TRPV1 - TRPV1
A tranziens receptor potenciál kation csatorna alcsalád V tag 1 ( TRPV1 ), más néven a kapszaicin receptor , és a vanilloid receptor 1 , egy fehérje , hogy az emberben, kódolja a TRPV1 -gén . Ez volt az átmeneti receptor potenciális vanilloid receptor fehérjék első izolált tagja, amely viszont az átmeneti receptor potenciális fehérjecsoport alcsaládja. Ez a fehérje egy tagja a TRPV csoport tranziens receptor potenciál családnak ioncsatornák .
A TRPV1 funkciója a testhőmérséklet észlelése és szabályozása . Ezenkívül a TRPV1 forrázó hőt és fájdalmat ( nocicepció ) biztosít. Az elsődleges afferens szenzoros neuronokban együttműködik a TRPA1 -gyel (kémiai irritáló receptor), hogy közvetítse a káros környezeti ingerek észlelését.
Funkció
A TRPV1 az emlősök szomatoszenzoros rendszerének egyik eleme vagy mechanizmusa . Ez egy nem szelektív kationcsatorna , amelyet számos exogén és endogén fizikai és kémiai inger aktiválhat . A TRPV1 legismertebb aktivátorai: 43 ° C-nál magasabb (109 ° F) hőmérséklet; savas körülmények; kapszaicin (a csípős chili paprika irritáló vegyülete); és allil -izotiocianát , a csípős vegyület mustárban és wasabiban. A TRPV1 aktiválása fájdalmas, égő érzéshez vezet. Endogén aktivátorai közé tartozik: alacsony pH (savas körülmények), az endokannabinoid anandamid , N-oleil-dopamin és N-arachidonoil-dopamin . A TRPV1 receptorok főként a perifériás idegrendszer nociceptív idegsejtjeiben találhatók , de számos más szövetben is leírták őket, beleértve a központi idegrendszert is . A TRPV1 részt vesz a fájdalom átvitelében és modulálásában ( nocicepció ), valamint a különböző fájdalmas ingerek integrálásában.
Túlérzékenységet
A TRPV1 érzékenysége a káros ingerekre, például a magas hőmérsékletre, nem statikus. Szövetkárosodás és az ebből következő gyulladás esetén számos gyulladásos mediátor, például különböző prosztaglandinok és bradikinin szabadul fel. Ezek a szerek növelik a nociceptorok érzékenységét a káros ingerekre. Ez a fájdalmas ingerek iránti fokozott érzékenységben nyilvánul meg ( hiperalgézia ) vagy fájdalomérzetként a nem fájdalmas ingerekre adott válaszként ( allodinia ). A legtöbb szenzibilizáló gyulladáscsökkentő szer aktiválja a foszfolipáz C útvonalat. Kimutatták, hogy a TRPV1 protein kináz C általi foszforilációja szerepet játszik a TRPV1 szenzibilizálásában. A PIP2 PLC-béta általi hasítása a TRPV1 gátlását eredményezheti, és ennek következtében hozzájárulhat a TRPV1 kártékony ingerekre való érzékenységéhez.
Deszenzitizáció
Hosszú kapszaicin -expozíció esetén a TRPV1 aktivitás csökken, ezt a jelenséget deszenzibilizációnak nevezik . Ehhez a jelenséghez extracelluláris kalciumionokra van szükség, így a kalcium beáramlása és az ebből adódó intracelluláris kalcium növekedése közvetíti ezt a hatást. Különféle jelátviteli utak, mint például a kalmodulin és a kalcineurin , valamint a PIP 2 csökkenése szerepet játszott a TRPV1 deszenzibilizációjában. Úgy gondolják, hogy a TRPV1 deszenzibilizációja a kapszaicin paradox fájdalomcsillapító hatásának hátterében áll .
Klinikai jelentőség
Perifériás idegrendszer
A nocicepcióban való részvétele eredményeként a TRPV1 célpontja volt a fájdalomcsillapítók ( fájdalomcsillapítók ) kifejlesztésének . Három fő stratégiát alkalmaztak:
TRPV1 Használat
A TRPV1 receptor hasznos annak mérésére, hogy egy szervezet hogyan érzékeli a hőmérsékletváltozást. A laboratóriumban a receptor eltávolítható az egerekről, így képtelenek észlelni a környezeti hőmérséklet különbségeit. Gyógyszeriparban ez lehetővé teszi a hőreceptorok blokkolását, így a gyulladásos rendellenességekben szenvedő vagy súlyos égő fájdalommal rendelkező betegeknek lehetőségük van fájdalom nélküli gyógyulásra. A TRPV1 receptor hiánya bepillantást enged a fejlődő agyba, mivel a hő elég nagy dózisokban megölheti a legtöbb szervezetet, így ez az eltávolítási folyamat megmutatja a kutatóknak, hogy a hőérzékelés képtelensége káros lehet egy szervezet túlélésére, majd ezt lefordítja emberi hőzavarok.
