Zidovudin - Zidovudine
 | |
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kereskedelmi nevek | Retrovir, mások |
| AHFS / Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a687007 |
| Licencadatok | |
| Terhesség kategória |
|
| Az adminisztráció módjai |
Szájon át , intravénásan , rektális kúp |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biológiai hozzáférhetőség | Teljes felszívódás, az első lépést követő metabolizmus szisztémás elérhetősége után 75% (52-75%) |
| Fehérje kötés | 30–38% |
| Anyagcsere | Máj |
| Eliminációs felezési idő | 0,5 - 3 óra |
| Kiválasztás | Vese és epevezeték |
| Azonosítók | |
| |
| CAS -szám | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| PDB ligandum | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.152.492 
|
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 10 H 13 N 5 O 4 |
| Moláris tömeg | 267.245 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (mi ez?) (ellenőrizze)
| |
A zidovudin ( ZDV ), más néven azidotimidin ( AZT ), egy antiretrovirális gyógyszer, amelyet a HIV/AIDS megelőzésére és kezelésére használnak . Általában más antiretrovirális szerekkel együtt ajánlott használni. Alkalmazható az anya-gyermek terjedésének megakadályozására a születés során, vagy a tűszúrás vagy egyéb lehetséges expozíció után. Ezt önmagában és együtt is értékesítik lamivudin/zidovudin és abakavir/lamivudin/zidovudin formájában . Használható szájon át vagy lassú vénás injekció formájában .
Gyakori mellékhatások: fejfájás, láz és hányinger. Súlyos mellékhatások közé tartoznak a májproblémák , az izomkárosodás és a magas laktátszint a vérben . Általában terhesség alatt használják, és biztonságosnak tűnik a baba számára. A ZDV a nukleozid analóg reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) osztályba tartozik. Úgy működik, hogy gátolja a HIV által DNS -előállításhoz használt reverz transzkriptáz enzimet, és ezáltal csökkenti a vírus replikációját.
A zidovudint először 1964 -ben írták le. 1987 -ben engedélyezték az Egyesült Államokban, és ez volt a HIV első kezelése. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel . Ez elérhető a generikus gyógyszereket .
Orvosi felhasználás
HIV kezelés
Az AZT -t általában naponta kétszer adagolják más antiretrovirális terápiákkal kombinálva. Ezt a módszert nagy aktivitású antiretrovirális terápiának ( HAART ) nevezik, és a HIV -rezisztencia valószínűségének megelőzésére használják.
HIV megelőzés
Az AZT -t az expozíció utáni profilaxisban (PEP) alkalmazták egy másik, lamivudinnak nevezett retrovírus-ellenes gyógyszerrel kombinálva . Együtt dolgoznak azon, hogy jelentősen csökkentsék a HIV -fertőzés kockázatát a vírus első egyszeri expozíciója után. A közelmúltban az AZT -t más antiretrovirális szerekkel, például tenofovirral helyettesítették a PEP biztosítására.
AZT most egy fő része a klinikai útját mind pre-expozíciós profilaxis és az expozíció utáni kezelése anyáról gyermekre történő átvitel HIV terhesség alatt, a munkaerő és a szállítás, és bebizonyosodott, hogy szerves része a fertőzött testvérek perinatális és újszülöttkori fejlődés. AZT nélkül a HIV-fertőzött anyákkal rendelkező magzatok 10-15% -a is megfertőződik. Kimutatták, hogy az AZT ezt a kockázatot akár 8% -ra is csökkenti, ha a fogantatás, a szülés és a szülés után hat héttel háromrészes rendszerben alkalmazzák. A következetes és proaktív óvintézkedések, mint például az antiretrovirális gyógyszerek, a császármetszés , az arcmaszkok, a nagy teherbírású gumikesztyűk, a klinikailag elkülönített eldobható pelenkák és a szájjal való érintkezés elkerülése szigorúan alkalmazzák , és a gyermekekkel együtt járó HIV-fertőzés tovább csökken. 1-2%.
