulladásos és nem normális szövetekre hat, így csökkenti a lehetséges mellékhatásokat.

Oldhatóság

A salvinorin A szerves oldószerekben , például etanolban és acetonban oldódik , de vízben különösen nem.

Észlelés a vizeletben

Azoknál az embereknél, akik 580 μg tiszta gyógyszert szívtak, a vizeletben a salvinorin A koncentrációja 2,4–10,9 μg/l volt az első órában, de a szintek a dohányzás után 1,5 órával a kimutatási határ alá süllyedtek . Az analitikai méréseket gáz- vagy folyadékkromatográfiás tömegspektrometriával lehet elvégezni .

Szintézis

Nagy tisztaságú salvinorin kivonat szárított Salvia divinorum lombozatból
Salvinorin A.

Bioszintézis

A biogén eredete Salvinorin szintézis már felderítették segítségével mágneses magrezonancia és ESI - MS elemzése beépült prekurzorok jelzett stabil izotópok a szén ( 13-Szén- 13 C) és a hidrogén ( deutérium 2 H). "Bioszintetizálódik az 1-dezoxi-d-xilulóz-5-foszfát útvonalon ", nem pedig a klasszikus mevalonát útvonalon , összhangban a diterpenoid metabolizmus általános plasztidális lokalizációjával.

A terpenoidokat két 5 szénatomos prekurzorból, izopentenil-difoszfátból (IPP) és dimetil-allil-difoszfátból ( DMAPP ) bioszintetizálják . Zjawiony NMR- és MS-vizsgálata azt sugallta, hogy a salvinorin A bioszintézise az 1-dezoxi-d-xilulóz-5-foszfát útvonalon halad. A dezoxi-xilulóz-foszfát útvonalon a glikolízis köztitermékeit, a D-glicerraldehid-3-foszfátot és a piruvátot dekarboxilezéssel 1-dezoxi-D-xilulóz-5-foszfáttá alakítják. A későbbi redukció NADPH-val 2C-metil-D-eritritol 2,4-ciklodifoszfátot eredményez a 4-difoszfocitidil-2-C-metil-D-eritrit és a 4-difoszfocitidil-2c-metil-d-eritritol-2-foszfát köztes termékeken keresztül , amelyek ezután IPP -hez és DMAPP -hez vezetnek.

Az IPP és a DMAPP szintézise 1-dezoxi-d-xilulóz-5-foszfát útvonalon

Ezt követően három 5-szén-dioxid-kibocsátású IPP-egység hozzáadása egyetlen 5-szén-dioxid-DMAPP-egységhez létrehozza a 20 szénatomszámú központi prekurzort, a geranil-geranil-difoszfátot (GGPP). A GGPP biciklizálása a II. Osztályú diterpén -szintetázzal , ent -klerodienil -difoszfát -szintázzal (SdCPS2), egy labdanil -difoszfát -karbokationot eredményez, amelyet azután 1,2 -hidrid- és metil -eltolódásokon átrendezve ent -klerodienil -difoszfát -köztiterméket képez . Az SdCPS2 katalizálja az első elkövetett reakciót a salvinorin A bioszintézisében azáltal, hogy előállítja jellegzetes klerodán állványát. Ezután oxigénellátási, acilezési és metilezési reakciók sorozata szükséges a salvinorin A bioszintézisének befejezéséhez.

A Salvinorin A bioszintézise

Hasonlóan sok növényi eredetű pszichoaktív vegyületek, Salvinorin ürül peltate mirigyes szőrök , amelyek tartózkodnak a külső, hogy a felhám .

Kémiai szintézis

A szalvinorin A teljes aszimmetrikus szintézisét , amely egy transzanuláris Michael reakció kaszkádon alapul a gyűrűrendszer kialakításakor, 4,5% -os összhozamként értük el 30 lépésben, majd 24 lépésben felülvizsgáltuk, hogy a salvinorin A 0,15% -os hozammal álljon elő. Egy olyan megközelítés, hogy a transz- -decalin gyűrűrendszer Salvinorin használt intramolekuláris Diels-Alder-reakció / Tsuji alliiezésé stratégia, és összesen szintézisét Salvinorin alkalmazásával értük el a intramolekuláris Diels-Alder / Tsuji alliiezésé a megközelítés, kombinálva egy aszimmetrikus későn a furáncsoport szakaszos hozzáadása.