Antagonisták
Az antagonisták blokkolják a TRPV1 aktivitását, ezáltal csökkentve a fájdalmat. Az azonosított antagonisták közé tartozik a kompetitív antagonista kapszazepin és a nem versenyképes antagonista ruténiumvörös . Ezek a szerek hasznosak lehetnek, ha szisztematikusan alkalmazzák őket. Gyógyszergyárak számos TRPV1 antagonistát fejlesztettek ki. A TRPV1 antagonisták hatásosnak bizonyultak a gyulladásos és neuropátiás fájdalommodellekből származó nocicepció csökkentésében patkányokban. Ez bizonyítja, hogy a TRPV1 a kapszaicin egyedüli receptora. Emberben a TRPV1 receptorokra ható gyógyszerek alkalmazhatók a szklerózis multiplexhez , kemoterápiához vagy amputációhoz kapcsolódó neuropátiás fájdalom , valamint a sérült szövet gyulladásos válaszával járó fájdalom kezelésére. mint az osteoarthritisben .
Ezek a gyógyszerek befolyásolhatják a testhőmérsékletet ( hipertermia ), ami kihívást jelent a terápiás alkalmazásban. Például TRPV1-antagonista AMG-9810 alkalmazásával átmeneti hőmérséklet-növekedést (~ 1 ° C körülbelül 40 perces időtartamra, 40 percre a kiindulási értékre való visszatérést) mértünk patkányokban . Az elmúlt néhány évben megjelent a TRPV1 szerepe a testhőmérséklet szabályozásában. Számos TRPV-szelektív antagonista „enyhe testhőmérséklet-emelkedést ( hipertermiát ) okozó” alapján azt javasolták, hogy a TRPV1 tonikusan aktív in vivo, és úgy szabályozza a testhőmérsékletet, hogy felszólítja a testet, hogy „hűtse le magát”. Ezen jelek nélkül a test túlmelegszik. Hasonlóképpen ez megmagyarázza a kapszaicin (TRPV1 agonista) hajlamát izzadásra (azaz: jel a testhőmérséklet csökkentésére). Egy nemrégiben megjelent jelentésben azt találták, hogy a tónusosan aktív TRPV1 csatornák jelen vannak a zsigerekben, és folyamatosan elnyomják a testhőmérsékletet. A közelmúltban azt javasolták, hogy a TRPV1 fő funkciója a testhőmérséklet fenntartása. A kísérletek azt mutatták, hogy a TRPV1 blokád számos faj, köztük rágcsálók és emberek esetében megemeli a testhőmérsékletet, ami arra utal, hogy a TRPV1 részt vesz a testhőmérséklet fenntartásában. 2008 - ban a magas szelektivitású TRPV1-antagonistát , az AMG-517- et kimaradt a klinikai vizsgálatokból a hipertermia okozata miatt (~ 38,3 ° C-os átlagos növekedés, amely az 1. napon volt a legintenzívebb, de a 2-7. Napon gyengült. Egy másik molekula, Az SB-705498 -at szintén a klinikán értékelték, de a testhőmérsékletre gyakorolt hatásáról nem számoltak be. Ahogy egyre jobban megértjük a TRPV1 modalitásspecifikus agonizmusát, úgy tűnik, hogy a TRPV1-et megcélzó következő generációs terápiák potenciálisan oldalsó hipertermiát okozhatnak. legalább két jelzés vagy megközelítés ez másodlagos kérdés lehet. Ha a terápiás megközelítés (pl. fájdalomcsillapításban) az agonista által közvetített deszenzibilizáció, akkor az antagonisták hatásainak hipertermikus hatásai nem relevánsak. Másodsorban olyan alkalmazásokban, mint a TRPV1 antagonizmus súlyos állapotok, például szívelégtelenség kezelése, akkor elfogadható kompromisszum léphet fel enyhe hipertermiával, bár a szívfájdalom rágcsáló modelljeiben nem figyeltek meg hipertermiát. újra BCTC, SB-366791 vagy AMG-9810 kezelésben részesült . A TRPV1 fehérje foszforilációjával történő transzláció utáni módosítása kritikus fontosságú a funkcionalitás szempontjából. Az NIH által közzétett jelentések azt sugallják, hogy a TRPV1 Cdk5 által közvetített foszforilációja szükséges a ligandum által kiváltott csatorna megnyitásához.
