Echinocandin - Echinocandin

Echinocandinok egy osztály gombaellenes szerek , amelyek gátolják a szintézisét β-glükán a gomba sejtfal keresztül nem kompetitív gátlása a enzim 1,3-β glükán szintetáz . Az osztályt " a gombaellenes szerek penicillinjének " nevezték el a kapcsolódó papulakandinokkal együtt , mivel hatásmechanizmusuk hasonlít a baktériumokban lévő penicillinre. A β-glükánok olyan szénhidrát polimerek, amelyek térhálósak más gombasejtfal-komponensekkel, a gombák egyenértékűek a bakteriális peptidoglikánnal . A kaszpofungin , a mikafungin és az anidulafungin félszintetikus echinocandin -származékok, amelyek oldhatósága, gombaellenes spektruma és farmakokinetikai tulajdonságai miatt korlátozott klinikai felhasználásúak.

Orvosi felhasználás

Az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek és gyógyszerjelöltek fungicidek egyes élesztőgombák ellen (a Candida legtöbb faja , de nem a Cryptococcus , a Trichosporon és a Rhodotorula ). Az echinocandinek aktivitást mutattak a Candida biofilmek ellen is , különösen az amfotericin B -vel való szinergikus aktivitás és a flukonazol additív aktivitása miatt. Az echinocandinek fungisztatikusak néhány penészgomba ( Aspergillus , de nem Fusarium és Rhizopus ) ellen, és szerényen vagy minimálisan aktívak a dimorf gombák ( Blastomyces és Histoplasma ) ellen. Bizonyos aktivitással rendelkeznek a Pneumocystis jirovecii gomba spórái ellen , korábban Pneumocystis carinii néven ismertek . A kaszpofungint lázas neutropenia kezelésére és "mentő" terápiaként használják invazív aspergillosis kezelésére. A mikafungint a Candida fertőzések megelőzésére használják vérképző őssejt -transzplantációs betegeknél.

Mellékhatások

Mindhárom hatóanyag jól tolerálható, a leggyakoribb mellékhatások a láz, kiütés, hányinger és phlebitis az infúzió helyén. Túl gyors infúzió esetén hisztaminszerű reakciót (kipirulást) is okozhatnak. A toxicitás nem gyakori. Használata megemelkedett aminotranszferázokkal és alkalikus foszfatáz szinttel függ össze.

Kémia

A mai klinikailag használt echinocandinek félszintetikus pneumocandinek, amelyek kémiailag lipopeptid jellegűek, és nagy ciklikus hexapeptoidokból állnak. A kaszpofungin, a mikafungin és az anidulafungin hasonló ciklikus hexapeptid antibiotikumok, amelyek hosszú ideig módosított N-kapcsolt acil-zsírsav-láncokhoz kapcsolódnak. A láncok horgonyként működnek a gombasejt membránon, hogy megkönnyítsék a gombaellenes tevékenységet. Korlátozott orális biohasznosulása miatt az echinocandinokat intravénás infúzióban adják be.

A cselekvés mechanizmusa

Az echinocandinek nem versenyképesen gátolják a béta-1,3-D-glükán szintáz enzim komplexet érzékeny gombákban, hogy megzavarják a gombasejtek glükán szintézisét. A béta-glükán pusztulás megakadályozza az ozmotikus erőkkel szembeni ellenállást, ami sejtlízishez vezet. Fungisztatikus hatásuk van az Aspergillus fajokkal szemben. és fungicid hatású a legtöbb Candida spp. ellen , beleértve a flukonazollal szemben ellenálló törzseket is. In vitro és egér modellek azt mutatják, hogy az echinocandinek fokozhatják a gazdaszervezet immunválaszát azáltal, hogy olyan antigén béta-glükán epitópokat tesznek fel , amelyek felgyorsíthatják a gazdasejt felismerését és gyulladásos válaszokat.

Ellenállás

Az echinocandin rezisztencia ritka a Candida spp. Az esettanulmányok azonban bizonyos ellenállást mutattak a C. albicans , a C. glabrata , a C. lusitaniae , a C. tropicalis és a C. parapsilosis esetében . Az ellenállási minták magukban foglalják a glükán szintetáz (Fks1-Fks2 komplex) megváltozását, az efflux szivattyúk túlzott mértékű expresszióját, a sejtfal megerősítését a fokozott kitin termelés által, a stressz-válaszutak felülszabályozását és a nem megfelelő helyreállítási utak szabályozatlanságát. Ezenkívül néhány Candida spp. Faj és törzs . és Aspergillus spp. "paradox hatást" mutatnak, azaz érzékenyek az alacsony koncentrációra, de ellenállnak a magas koncentrációnak a húsleves mikrodilúciós vizsgálatai során.

Számos nem Candida típusú élesztő, például Cryptococcus , Trichosporon , Rhodotorula és Blastoschizomyces és fonalas gombák, mint például a Fusarium , a zygomycetes és a Scedosporium , gyakran rezisztensek az echinocandinekkel szemben. Histoplasma , Blastomyces és Coccidioides , különösen élesztőformáik.

