Alloimmunitás - Alloimmunity

Alloimmunitás (néha isoimmunity ) egy immunválasz a nem saját antigének a tagjai ugyanazon fajok , amelyek úgynevezett alloantigének vagy isoantigens . Az alloantigének két fő típusa a vércsoport- antigének és a hisztokompatibilitási antigének. Alloimmunitás esetén a test antitesteket (úgynevezett alloantitesteket ) hoz létre az alloantigének ellen, megtámadva a transzfúziós vért , az allotranszplantált szöveteket és bizonyos esetekben még a magzatot is. Az alloimmun ( izoimmun ) válasz graft kilökődést eredményez , amely a graft működésének romlásaként vagy teljes elvesztéseként nyilvánul meg. Ezzel szemben az autoimmunitás immunválasz az én saját antigénjeire. (Az allo- előtag jelentése "egyéb", míg az auto- előtag "önmagát" jelenti.) Az alloimmunizáció ( izoimmunizáció ) az alloimmunussá válás, vagyis a releváns antitestek első fejlesztésének folyamata.

Az alloimmunitást az erősen polimorf gének termékei, elsősorban a donor és a graft befogadó génjei, elsősorban a fő hisztokompatibilitási komplex génjei közötti különbség okozza . Ezeket a termékeket a T-limfociták és más mononukleáris leukociták ismerik fel, amelyek behatolnak a graftba és károsítják azt.

Az elutasítás típusai

Transzfúziós reakció

A vérátömlesztés azt eredményezheti, hogy az alloantitestek reakcióba lépnek a transzfúziós sejtek felé, ami transzfúziós reakciót eredményez . Még a szokásos vér-kompatibilitási tesztek mellett is fennáll a reakció kockázata az ABO-tól és Rh-tól eltérő emberi vércsoport-rendszerekkel szemben.

A magzat és az újszülött hemolitikus betegsége

A magzat és az újszülött hemolitikus betegsége hasonló a transzfúziós reakcióhoz, mivel az anya antitestjei nem képesek elviselni a magzat antigénjeit, ami akkor fordul elő, ha a terhesség immun toleranciája romlik. Sok esetben az anya immunrendszere megtámadja a magzati vérsejteket, ami magzati vérszegénységet eredményez. A HDN az enyhétől a súlyosig terjed. Súlyos esetekben a túléléshez intrauterin transzfúzióra vagy korai szülésre van szükség, míg az enyhe esetekben csak születéskor lehet fototerápia.

Transzplantátum kilökődés

Akut elutasítás

Az akut kilökődést antigénspecifikus Th1 és citotoxikus T-limfociták okozzák . Az átültetett szöveteket az alloantigének expressziója miatt ismerik fel. A transzplantációt a transzplantációt követő első napokban vagy hetekben elutasítják.

Hiperakut és gyorsított elutasítás

A hiperakut és gyorsított kilökődés antitest által közvetített immunválasz az allograftra. A befogadó vérében már a transzplantáció előtt keringő antitestek találhatók - akár IgM-mel, akár a korábbi immunizálás során (pl. Ismételt vérátömlesztéssel ) keletkezett antitestekkel . Hiperakut kilökődés esetén az antitestek aktiválják a komplementet ; ráadásul a reakciót neutrofilek is fokozhatják . Ez a fajta elutasítás nagyon gyors, a transzplantációt követően néhány perc vagy óra alatt a graftot elutasítják. A felgyorsult kilökődés fagocita és NK sejtek aktiválódásához vezet (nem a komplement) az Fc receptoraik révén, amelyek megkötik az antitestek Fc részeit. A graft kilökődése 3-5 napon belül bekövetkezik. Ez a fajta elutasítás tipikus válasz a xenotranszplantációra .

Krónikus elutasítás

A krónikus kilökődés még nem teljesen ismert, de ismert, hogy az alloantitest és a citokin termeléssel jár. Az erek endotheliuma károsodik, ezért a graft nem eléggé ellátva a vérrel, és rostos szövetekkel helyettesül ( fibrózis ). Legalább két hónap kell ahhoz, hogy a graftot ilyen módon elutasítsuk.