1994 és 1999 között az AZT volt az elsődleges megelőzési forma az anyáról gyermekre terjedő HIV-fertőzésben. Az AZT -profilaxis több mint 1000 szülő és csecsemő halálát akadályozta meg az Egyesült Államokban. Az USA-ban ekkor a HIV-pozitív anyák elfogadott ellátási színvonala 076-os kezelés volt, és a napi második trimesztertől kezdve öt napi AZT-dózist, valamint a szülés alatt intravénásan alkalmazott AZT-t tartalmazott. Mivel ez a kezelés hosszadalmas és költséges volt, megvalósíthatatlannak ítélték a globális délvidéken , ahol az anya-gyermek átvitel jelentős probléma volt. A kilencvenes évek végén számos tanulmány indult, amelyek egy rövidebb, egyszerűbb rendszer hatékonyságát próbálták tesztelni az „erőforrás-szegény” országokban. Ez az AZT rövid tanfolyam alacsonyabb színvonalú ellátást jelentett, és ha az Egyesült Államokban kipróbálták volna, azt visszaélésnek tekintették volna; mindazonáltal olyan kezelés volt, amely javította az elszegényedettek gondozását és túlélését.
Antibakteriális tulajdonságok
A zidovudin antibakteriális tulajdonságokkal is rendelkezik, bár klinikai körülmények között nem szokásosan alkalmazzák. A baktériumokra hat, még mindig nem teljesen megmagyarázva. Az in vitro és in vivo vizsgálatok ígéretes eredményei kimutatták az AZT hatékonyságát a multirezisztens gram-negatív baktériumokkal szemben is (beleértve az mcr-1 hordozó és a metallo-β-laktamázt termelő izolátumokat), különösen más hatóanyagokkal (pl. Foszfomicin, kolisztin, tigeciklin).
Mellékhatások
A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a hányinger, hányás, savas reflux (gyomorégés), fejfájás, a hasi testzsír kozmetikai csökkentése, a könnyű alvás és az étvágytalanság. Ritkábban előforduló mellékhatások közé tartozik a körmök és a körmök halvány elszíneződése, a hangulat emelkedése, a kezek vagy lábak időnkénti bizsergése vagy átmeneti zsibbadása, valamint a bőr enyhe elszíneződése. Allergiás reakciók ritkák.
A korai, hosszú távú, nagyobb dózisú AZT-kezelés kezdetben olyan mellékhatásokkal járt, amelyek néha korlátozott terápiát tartalmaztak, beleértve az anémiát , a neutropeniát , a hepatotoxicitást , a cardiomyopathiát és a myopathiát . Mindezeket a feltételeket általában reverzibilisnek találták az AZT dózisok csökkentése után. Ők már tulajdonítható számos oka lehet, beleértve tranziens depléciója mitokondriális DNS , érzékenysége a γ-DNS-polimeráz egyes cellában mitokondriumokban , a kimerülése a timidin-trifoszfát , oxidatív stressz , csökkentése intracelluláris L - karnitin , vagy apoptózist az izomsejtek. Az AZT miatti vérszegénységet sikeresen kezelték eritropoetinnel a vörösvérsejt -termelés stimulálása érdekében. A máj glükuronidációját gátló gyógyszerek , mint az indometacin , nordazepám , acetilszalicilsav (aszpirin) és a trimetoprim csökkentették az eliminációs sebességet és növelték a gyógyszer terápiás erejét. Manapság a mellékhatások sokkal ritkábbak az AZT alacsonyabb dózisainak alkalmazása esetén. Az IARC szerint elegendő bizonyíték van kísérleti állatokon a zidovudin rákkeltő hatására; esetleg rákkeltő az emberekre ( 2B csoport ).