Agonisták
A TRPV1 -et számos agonista aktiválja természetes forrásból. Az agonisták, mint például a kapszaicin és a reziniferatoxin aktiválják a TRPV1 -et , és hosszan tartó alkalmazás esetén a TRPV1 -aktivitás csökkenését okozzák (deszenzibilizáció), ami a fájdalom enyhítéséhez vezet a gyulladásos molekulák TRPV1 -közvetített felszabadulásának későbbi csökkenése révén a káros ingereknek való kitettség után. Az agonistákat helyileg lehet alkalmazni a fájdalmas területre különböző formában, általában tapaszként vagy kenőcsként. Számos kapszaicint tartalmazó krém kapható a pulton keresztül, amelyek alacsony koncentrációban (0,025 - 0,075%) tartalmaznak kapszaicint. Vitatott, hogy ezek a készítmények valóban a TRPV1 deszenzibilizációjához vezetnek -e; lehetséges, hogy ellenirritáció útján hatnak. A magasabb (legfeljebb 10%) kapszaicin koncentrációt tartalmazó új készítmények klinikai vizsgálatok alatt állnak. Nyolc százalék kapszaicin tapasz került a közelmúltban klinikai használatra, és alátámasztó bizonyítékok bizonyítják, hogy egy 30 perces kezelés akár 3 hónapos fájdalomcsillapítást is biztosíthat a TRPV1-tartalmú neuronok regressziójának kiváltásával a bőrben. Jelenleg ezeket a kezeléseket rendszeresen (bár ritkán) kell újra beadni, hogy fenntartsák fájdalomcsillapító hatásukat.
Zsírsav -metabolitok
Kimutatták, hogy a többszörösen telítetlen zsírsavak bizonyos metabolitjai TRPV1-függő módon stimulálják a sejteket. A linolsav metabolitjai , beleértve a 13 ( S ) -hidroxi-9Z, 11E-oktadekadieno-savat (13 (S) -HODE), 13 ( R ) -hidroxi-9Z, 11E-oktadekadieno-savat (13 ( R ) -HODE), 9 ( S ) -hidroxi-10 (E), 12 (Z) -oktadekadieno-sav (9 ( S ) -HODE), 9 ( R ) -hidroxi-10 (E), 12 (Z) -oktadekadieno-sav (9 (S) R ) -HODE), valamint a hozzájuk tartozó keto analógok, a 13-oxoODE és a 9-oxoODE (lásd a 13-HODE és 9-HODE szakaszokat a közvetlen hatásokról), aktiválják a perifériás és központi egérfájdalom- érzékelő neuronokat. A jelentések nem értenek egyet ezek hatékonyságával például a legerősebb, 9 ( S ) -HODE-t tartalmazó metabolitok, amelyek legalább 10 mikromól/liter vagy legalább 10 nanomól/liter fiziológiásabb koncentrációt igényelnek a TRPV1 aktiválásához rágcsáló neuronokban. Ezen metabolitok TRPV1-függősége Úgy tűnik, hogy a tevékenységek tükrözik a TPRV1 -vel való közvetlen kölcsönhatásukat. Bár a TRPV1 viszonylag gyenge agonistái az anandamidhoz képest, ezek a linolát -metabolitok a TRPV1 -en keresztül hatnak a fájdalomérzet közvetítésére rágcsálókban és sérülést okozhat a légúti hámsejtekben, és ezáltal hozzájárulhat az egerekben, és ezáltal az emberekben fellépő asztmás megbetegedésekhez. Bizonyos arachidonsav- metabolitok, beleértve a 20-hidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z- eicosatetraénsavat (lásd 20-Hidroxi- eicosatetraénsav ) és 12 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 12 S , 14 Z- eicosatetraénsav (12 (S) -HpETE), 12 ( S ) -hidroxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 12 S , 14 Z- eicosatetraénsav (12 ( S ) -HETE (lásd 12-) HETE ), hepoxilin A3 (azaz 8R/S-hidroxi-11,12-oxido-5Z, 9E, 14Z-eicosatrienoic acid) és HxB3 (azaz 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z, 8Z, 14Z- eicosatrienoic acid) szintén aktiválja a TRPV1 -et, és ezáltal hozzájárulhat a tapintási hiperalgéziához és az allodynia -hoz (lásd Hepoxilin#fájdalomérzékelés ).
