Őssejt faktor - Stem cell factor

KITLG
Rendelkezésre álló szerkezetek
EKT	Ortológ keresés: PDBe RCSB
PDB azonosító kódok listája
	1EXZ , 1SCF , 2E9W
Azonosítók
Álnevek	KITLG , FPH2, FPHH, KL-1, Kitl, MGF, SCF, SF, SHEP7, DCUA, KIT ligand, DFNA69, SLF
Külső azonosítók	OMIM : 184745 MGI : 96974 HomoloGene : 692 GeneCards : KITLG
Gén elhelyezkedése ( ember )
Chr.	12. kromoszóma (emberi)
Vége	88 580 851 bp
Gén helye ( egér )
Chr.	10. kromoszóma (egér)
Vége	100,100,416 bp
RNS expressziós minta
	; ;
	További referencia kifejezési adatok
Gén ontológia
Molekuláris funkció	• őssejt-faktor receptor-kötés ; • GO: 0001948 fehérje-kötés ; • növekedési faktor aktivitás ; • foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát-3-kináz aktivitás ; • citokin aktivitás;
Sejtes komponens	• integráns komponense a membrán ; • membrán ; • extracelluláris régióban ; • citoszkeleton ; • sejt vetítési ; • filopodium ; • lamellipodiumban ; • citoplazmában ; • plazmamembrán ; • extracelluláris térben;
Biológiai folyamat	• hím ivarmirigy fejlesztési ; • MAPK kaszkád ; • sejtadhéziós ; • embrionális vérképzés ; • sejtpopuláció proliferáció ; • jelátviteli ; • foszfatidilinozitol foszfát bioszintetikus folyamat ; • szabályozása jelző receptor-aktivitás ; • pozitív szabályozása a protein kináz B jelzés ; • pozitív szabályozásában sejtpopuláció proliferáció ; • tüsző fejlődését ; • idegtaréj sejtmigrációt ; • pozitív szabályozása leukocita migrációt ; • pozitív szabályozása mieloid leukocita differenciálódás ; • negatív szabályozásában hízósejt apoptotikus folyamat ; • ectopiás csírasejt programozott sejthalál ; • negatív szabályozásában apoptotikus folyamat ; • pozitív szabályozása MAP-kináz-aktivitás ; • pozitív szabályozása melanocita differenciálódás ; • a Ras fehérje jelátvitelének pozitív szabályozása ; • a peptidil-tirozin foszforiláció pozitív szabályozása ; • a hízósejt-proliferáció pozitív szabályozása ; • külső apoptotikus jelátviteli út ligandum hiányában ; • a vérképzés pozitív szabályozása tic őssejt -proliferáció ; • a hematopoietikus progenitor sejtek differenciálódásának pozitív szabályozása;
	Források: Amigo / QuickGO
Ortológusok
	4254
	17311
	ENSG00000049130
	ENSMUSG00000019966
	P21583
	P20826
	NM_003994 ; NM_000899
	NM_013598 ; NM_001347156
	NP_000890 ; NP_003985
	NP_001334085 ; NP_038626
	Wikidata
View/Edit Human	Egér megtekintése/szerkesztése

Az őssejt-faktor (más néven SCF , KIT-ligandum , KL vagy acél-faktor ) egy citokin , amely a c-KIT-receptorhoz kötődik ( CD117 ). Az SCF transzmembrán fehérjeként és oldható fehérjeként is létezhet . Ez a citokin fontos szerepet játszik a vérképzésben (vérsejtek képződésében), a spermatogenezisben és a melanogenezisben .

Termelés

Az őssejt-faktort (SCF) kódoló gén egérben az Sl-lókuszon, emberben pedig a 12q22-12q24 kromoszómán található. A fehérje oldható és transzmembrán formái ugyanazon RNS -transzkriptum alternatív illesztésével jönnek létre ,

1. ábra: Ugyanazon RNS -transzkriptum alternatív splicingje az őssejt -faktor (SCF) oldható és transzmembrán formáit eredményezi.