Vírusos ellenállás
Még a betegeknél tolerálható legnagyobb dózisok esetén is az AZT nem elég erős ahhoz, hogy megakadályozza a HIV -replikációt, és csak lassíthatja a vírus replikációját és a betegség előrehaladását. Hosszantartó AZT kezelés vezethet HIV fejlődő AZT ellen rezisztencia által mutáció annak reverz transzkriptáz . A rezisztencia kialakulásának lelassítására az orvosok általában azt javasolják, hogy az AZT-t más reverz transzkriptáz inhibitorral és egy másik csoportból származó antiretrovirális gyógyszerrel, például proteáz inhibitorral , nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral vagy integráz gátlóval együtt adják ; ez a fajta terápia HAART (Highly Active Retroviral Therapy) néven ismert .
A cselekvés mechanizmusa
Az AZT egy timidin -analóg. Az AZT úgy működik, hogy szelektíven gátolja a HIV reverz transzkriptázát , az enzimet, amelyet a vírus használ, hogy DNS -másolatot készítsen RNS -jéből . A HIV kettős szálú DNS -jének előállításához fordított transzkripcióra van szükség , amelyet később integrálnak a fertőzött sejt genetikai anyagába (ahol ezt provírusnak nevezik ).
A celluláris enzimek az AZT-t hatékony 5'-trifoszfát formává alakítják. Tanulmányok kimutatták, hogy a HIV -képző DNS -láncok megszűnése a gátló hatás specifikus tényezője.
Nagyon nagy dózisok esetén az AZT trifoszfát formája gátolhatja az emberi sejtek által a sejtosztódás során használt DNS-polimerázt is , de dózistól függetlenül az AZT körülbelül 100-szor nagyobb affinitással rendelkezik a HIV reverz transzkriptáza iránt. A szelektivitás feltételezhetően annak köszönhető, hogy a sejt képes gyorsan helyreállítani saját DNS -láncát, ha az AZT megzavarja a kialakulása során, míg a HIV -vírusnak ez a képessége hiányzik. Így az AZT gátolja a HIV replikációt anélkül, hogy befolyásolná a nem fertőzött sejtek működését. Elég nagy dózisok esetén az AZT gátolni kezdi a mitokondriumok replikációjához használt sejtes DNS -polimerázt , figyelembe véve a szív- és vázizomzatra gyakorolt potenciálisan mérgező, de reverzibilis hatását , ami myositist okoz .
Kémia
Az AZT aszimmetrikus, sejtmagos, monoklinikus sószerkezetté kristályosodik , és bázispáros kiegyenlített hidrogén-nitrogén-oxigén kötésű hálózatot képez; többrétegű kristályosított rácsos felépítményéről és felületaktív anyagú fejcsoport elektrosztatikus kötés polaritásáról 1987 -ben és 1988 -ban számoltak be.
Történelem
Kezdeti rákkutatás
A hatvanas években klinikai támogatást és finanszírozást kapott az az elmélet, amely szerint a legtöbb rákot környezeti retrovírusok okozták . A közelmúltban vált ismertté, Howard Temin és David Baltimore Nobel -díjasok munkája miatt , hogy szinte minden madárrákot madár retrovírusok okoztak, de a megfelelő emberi retrovírusokat még nem találták meg.
Ezzel párhuzamosan más vegyületek, amelyek sikeresen blokkolták a nukleinsavak szintézisét, antibakteriális, vírusellenes és rákellenes szereknek bizonyultak, a vezető munkát George Hitchings és Gertrude Elion Nobel -díjasok laboratóriumában végezték el , ami a a daganatellenes szer 6-merkaptopurin .
Jerome Horwitz , a Barbara Ann Karmanos Rákkutató Intézet és a Wayne Állami Egyetemi Orvostudományi Egyetem először 1964 -ben szintetizálta az AZT -t az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete (NIH) támogatása keretében . A fejlesztést leállították, miután biológiailag inertnek bizonyult egerekben. 1974-ben, Wolfram Ostertag a Max Planck Institute for Experimental Medicine in Göttingen , Németország számolt be, hogy AZT kifejezetten Friend vírus (törzs egér leukémia vírus ).