Az elutasítás mechanizmusai

A CD4 + és CD8 + T-limfociták, valamint más mononukleáris leukociták (pontos funkciójuk a témában nem ismert) részt vesznek az elutasításban. B-limfociták , NK-sejtek és citokinek is szerepet játszanak benne.

  • Sejtkilökődés - CD4 + és CD8 + T-limfociták, NK sejtek
  • Humorális kilökődés - B-limfociták
  • Citokinek

B-limfociták

A humorális (antitest által közvetített) elutasítást a recipiens B-limfocitái okozzák, amelyek alloantitesteket termelnek a donor MHC I. és II. Osztályú molekulákkal szemben. Ezek az alloantitestek aktiválhatják a komplementet - ez a célsejtek líziséhez vezet . Alternatív megoldásként a donorsejteket olyan alloantitestekkel vonják be, amelyek fagocitózist indítanak el a mononukleáris leukociták Fc-receptorain keresztül. A humorális kilökődés mechanizmusa releváns a hiperakut, gyorsított és krónikus kilökődés esetén. Az alloimmunitást újszülött B-sejtek is szabályozhatják.

Citokinek

A citokin mikrokörnyezet, ahol a CD4 + T-limfociták felismerik az alloantigéneket, jelentősen befolyásolja az immunválasz polarizációját.

NK sejtek

Az NK-sejtek közvetlenül is megcélozhatják az átültetett szöveteket. Ez az aktiváló és gátló NK sejt receptorok egyensúlyától és a graft által expresszált ligandumaiktól függ. A KIR ( Killer-sejt immunglobulin-szerű receptor ) családjának receptorai megkötik az MHC I. osztályú beton molekulákat. Ha a graft felületén ezek a ligandumok vannak, akkor az NK sejt nem aktiválható (a KIR receptorok gátló szignált adnak). Tehát, ha ezek a ligandumok hiányoznak, nincs gátló jel, és az NK sejt aktiválódik. A célsejteket a „hiányzó én-stratégia” alapján ismeri fel, és apoptózisukat a citotoxikus granulátumaiból felszabaduló perforin enzimekkel és granzimekkel indukálja. Az alloreaktív NK-sejtek proinflammatorikus citokineket, IFN-γ és TNF-α-t is szekretálnak, hogy fokozzák az MHC-molekulák és a kostimulációs receptorok expresszióját az APC - k ( antigént bemutató sejtek ) felületén . Ez elősegíti az APC érését, amely a T-sejt alloreaktivitásának amplifikációjához vezet az alloantigén felismerés közvetlen és közvetett útján keresztül (az alábbiakban leírtak szerint). Az NK-sejtek képesek elpusztítani a Foxp3 + szabályozó T-limfocitákat is, és az immunválaszt a graft toleranciáról az elutasítás felé tolják. Az NK-sejtek azon képessége mellett, hogy befolyásolják az APC érését és a T-sejtek fejlődését, valószínűleg csökkenthetik vagy akár megakadályozhatják az átültetett szövetekre adott alloimmun választ - akár a donor APC-k megölésével, akár gyulladáscsökkentő citokin IL-10 és TGF-β szekrécióval. Fontos azonban megjegyezni, hogy az NK-sejtek alpopulációi különböznek alloreaktivitási arányukban és immunmodulációs potenciáljukban. Az immunszuppresszív gyógyszerek esetében az NK-sejtekre gyakorolt ​​hatás enyhébb a T-sejtekhez képest.

T-limfociták

Alloantigen felismerés

Az APC felületén lévő alloantigént a recipiens T-limfocitái két különböző útvonalon ismerhetik fel:

  • Közvetlen allor-felismerés - akkor fordul elő, amikor a donor APC-k graft antigéneket mutatnak be. A fogadó T-limfocitái vagy önmagában az MHC-molekulákat, vagy az MHC-molekula-idegen komplex peptideket képesek alloantigénekként azonosítani. A CD8 + T-limfociták specifikus T-sejt-receptorai (TCR) felismerik ezeket a peptideket, amikor az MHC I. osztályú molekulákkal komplexet alkotnak, a CD4 + T-limfociták TCR-je pedig az MHC II. Osztályú molekulákkal való komplexet.
  • Közvetett allor-felismerés - a befogadó APC-i behatolnak az átültetett szövetbe, majd az összes többi idegen peptiddel feldolgozzák és bemutatják a donor MHC glikoproteinjeit MHC II osztályú molekulákkal. A közvetett allor-felismerés mechanizmusa és ezért a CD4 + T-limfociták bevonása a graft kilökődésének fő oka. Ezért a donor és a recipiens MHC II. Osztályú molekulák közötti kompatibilitás a legfontosabb tényező a transzplantáció szempontjából.