Az SCF oldható formája egy proteolitikus hasítási helyet tartalmaz a 6. exonban. A hasítás ezen a helyen lehetővé teszi a fehérje extracelluláris részének felszabadulását. Az SCF transzmembrán formáját alternatív illesztéssel alakítják ki, amely kizárja a 6 -os exont (1. ábra). Az SCF mindkét formája kötődik a c-KIT-hez és biológiailag aktív.

Az oldható és transzmembrán SCF -t fibroblasztok és endothelsejtek állítják elő . Az oldható SCF molekulatömege 18,5 KDa, és dimert képez. A normál emberi vérszérumban 3,3 ng/ml koncentrációban kimutatható.

Szerep a fejlődésben

Az SCF fontos szerepet játszik a vérképzésben az embrionális fejlődés során. Azok a helyek, ahol hematopoiesis zajlik, mint például a magzati máj és a csontvelő, mind SCF -t fejeznek ki. Az SCF -t nem expresszáló egerek méhen belül elpusztulnak súlyos vérszegénységben. Azok az egerek, amelyek nem expresszálják az SCF (c-KIT) receptorát, szintén vérszegénységben pusztulnak el. Az SCF útmutatóként szolgálhat, amelyek a vérképző őssejteket (HSC -ket) az őssejt -résükhöz (az őssejt mikrohálózatához) irányítják , és fontos szerepet játszik a HSC fenntartásában. A nem halálos pontmutánsok a c-KIT receptoron vérszegénységet, csökkent termékenységet és csökkent pigmentációt okozhatnak.

A fejlesztés során az SCF jelenléte szintén fontos szerepet játszik a melanociták , a melanint termelő és a pigmentációt szabályozó sejtek lokalizációjában . A melanogenezis során a melanoblasztok a neurális címerből a megfelelő helyre kerülnek az epidermiszben. A melanoblasztok expresszálják a KIT -receptort, és úgy vélik, hogy az SCF ezeket a sejteket a végső helyükre vezeti. Az SCF szabályozza a teljesen differenciált melanociták túlélését és proliferációját is felnőtteknél.

A spermatogenezisben a c-KIT kifejeződik az őscsíra-sejtekben, a spermatogóniákban és az őssejtekben. A nőstények őssejtjeiben is kifejeződik. Az SCF azon utak mentén expresszálódik, amelyeket a csírasejtek használnak, hogy elérjék végső rendeltetési helyüket a szervezetben. Ezen sejtek végső rendeltetési helyén is kifejeződik. A melanoblasztokhoz hasonlóan ez is segíti a sejtek elvezetését a test megfelelő helyére.

Szerep a vérképzésben

Az SCF szerepet játszik a HSC -k szabályozásában a csontvelő őssejt -fülkéjében. Az SCF-ről kimutatták, hogy növeli a HSC-k túlélését in vitro, és hozzájárul a HSC-k önmegújulásához és fenntartásához in vivo. A HSC-k a fejlődés minden szakaszában az SCF ( c-KIT ) receptor azonos szintjét fejezik ki . A HSC -ket körülvevő stromasejtek az őssejt -rés összetevői, és számos ligandumot szabadítanak fel, beleértve az SCF -et.

2. ábra: Hematopoetikus őssejt (HSC) diagramja a fülkéjében. A ligandumokat, például őssejtfaktor (SCF) szekretáló stromasejtek szomszédságában van.

A csontvelőben a HSC -k és a vérképző progenitor sejtek szomszédosak a stromasejtekkel, például fibroblasztokkal és osteoblastokkal (2. ábra). Ezek a HSC -k az ECM fehérjékhez és magukhoz a stromasejtekhez ragaszkodva maradnak a fülkében. Az SCF -ről kimutatták, hogy növeli a tapadást, és így nagy szerepet játszhat annak biztosításában, hogy a HSC -k maradjanak a fülkében.

A HSC -k kis százaléka rendszeresen elhagyja a csontvelőt, hogy keringésbe kerüljön, majd visszatérjen a csontvelő fülkéjébe. Úgy gondolják, hogy az SCF koncentrációs gradiensei a kemokin SDF-1 mellett lehetővé teszik a HSC-k számára, hogy visszataláljanak a fülkébe.