Ez a jelentés kevés érdeklődést keltett más kutatók részéről, mivel a Friend leukémia vírus retrovírus, és akkoriban nem voltak ismert emberi betegségek, amelyeket retrovírusok okoztak.
HIV/AIDS kutatás
1983 -ban a párizsi Institut Pasteur kutatói a szerzett immundeficiencia -szindróma (AIDS) kiváltó okát a manapság a humán immunhiányos vírus (HIV) néven ismert retrovírusban azonosították. Röviddel ezután Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya és Robert Yarchoan az Egyesült Államok Nemzeti Rákkutató Intézetéből (NCI) programot kezdeményezett a HIV/AIDS terápiák kifejlesztésére. Az általuk készített CD4 + T -sejtek segítségével kifejlesztettek egy vizsgálatot a gyógyszerek szűrésére, hogy képesek -e megvédeni a CD4 + T -sejteket a HIV -elpusztítástól. Annak érdekében, hogy felgyorsítsák a gyógyszer felfedezésének folyamatát, az NCI kutatói aktívan törekedtek az együttműködésre olyan gyógyszeripari vállalatokkal, amelyek hozzáférhetnek a potenciális vírusellenes hatású vegyületek könyvtárához. Ez a vizsgálat egyidejűleg tesztelheti mind a vegyületek HIV-ellenes hatását, mind a fertőzött T-sejtekkel szembeni toxicitásukat.
1984 júniusában a Burroughs-Wellcome virológus, Marty St. Clair programot állított fel a HIV-replikációt gátló gyógyszerek felfedezésére. Burroughs-Wellcome szakértelemmel rendelkezett a nukleozid-analógok és a vírusos betegségek területén, olyan kutatók vezetésével, mint George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman és mások. Kutatási erőfeszítéseik részben a vírus enzim reverz transzkriptázára összpontosítottak . A reverz transzkriptáz egy olyan enzim, amelyet a retrovírusok, beleértve a HIV -t is, felhasználnak önmaguk replikálására. A másodlagos vizsgálatot a Retrovírus Friend vírussal vagy Harvey szarkóma vírussal fertőzött egérsejteken végezték, mivel a Wellcome csoportnak akkor még nem volt életképes belső HIV vírusellenes vizsgálata, és ezekről a többi retrovírusról feltételezték, hogy ésszerű helyettesítőket képviselnek. Az AZT a Friend vírus és a Harvey szarkóma vírus figyelemre méltóan hatékony gátlójának bizonyult, és a vállalat nyilvántartásaiban végzett vizsgálat azt mutatta, hogy alacsony toxicitást mutatott, amikor patkányok antibakteriális aktivitását sok évvel korábban tesztelték. Részben ezen eredmények alapján az AZT -t Janet Rideout nukleozidkémikus választotta ki a 11 vegyület egyike közé, amelyet el kell küldeni az NCI -hez , hogy teszteljék a szervezet HIV vírusellenes vizsgálatában.
1985 februárjában az NCI tudósai megállapították, hogy az AZT hatásos in vitro. Néhány hónappal később az NCI -ben és a Duke Egyetemen megkezdték az AZT első fázisú klinikai vizsgálatát az NCI -ben. Ennek az I. fázisú vizsgálatnak a során a korábbi vizsgálat során szerzett tapasztalataikra építettek, a szuraminnal, egy másik gyógyszerrel, amely hatékony HIV-ellenes aktivitást mutatott a laboratóriumban. Az AZT kezdeti vizsgálata bebizonyította, hogy a gyógyszer biztonságosan alkalmazható HIV -fertőzött betegeknél, hogy növelte a CD4 -számukat, helyreállította a T -sejtek immunitását, bőrvizsgálattal mérve, és erős bizonyítékot mutatott a klinikai hatékonyságról, például súlygyarapodásról AIDS betegeknél. Azt is kimutatta, hogy az AZT in vitro működő szintjeit szérum- és kúp alakban is be lehet fecskendezni a betegekbe, és hogy a gyógyszer mélyen csak a fertőzött agyba hatolt be.