Vizsgálatok egerek, tengerimalac és humán szövetek és tengerimalacokon azt jelzik, hogy egy másik az arachidonsav-metabolit, prosztaglandin E2 , keresztül működik a prosztaglandin EP3 G-fehérjéhez kapcsolt receptor a ravaszt köhögés válaszokat. Hatásmechanizmusa magában foglalja a TRPV1 (valamint a TRPA1 ) receptorok aktiválását és/vagy érzékenységét , feltehetően közvetett mechanizmus révén. Az EP3 receptor genetikai polimorfizmusa (rs11209716) összefüggésben áll az ACE -gátló által okozott köhögéssel emberekben.
Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (lásd resolvins ), neuroprotectin D1 (NPD1), és maresin 1 (Mar1) metabolitjai a omega-3 zsírsavak , eikozapentaénsav (a RvE1) vagy dokozahexaénsav (a RvD2, NPD1, és Mar1 ). Ezek a metabolitok a speciális proresolving mediators (SPM) metabolitok osztályának tagjai, amelyek állatgyógyászati modellekben és - javasolták - emberekben is megoldják a különféle gyulladásos reakciókat és betegségeket. Ezek az SPM-ek állati modellekben is csökkentik a különböző gyulladáson alapuló okokból eredő fájdalomérzetet. Fájdalomcsillapító hatásuk mechanizmusa magában foglalja a TRPV1 gátlását, valószínűleg (legalábbis bizonyos esetekben) egy közvetett hatás révén, amely aktiválja a neuronokon vagy a közeli mikrogliákon vagy asztrocitákon található más receptorokat . CMKLR1 , GPR32 , FPR2 , és NMDA receptorok javasoltak, hogy a receptorokat, amelyeken keresztül ezek a SPM működnek, hogy le-szabályozására TRPV1 és ezáltal a fájdalom érzékelése.
Zsírsav konjugátumok
N-arachidonoil dopamin , egy endokannabinoid megtalálható az emberi központi idegrendszerben, szerkezetileg hasonló a kapszaicin, aktiválja a TRPV1-csatorna egy EC 50 körülbelül 50 nM.
Az N-oleil-dopamin, egy másik endogén agonista, 36 Nm Ki-vel kötődik a humán VR1-hez.
Egy másik endokannabinoid anandamidról is kimutatták, hogy hat a TRPV1 receptorokra.
AM404 -an aktív metabolitja a paracetamol (más néven paracetamol) -Ez szolgál az anandamid újrafelvétel inhibitor és COX -inhibitor is szolgál, mint egy erős TRPV1 agonista.
A növényi bioszintetizált kannabinoid kannabidiol a TRPV1 receptorok "közvetlen vagy közvetett aktiválását" is mutatja. A TRPV1 kolokalizálódik a CB1 receptorokkal és a CB2 receptorokkal az érzékszervi és az agyi idegsejtekben , és más növényi kannabinoidok, mint a CBN , CBG , CBC , THCV és CBDV is ezen ioncsatorna agonistái . Bizonyíték van arra is, hogy a Cannabis másodlagos metabolomjának nem kannabinoid összetevői, például a mircén aktiválják a TRPV1 -et .
Központi idegrendszer
A TRPV1 a központi idegrendszerben is magas szinten expresszálódik, és nemcsak fájdalom, hanem más állapotok, például szorongás kezelésére is célpontként javasolták . Továbbá úgy tűnik, hogy a TRPV1 közvetíti a hosszú távú szinaptikus depressziót (LTD) a hippocampusban . A LTD-t összefüggésbe hozták az új emlékek létrehozásának képességének csökkenésével, ellentétben az ellentétes hosszú távú potenciálással (LTP), amely elősegíti a memória kialakulását. A LTD és LTP dinamikus mintázata számos szinapszisban kódot biztosít a memóriaképzéshez. A memória kialakulásának fontos szempontja a hosszú távú depresszió és a csökkent aktivitású szinapszisok metszése. Patkány agyszeletekben a TRPV1 aktiválása hővel vagy kapszaicinnel indukálta az LTD -t, míg a kapszazepin blokkolta a kapszaicin LTD indukciós képességét. Az agytörzsben (magányos traktus magja) a TRPV1 szabályozza a glutamát aszinkron és spontán felszabadulását a nem -mielinált koponya -zsigeri afferensekből - olyan felszabadulási folyamatokat, amelyek normál hőmérsékleten aktívak, és így teljesen különböznek a TRPV1 válaszoktól fájdalmas melegben. Ezért lehet terápiás potenciál a TRPV1 modulálásában a központi idegrendszerben, talán az epilepszia kezelésére (a TRPV1 már a perifériás idegrendszer célpontja a fájdalom enyhítésére).