Felnőtt egerekben az ACK2 anti-KIT antitest injekciója , amely a c-Kit receptorhoz kötődik és inaktiválja, súlyos hematopoiesis problémákhoz vezet. Jelentős csökkenést okoz a HSC és más vérképző progenitor sejtek számában a csontvelőben. Ez arra utal, hogy az SCF és a c-Kit fontos szerepet játszik a felnőttkori hematopoietikus működésben. Az SCF in vitro növeli a különböző vérképző progenitor sejtek, például a megakariocita progenitorok túlélését is . Ezenkívül más citokinekkel együttműködve támogatja a BFU-E, CFU-GM és CFU-GEMM4 telepek növekedését. A vérképző őssejtekről is kimutatták, hogy in vitro migrálnak az SCF magasabb koncentrációs gradiense felé, ami arra utal, hogy az SCF részt vesz ezen sejtek kemotaxisában .

A magzati HSC -k érzékenyebbek az SCF -re, mint a felnőttek HSC -i. Valójában a magzati HSC -k a sejttenyészetben 6 -szor érzékenyebbek az SCF -re, mint a felnőtt HSC -k, a maximális túlélést lehetővé tevő koncentráció alapján.

Kifejeződés a hízósejtekben

A hízósejtek az egyetlen terminálisan differenciált hematopoietikus sejtek, amelyek a c-Kit receptort expresszálják. Az SCF vagy c-Kit mutációjú egereknek súlyos hibái vannak a hízósejtek termelésében, amelyek a normál hízósejtek kevesebb mint 1% -át tartalmazzák. Ezzel szemben az SCF injekciója több mint 100 -szorosára növeli a hízósejtek számát az injekció beadásának helye közelében. Ezenkívül az SCF elősegíti a hízósejtek tapadását, migrációját, proliferációját és túlélését. Ezenkívül elősegíti a hisztamin és a triptáz felszabadulását, amelyek részt vesznek az allergiás válaszban.

Oldható és transzmembrán formák

Az oldható és a transzmembrán SCF jelenléte is szükséges a normál vérképzési funkcióhoz. Azok az egerek, amelyek az oldható SCF -t termelik, de nem transzmembrán SCF -t, vérszegénységben szenvednek, sterilek, és nincs pigmentációjuk. Ez arra utal, hogy a transzmembrán SCF különleges szerepet játszik in vivo, amely elkülönül az oldható SCF -től.

c-KIT receptor

3. ábra: c-Kit expresszió hematopoietikus sejtekben

Az SCF kötődik a c-KIT receptorhoz (CD 117), amely egy tirozin-kináz receptor . A c-Kit HSC-kben, hízósejtekben, melanocitákban és csírasejtekben expresszálódik. A vérképző őssejtekben is kifejeződik, beleértve az eritroblasztokat, a mieloblasztokat és a megakariocitákat. Azonban a hízósejtek kivételével az expresszió csökken, mivel ezek a hematopoietikus sejtek érik, és a c-KIT nincs jelen, amikor ezek a sejtek teljesen differenciálódnak (3. ábra). Az SCF kötődése a c-KIT-hez a receptor homodimerizációját és auto-foszforilációját okozza a tirozin-maradékoknál. A c-Kit aktiválása több jelátviteli kaszkád aktiválásához vezet, beleértve a RAS/ERK, PI3-kináz, Src kináz és JAK/STAT utakat.

Klinikai relevancia

Az SCF más citokinekkel együtt használható a HSC -k és a vérképző progenitorok tenyésztésére. Ezen sejtek ex vivo (testen kívüli) tágulása lehetővé tenné a csontvelő-transzplantáció előrehaladását , amelyben a HSC-ket átviszik a betegre, hogy helyreállítsák a vérképzést. Az SCF terápiás célú beadásának egyik problémája az, hogy az SCF aktiválja a hízósejteket. Az SCF injekciója bizonyítottan allergiás tüneteket, valamint a hízósejtek és a melanociták proliferációját okozza.