A T-limfociták aktiválása

A T-limfociták két körülmények között teljes mértékben aktiválódnak:

  • A T-limfocitáknak fel kell ismerniük az APC által bemutatott komplex MHC-alloantigént közvetlen vagy közvetett allor-felismerési útvonalon keresztül.
  • A T-limfocitáknak kostimulációs jelet kell kapniuk. A T-sejtek felületén kostimulációs molekulák találhatók, és az APC-k expresszálják ligandumaikat (pl. A CD28 molekula, amely az összes naiv CD4 + és CD8 + T-limfocita felületén van , képes megkötni a CD80 és CD86 ligandumokat). A receptor-ligandum megkötése kiváltja a T-sejt jelátvitelt, ami IL-2 termelést, klonális tágulást, és ezáltal az effektor és a memória T-limfocitáinak fejlődését eredményezi. Ezzel szemben a T-limfocitákon is vannak olyan receptorok, amelyek gátolják a T-sejt aktiválódását (például CD152 / CTLA-4 receptor, amely szintén megköti a CD80-at és a CD86-ot). Ha a T-limfocita nem kap kostimulációs szignált, aktiválása sikertelen és anergiássá válik .

Az alloimmun válasz fokozható proinflammatorikus citokinekkel és CD4 + T-limfocitákkal, amelyek felelősek az APC éréséért és az IL-2 termeléséért. Az IL-2 kulcsfontosságú a memória CD8 + T sejtek fejlődéséhez. Ezek a sejtek komoly problémát jelenthetnek a transzplantáció után. A múltban különféle fertőzéseknek való kitettség hatására antigénspecifikus T-limfociták fejlődtek ki a beteg testében. Részüket memóriasejtként tartják a szervezetben, és ezek a sejtek oka lehet a „keresztreaktivitásnak” - az immunválasznak a nem rokon, de hasonló graft alloantigénekkel szemben. Ezt az immunválaszt másodlagosnak nevezik, gyorsabb, hatékonyabb és robusztusabb.

Graft tolerancia

Az átültetett szövetet az immunokompetens recipiens elfogadja, ha immunszuppresszív gyógyszerek hiányában és hisztológiai elutasítási tünetek nélkül működik. A gazdaszervezet elfogadhat egy másik transzplantátumot ugyanattól a donortól, de elutasíthatja a különböző donor transzplantátumát. A graft elfogadása a proinflammatorikus Th1, Th17 limfociták és a gyulladásgátló szabályozó T-sejtek egyensúlyától függ. Ezt befolyásolja a citokin mikrokörnyezet, amint azt korábban említettük, ahol a CD4 + T-limfociták aktiválódnak, valamint a gyulladás szintje is (mivel a szervezetbe behatoló kórokozók különböző mértékben aktiválják az immunrendszert, és előgyulladásos citokin szekréciót okoznak, ezért támogatják az elutasítást). Immunszuppresszív gyógyszereket használnak az immunválasz elnyomására, de a hatás nem specifikus. Ezért a szervezetet sokkal könnyebben érintheti a fertőzés. A jövőbeli terápiák célja az alloimmun válasz elnyomása, kifejezetten e kockázatok megelőzése érdekében. A tolerancia a legtöbb vagy az összes alloreaktív T-sejt eltávolításával és az alloreaktív effektor-szabályozó T-limfociták arányának befolyásolásával érhető el olyan szabályozó sejtek javára, amelyek gátolhatják az alloreaktív effektor sejteket. Egy másik módszer az alloreaktív T-limfociták aktiválása során bekövetkező kostimulációs jel blokádon alapul.

Lásd még

Irodalom

  • Celluláris és molekuláris immunológia, 7. kiadás , Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai, Saunders

Hivatkozások

Külső linkek