Interakciók
A TRPV1 kölcsönhatásba lépett:
Felfedezés
Az emlősök dorsalis gyökér ganglion (DRG) idegsejtjeiről ismert, hogy hőérzékeny ioncsatornát fejeznek ki, amelyet kapszaicin aktiválhat. David Julius kutatócsoportja ezért cDNS könyvtárat hozott létre a hátsó gyökér ganglion neuronokban expresszált génekből , kifejezte a klónokat a HEK 293 sejtekben , és olyan sejteket keresett, amelyek kalciumbeáramlással reagálnak a kapszaicinre (amit a HEK-293 általában nem tesz meg) . Többszöri szűrés és a könyvtár felosztása után 1997 -ben végül azonosították a TRPV1 csatornát kódoló egyetlen klónt. Ez volt az első azonosított TRPV csatorna. Juliust felfedezéséért 2021 -ben fiziológiai vagy orvosi Nobel -díjjal jutalmazták.
Lásd még
- Kapszaicin
- Kapszinoidok
- Vanilloidok
- Vanillotoxin
- Kannabinoid receptor
- A TRPV1 antagonisták felfedezése és fejlesztése
- Ruténium vörös
- Hőreceptor
- Kategória: Szomatoszenzoros rendszer
Hivatkozások
További irodalom
- Premkumar LS, Ahern GP (2000. december). "Vanilloid receptor csatorna aktivitás indukálása protein kináz C" segítségével. Természet . 408 (6815): 985–90. Bibcode : 2000Natur.408..985P . doi : 10.1038/35050121 . PMID 11140687 . S2CID 4372628 .
- Immke DC, Gavva NR (2006. október). "A TRPV1 receptor és a nocicepció". Szemináriumok a sejt- és fejlődésbiológiában . 17 (5): 582–91. doi : 10.1016/j.semcdb.2006.09.004 . PMID 17196854 .
- Heiner I, Eisfeld J, Lückhoff A (2004). "A TRP -csatornák szerepe és szabályozása neutrofil granulocitákban". Sejt kalcium . 33. (5–6): 533–40. doi : 10.1016/S0143-4160 (03) 00058-7 . PMID 12765698 .
- Geppetti P, Trevisani M (2004. április). "A vanilloid receptor aktiválása és szenzibilizálása: szerepe a gyomor -bélrendszer gyulladásában és működésében" . British Journal of Pharmacology . 141 (8): 1313–20. doi : 10.1038/sj.bjp.0705768 . PMC 1574908 . PMID 15051629 .
- Szallasi A, Cruz F, Geppetti P (2006. november). "TRPV1: új fájdalomcsillapító gyógyszerek terápiás célpontja?". Trendek a molekuláris orvoslásban . 12 (11): 545–54. doi : 10.1016/j.molmed.2006.09.001 . PMID 16996800 .
- Pingle SC, Matta JA, Ahern GP (2007). "Kapszaicin receptor: a TRPV1 egy ígéretes TRP csatorna". Átmeneti recepciós potenciál (TRP) csatornák . Handb Exp Pharmacol . Kísérleti farmakológia kézikönyve. 179 . 155–71. doi : 10.1007/978-3-540-34891-7_9 . ISBN 978-3-540-34889-4. PMID 17217056 .
- Liddle RA (2007. augusztus). "A tranziens receptor potenciális vanilloid 1 (TRPV1) csatornák szerepe a hasnyálmirigy -gyulladásban" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1772 (8): 869–78. doi : 10.1016/j.bbadis.2007.02.012 . PMC 1995747 . PMID 17428642 .
Külső linkek
- Vanilloid+receptorok az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyai (MeSH)
- Áttekintést az összes szerkezeti információ áll rendelkezésre a EKT- for UniProt : O35433 (Patkány tranziens receptor potenciál kation csatorna alcsalád V tag 1) a pDBE-KB .