A transzmembrán SCF kardiomiocita-specifikus túlzott expressziója elősegíti az őssejtek migrációját, javítja a szívműködést és az állatok túlélését miokardiális infarktus után.

Interakciók

Az őssejt -faktor kölcsönhatásba lép a CD117 -gyel .

Hivatkozások

További irodalom

Lennartsson J, Rönnstrand L (2012). "Őssejt-faktor receptor/c-Kit: az alapvető tudománytól a klinikai következményekig". Physiol. Rev . 92. (4): 1619–49. doi : 10.1152/physrev.00046.2011 . PMID 23073628 .
Broudy VC (1997). "Őssejt -faktor és vérképzés" . Vér . 90 (4): 1345–64. doi : 10.1182/blood.V90.4.1345 . PMID 9269751 .
Andrews RG, Briddell RA, Appelbaum FR, McNiece IK (1994). "A hematopoiesis in vivo stimulálása őssejt -faktor által". Curr. Opin. Hematol . 1 (3): 187–96. PMID 9371281 .
Wehrle-Haller B (2003). "A Kit-ligand szerepe a melanociták fejlődésében és az epidermális homeosztázisban". Pigment Cell Res . 16 (3): 287–96. doi : 10.1034/j.1600-0749.2003.00055.x . PMID 12753403 .
Rönnstrand L (2004). "Jeltranszdukció az őssejt-faktor receptoron keresztül/c-Kit". Sejt. Mol. Life Sci . 61 (19–20): 2535–48. doi : 10.1007/s00018-004-4189-6 . PMID 15526160 . S2CID 2602233 .
Mroczko B, Szmitkowski M (2004). "Hematopoetikus citokinek, mint tumor markerek". Clin. Chem. Labor. Med . 42 (12): 1347–54. doi : 10.1515/CCLM.2004.253 . PMID 15576295 . S2CID 11414705 .
Lev S, Yarden Y, Givol D (1992). "Az őssejt-faktor (SCF) receptorának rekombináns ektodoménje megtartja a ligandum által kiváltott receptor dimerizációt és antagonizálja az SCF-stimulált sejtválaszokat" . J. Biol. Chem . 267 (15): 10866-73. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 50098-9 . PMID 1375232 .
Huang EJ, Nocka KH, Buck J, Besmer P (1992). "A kit-ligandum két sejthez kapcsolódó formájának differenciális expressziója és feldolgozása: KL-1 és KL-2" . Mol. Biol. Cell . 3 (3): 349–62. doi : 10.1091/mbc.3.3.349 . PMC 275535 . PMID 1378327 .
Toyota M, Hinoda Y, Itoh F, Tsujisaki M, Imai K, Yachi A (1992). "Kétféle kit ligand mRNS expressziója humán tumorsejtekben". Int. J. Hematol . 55 (3): 301–4. PMID 1379846 .
Lu HS, Clogston CL, Wypych J, Parker VP, Lee TD, Swiderek K, Baltera RF, Patel AC, Chang DC, Brankow DW (1992). "A membránhoz kapcsolódó rekombináns humán őssejt-faktor poszt-transzlációs feldolgozása kínai hörcsög petefészek-sejtekben kifejezve". Boltív. Biochem. Biophys . 298. (1): 150–8. doi : 10.1016/0003-9861 (92) 90106-7 . PMID 1381905 .
Sharkey A, Jones DS, Brown KD, Smith SK (1992). "A hírvivő RNS expressziója a kit-ligandum számára emberi placentában: lokalizáció in situ hibridizációval és alternatív módon összeillesztett változatok azonosítása" . Mol. Endokrinol . 6 (8): 1235–41. doi : 10.1210/javít.6.8.1383693 . PMID 1383693 .
Mathew S, Murty VV, Hunziker W, Chaganti RS (1992). "13 egypéldányos gén szubregionális feltérképezése a 12. kromoszóma hosszú karján fluoreszcens in situ hibridizációval". Genomika . 14 (3): 775–9. doi : 10.1016/S0888-7543 (05) 80184-3 . PMID 1427906 .