Szabadalmat nyújtottak be és FDA jóváhagyást
A Burroughs-Wellcome ezt követően szigorú kettős-vak , placebo- kontrollos randomizált , AZT-vizsgálatot végzett, és bebizonyította, hogy az AZT biztonságosan meghosszabbítja a HIV-fertőzöttek életét. Burroughs-Wellcome 1985-ben szabadalmi kérelmet nyújtott be az AZT-re. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) fertőzésellenes tanácsadó bizottsága tízzel egy szavazattal javasolta az AZT jóváhagyását. Az FDA 1987. március 20-án jóváhagyta a gyógyszert (az akkor új FDA gyorsított jóváhagyási rendszeren keresztül ) a HIV, az AIDS és az AIDS-hez kapcsolódó komplexum (ARC, az AIDS előtti betegségek mára elavult orvosi kifejezése) ellen. Az első bizonyítás, amely szerint az AZT aktív volt a HIV ellen a laboratóriumban, és a jóváhagyása 25 hónap volt, ez a legrövidebb gyógyszerfejlesztési időszak az utóbbi időben.
Ezt követően az AZT -t 1990 -ben egyhangúlag jóváhagyták csecsemők és gyermekek számára. Az AZT -t kezdetben valamivel magasabb dózisban adták be, mint általában, általában 400 mg -ot négy óránként, éjjel -nappal. A HIV/AIDS kezelésének alternatívái akkoriban kevéssé egyértelműen megerősítették az egészségügyi kockázat/haszon arányt, elkerülhetetlen lassú, elcsúfító és fájdalmas halállal, amely meghaladja a gyógyszer mellékhatását, az átmeneti vérszegénységet és rossz közérzetet.
Társadalom és kultúra
1991 -ben a Public Citizen érdekvédelmi csoport pert indított a szabadalmak érvénytelensége miatt. Ezt követően a Barr Laboratories és a Novopharm Ltd. is vitatta a szabadalmat, részben azon az állításon alapulva, hogy az NCI tudósait, Samuel Brodert , Hiroaki Mitsuyát és Robert Yarchoant feltalálónak kellett volna nevezni, és ez a két vállalat az FDA -tól kérte az AZT eladását. generikus gyógyszer. Válaszul a Burroughs Wellcome Co. pert indított a két cég ellen. Az Egyesült Államok Fellebbviteli Bírósága a Szövetségi Körért 1992 -ben a Burroughs Wellcome mellett döntött, és úgy ítélte meg, hogy bár soha nem tesztelték a HIV ellen, úgy gondolták, hogy működik, mielőtt elküldték volna az NCI tudósainak. Ezt a keresetet az Egyesült Államok Legfelsőbb Bíróságához fellebbezték, de 1996 -ban nem voltak hajlandók hivatalosan felülvizsgálni. Az ügy, a Burroughs Wellcome Co. kontra Barr Laboratories , mérföldkő volt az amerikai feltalálási jogban.
2002 -ben az AIDS Healthcare Foundation egy másik pert indított a szabadalom ellen, amely trösztellenes ügyet is indított a GSK ellen. A szabadalmi ügyet 2003 -ban elutasították, és az AHF új ügyet nyújtott be a szabadalom ellen.
A GSK AZT -re vonatkozó szabadalmai 2005 -ben lejártak, és 2005 szeptemberében az FDA három generikus változatot hagyott jóvá .
Hivatkozások
Külső linkek
- "Zidovudin" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.