A 2005 -ös Major League Baseball szezon figyelemre méltó volt a liga új szteroidpolitikájával kapcsolatban a BALCO -botrány nyomán , amely minden eddiginél szigorúbb büntetéseket követett el a Major League Baseball szteroidhasználata miatt. Több játékos, köztük a veterán Rafael Palmeiro is felfüggesztésre került az új szabályzat értelmében. A szteroidok mellett az is figyelemre méltó volt, hogy az NL keleti osztályának minden csapata legalább 81 győzelemmel fejezte be a szezont (a 162 lejátszott mérkőzés legalább fele). Ezenkívül ez volt az első szezon, amelyben több mint 3 évtized után baseballcsapat szerepelt Washington DC -ben (a Washington Senators második iterációja utoljára 1971 -ben játszott ott), a Washington Nationals pedig Montrealból költözött.
A 2021-es szezontól ez az utolsó olyan szezon, amelyben nem ütköztek nem ütköző mérkőzésekre; 2005 is csak a 6. év volt 1949 óta, amikor nem dobtak ilyen játékokat.
• Április 29. - A Houston Astros Roger Clemens és a Chicago Cubs Greg Maddux várva várt mérkőzésére a Minute Maid Parkban került sor, a modern kor két legelismertebb dobója között (köztük 11 Cy Young -díj - 7 illetve 4). Mind Clemens, mind Maddux karrierje ezen szakaszában 300 győzelmet aratott pályafutása során, amit a modern korszak dobóinak vitathatatlanul lehetetlen elérni a középső és a záró segélyezési listák megjelenése óta. A kölykök 3-2-re megnyerték a mérkőzést.