Farmakokinetika

Az echinocandinek nagy molekulatömege miatt gyenge orális biológiai hozzáférhetőségük van, és intravénás infúzióban adják be őket. Ezenkívül nagy szerkezetük korlátozza a cerebrospinális folyadékba, a vizeletbe és a szembe való behatolást. A plazmában az echinocandinek nagy affinitással rendelkeznek a szérumfehérjékhez. Az echinocandinek nincsenek elsődleges kölcsönhatásban a CYP450 vagy a P-glikoprotein szivattyúkkal. A kaszpofungin háromfázisú nemlineáris farmakokinetikával rendelkezik, míg a mikafungin (májban metabolizálódik arilszulfatáz, katekol O-metiltranszferáz és hidroxilezés útján) és az anidulafungin (a rendszerben spontán lebomlik, és többnyire metabolit formájában ürül a vizelettel) lineáris eliminációval rendelkezik. A fiatalabb betegeknél a mikafungin és a kaszpofungin gyorsabban eliminálódik.

Interferencia

A kaszpofungin némileg befolyásolja a ciklosporin metabolizmusát, a mikafungin pedig némileg a szirolimuszhoz (rapamicin), de az anidulafunginnak nincs szüksége dózismódosításra, ha ciklosporinnal, takrolimusszal vagy vorikonazollal együtt alkalmazzák .

Előnyök

Az echinocandins előnyei:

• Széles tartomány (különösen minden Candida ellen ), így empirikusan alkalmazható lázas neutropenia és őssejt -transzplantáció esetén
• Használható azolrezisztens Candida esetén, vagy második vonalbeli szerként tűzálló aspergillosis kezelésére
• Hosszú felezési idő (többfázisú elimináció: alfa fázis 1-2 óra + béta fázis 9-11 óra + gamma fázis 40-50 óra)
• Alacsony toxicitás: csak hisztamin -felszabadulás (3%), láz (2,9%), hányinger és hányás (2,9%), valamint flebitis az injekció beadásának helyén (2,9%), nagyon ritkán allergia és anafilaxia
• Nem gátló, induktor vagy szubsztrát a citokróm P450 rendszerben, vagy P-glikoprotein, így minimális gyógyszerkölcsönhatások
• A beavatkozás hiánya a veseelégtelenségből és a hemodialízisből
• Nincs szükség az adag módosítására életkor, nem, faj alapján
• Jobb (vagy nem kevésbé hatékony), mint az amfotericin B és a flukonazol az élesztő (főként Candida, NEM a dimorfikus élesztőforma ) fertőzések ellen

Hátrányok

Az echinocandins hátrányai:

• A Cryptococcus , a Trichosporon és a zygomycetes gyakran rezisztensek az echinocandinokkal szemben, és gyenge aktivitást mutatnak a Histoplasma , Blastomyces és Coccidioides élesztőformákkal szemben .
• Állatkísérletekben (C kategória) az embriotoxikus hatásokat ezért kerülni kell, ha lehetséges terhesség alatt
• Néhányuknak módosítani kell az adagolást májbetegségben szenvedő betegeknél.
• Gyenge szembehatolás gombás endoftalmitban

Példák

Az echinocandinek listája:

• Pneumokandinek (ciklikus hexapeptidek, amelyek hosszú láncú zsírsavakhoz kapcsolódnak)
• Az Echinocandin B -t klinikailag nem használják, hemolízis kockázata
• A cilofungint az oldószer -toxicitás miatt visszavonták a vizsgálatokból
• Caspofungin (kereskedelmi név: Cancidas, Merck)
• Mikafunginra (FK463) (kereskedelmi név Mycamine által Astellas Pharma.)
• Anidulafungin (VER-002, V-echinocandin, LY303366) (Eraxis kereskedelmi név, Pfizer)
• A Rezafungin korábban CD101 IV, a Rezafungin a legbiztonságosabb echinocandin, amely a leghosszabb ideig is működik (heti egyszeri adag). A Cidara Therapeutics fejlesztette ki. A STRIVE vizsgálat (2. fázis) kimutatta, hogy a heti Rezafungin -kezelés biztonságos és hatékony a candidemia és/vagy invazív candidiasis kezelésében.

Történelem

Az echinocandinok felfedezése a Papularia sphaerosperma (Pers.) Törzsből izolált papulakandinokon végzett tanulmányokból származik , amelyek liposzacharidok - azaz egy diszacharid zsírsavszármazékai, amelyek szintén blokkolták ugyanazt a célt, az 1,3 -β -glükán -szintázt - és hatásosak voltak csak a Candida spp. (szűk spektrum). A gombás erjedés természetes termékeinek szűrése az 1970-es években az echinocandins felfedezéséhez vezetett, amely a Candida spp. Az egyik első, 1974 -ben felfedezett pneumokandin típusú echinocandin, az echinocandin B, nem alkalmazható klinikailag a magas fokú hemolízis kockázata miatt. Az echinocandinek félszintetikus analógjainak szűrése 1980 -ban a cilofungin, az első echinofungin analóg klinikai vizsgálatokba bekerült - ezt a feltételezés szerint később visszavonták a toxicitás miatt a szisztémás alkalmazáshoz szükséges oldószerrendszer miatt. Később kiderült, hogy az echinocandinek félszintetikus pneumocandin analógjai azonos típusú gombaellenes hatással rendelkeznek, de alacsony toxicitással rendelkeznek. Az új echinocandinek közül az első, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala hagyott jóvá, a kaszpofungin volt, később pedig a mikafungint és az anidulafungint is jóváhagyták. Mindezek a készítmények nagyon alacsony orális biohasznosulással rendelkeznek, ezért intravénásan kell beadni, hogy hasznosak legyenek. Az echinocandinek a fajok azonosítása előtt a Candida egyik első vonalbeli kezelésévé váltak , és még gombaellenes profilaxisként is a vérképző őssejt-transzplantált betegeknél.

Lásd még

• Papulacandin B

Hivatkozások

Külső linkek

• Echinocandinshez kapcsolódó média a Wikimedia Commonsban