Geissler EN, Liao M, Brook JD, Martin FH, Zsebo KM, Housman DE, Galli SJ (1991). "Az őssejt-faktor (SCF), egy új vérképző növekedési faktor és ligandum a c-kit tirozin-kináz-receptorhoz, a 12-es humán 12. kromoszómát 12q14.3 és 12qter között térképezi fel". Somat. Cell Mol. Genet . 17 (2): 207–14. doi : 10.1007/BF01232978 . PMID 1707188 . S2CID 37793786 .
Anderson DM, Williams DE, Tushinski R, Gimpel S, Eisenman J, Cannizzaro LA, Aronson M, Croce CM, Huebner K, Cosman D (1991). "Az emberi hízósejt növekedési faktort kódoló mRNS-ek alternatív illesztése és a gén lokalizálása a 12q22-q24 kromoszómához". A sejtek növekedése különbözik . 2 (8): 373–8. PMID 1724381 .
Martin FH, Suggs SV, Langley KE, Lu HS, Ting J, Okino KH, Morris CF, McNiece IK, Jacobsen FW, Mendiaz EA (1990). "Patkány és emberi őssejtfaktor DNS elsődleges szerkezete és funkcionális expressziója". Cell . 63. (1): 203–11. doi : 10.1016/0092-8674 (90) 90301-T . PMID 2208279 . S2CID 9425857 .
Ramenghi U, Ruggieri L, Dianzani I, Rosso C, Brizzi MF, Camaschella C, Pietsch T, Saglio G (1994). "A humán perifériás vér granulocitái és a mieloid leukémiás sejtvonalak mindkét őssejt -faktort kódoló átiratot fejezik ki". Őssejtek . 12 (5): 521–6. doi : 10.1002/stem.5530120508 . PMID 7528592 . S2CID 39550926 .
Saito S, Enomoto M, Sakakura S, Ishii Y, Sudo T, Ichijo M (1994). "Az őssejt-faktor (SCF) és a c-kit mRNS lokalizációja az emberi placenta szövetében és az SCF biológiai hatásai a DNS-szintézisre primer tenyésztett citotrofoblasztokban". Biochem. Biophys. Res. Commun . 205 (3): 1762–9. doi : 10.1006/bbrc.1994.2873 . PMID 7529021 .
Laitinen M, Rutanen EM, Ritvos O (1995). "A c-kit ligandum hírvivő ribonukleinsavak expressziója az emberi petefészkekben és az egyensúlyi állapotuk szabályozása gonadotropinokkal a tenyésztett granulosa-luteális sejtekben". Endokrinológia . 136 (10): 4407–14. doi : 10.1210/endo.136.10.7545103 . PMID 7545103 .
Blechman JM, Lev S, Brizzi MF, Leitner O, Pegoraro L, Givol D, Yarden Y (1993). "Az oldható c-kit fehérjék és az antireceptor monoklonális antitestek korlátozzák az őssejt-faktor kötőhelyét" . J. Biol. Chem . 268 (6): 4399–406. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 53623-1 . PMID 7680037 .
Lu HS, Jones MD, Shieh JH, Mendiaz EA, Feng D, Watler P, Narhi LO, Langley KE (1996). "Diszulfiddal kapcsolt humán őssejtfaktor dimer izolálása és jellemzése. Biokémiai, biofizikai és biológiai összehasonlítás a nem kovalensen tartott dimerrel" . J. Biol. Chem . 271 (19): 11309–16. doi : 10.1074/jbc.271.19.11309 . PMID 8626683 .
Vanhaesebroeck B, Welham MJ, Kotani K, Stein R, Warne PH, Zvelebil MJ, Higashi K, Volinia S, Downward J, Waterfield MD (1997). "P110delta, egy új foszfoinozitid 3-kináz leukocitákban" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94. (9): 4330-5. doi : 10.1073/pnas.94.9.4330 . PMC 20722 . PMID 9113989 .

Külső linkek

Stem cell + + tényező az amerikai National Library of Medicine orvosi tárgyszórendszere (mm)
http://www.genome.jp/dbget-bin/show_pathway?hsa04640+4254 - KEGG út: Hematopoetikus sejtvonal

Languages

In other projects