Kapcsolódó vegyületek

A Salvinorin A egyike a Salvia divinorum növényben található számos szerkezetileg rokon salvinorinnak . A salvinorin A az egyetlen természetben előforduló szalvinorin, amelyről ismert, hogy pszichoaktív. A salvinorin A szintetizálható a salvinorin B-ből acetilezéssel , és a dezacetilezett salvinorin A analógja lesz a salvinorin B-nek.

A kutatások számos félszintetikus vegyületet állítottak elő . A legtöbb származék szelektív kappa opioid agonista, mint a salvinorin A, bár néhányuk még erősebb, a legerősebb salvinorin B etoximetil -éter tízszer erősebb, mint a salvinorin A. Egyes származékok, mint például a herkinorin , csökkentik a kappa opioid hatását, és helyette hatnak mint mu opioid agonisták.

Az RB-64 szintetikus származéka funkcionális szelektivitása és hatékonysága miatt figyelemre méltó . A Salvinorin B metoxi-metil-éter hétszer erősebb, mint a Salvinorin A a KOPr-nál a GTP-γS vizsgálatokban.

Jogi státusz

A Salvinorin A -t pszichoaktív és fájdalomcsillapító hatása miatt néha a gazdájával, a Salvia divinorummal együtt szabályozzák .

Egyesült Államok

A Salvinorin A -t nem tervezik szövetségi szinten az Egyesült Államokban . Molekulaszerkezete nem hasonlít az I. vagy a II. Listában szereplő gyógyszerekhez, így valószínűtlen, hogy a szövetségi analóg törvény értelmében büntetőeljárást indítanak a birtoklás vagy értékesítés ellen .

Florida

A "Salvinorin A" az I. jegyzékben szereplő ellenőrzött anyag Florida államban, ami tiltja a floridai vásárlást, eladást vagy birtoklást. Kivételt képeznek azonban "az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága által jóváhagyott minden olyan gyógyszerkészítmény, amely Salvinorin A -t vagy annak izomerjeit, észtereit, étereit, sóit és izomereinek, észtereinek és étereinek sóit tartalmazza, ha ilyen izomerek léteznek, észterek, éterek és sók lehetségesek az adott kémiai megnevezésen belül. "

Ausztrália

A Salvinorin A a 9. listában szereplő tiltott anyagnak számít Ausztráliában a Poisons Standard alapján (2015. október). A 9. jegyzékben szereplő anyag olyan anyag, amellyel visszaélhetnek vagy visszaélhetnek, és amelynek előállítását, birtoklását, értékesítését vagy használatát a törvénynek meg kell tiltania, kivéve, ha orvosi vagy tudományos kutatás vagy analitikai, oktatási vagy képzési célokra van szükség a Nemzetközösség jóváhagyásával és/vagy állami vagy területi egészségügyi hatóságok.

Svédország

Sveriges riksdags egészségügyi minisztérium A Statens folkhälsoinstitut a salvinorin A -t (és Salvia divinorum -ot) "egészségkárosító" -nak minősítette a Lagen om förbud mot vissa hälsofarliga varor (lefordítva egyes egészségre veszélyes áruk tilalmáról szóló törvény ) értelmében 2006. április 1 -jétől . szabályozásuk SFS 2006: 167 "salvinorin A" néven szerepel, így törvényellenes az eladás vagy a birtoklás.

Lásd még

Hivatkozások

További irodalom

  • Baselt, Randall C. (2008). A mérgező gyógyszerek és vegyi anyagok elhelyezése emberben (8. kiadás). Foster City, CA: Biomedical Publications. 1405–6. ISBN 978-0-9626523-7-0.