Everolimus - Everolimus
 | |
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kiejtés | Everolimusz / ˌ ɛ v ə r oʊ l ə m ə s / |
| Kereskedelmi nevek | Afinitor, Zortress |
| Más nevek | 42- O - (2-hidroxi-etil) -rapamicin , RAD001 |
| AHFS / Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a609032 |
| Licencadatok | |
| Terhesség kategória |
|
| Az adminisztráció módjai |
Szájjal |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Eliminációs felezési idő | ~ 30 óra |
| Azonosítók | |
| |
| CAS -szám | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,149,896 
|
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 53 H 83 N O 14 |
| Moláris tömeg | 958,240 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (mi ez?) (ellenőrizze)
| |
Everolimusz egy gyógyszert használni, mint egy immunszuppresszáns , hogy megakadályozzák kilökődésének a szervátültetések és a kezelés a vesesejtes rák és más daganatok. Sok kutatást végeztek az everolimusszal és más mTOR inhibitorokkal kapcsolatban is, célzott terápiaként , számos rákos megbetegedésben.
Ez a 40- O - (2-hidroxi-etil) származékot szirolimusz és hasonlóan működik sirolimus gátlójaként mammalian target of rapamycin (mTOR).
A Novartis Zortress (USA) és Certican (Európai Unió és más országok) kereskedelmi néven forgalmazza a transzplantációs gyógyászatban, valamint Afinitor (általános daganatok) és Votubia ( TSC eredményeként kialakult daganatok ) néven. Everolimus is beszerezhető Biocon , a márkanév Evertor .
Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel .
Orvosi felhasználás
Az Everolimus különböző betegségek esetén engedélyezett:
- Előrehaladott veserák (az USA FDA jóváhagyta 2009 márciusában)
- A szerv kilökődésének megelőzése vesetranszplantáció után (US FDA 2010. április)
- Gubós szklerózishoz (TS ) társuló szubependimális óriássejtes asztrocitoma (SEGA) azoknál a betegeknél, akik nem alkalmasak sebészeti beavatkozásra (US FDA 2010. október)
- Progresszív vagy áttétes hasnyálmirigy -neuroendokrin daganatok, amelyeket nem lehet sebészeti úton eltávolítani (2011. május)
- Mellrák posztmenopauzás nőknél, előrehaladott hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív típusú rákban, exemestánnal együtt (US FDA, 2012. július)
- A szerv kilökődésének megelőzése májtranszplantáció után (2013. február)
- Progresszív, jól differenciált, nem funkcionális, neuroendokrin daganatok (NET), gasztrointesztinális (GI) vagy tüdő eredetűek, nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegséggel (US FDA, 2016. február).
- Gumós szklerózis komplexhez kapcsolódó parciális rohamok 2 éves és idősebb felnőtt és gyermek betegeknél. (US FDA 2018. április).
Egyesült Királyság Nemzeti Egészségügyi Szolgálata
Az NHS England -t kritizálták, amiért késleltetve döntött az tuberkulózisos szklerózis kezelésében az everolimusz felírására vonatkozó politika kialakításáról . 20 orvos levélben fordult a testülethez a Tuberous Sclerosis Association jótékonysági szervezet támogatására, amelyben kijelentette, hogy "körülbelül 32 kritikus szükségű beteg, akik orvosai szerint az everolimusz kezelés a legjobb vagy egyetlen lehetőségük, nincs remény a finanszírozáshoz. Ezeknek a betegeknek körülbelül a fele katasztrofális esemény (vese- vagy veseelégtelenség) közvetlen veszélye fenyegeti, és nagy a megelőzhető halálozás kockázata. " 2015 májusában jelentették, hogy Luke Henry és Stephanie Rudwick, a tuberkulózisos szklerózisban szenvedő gyermek szülei megpróbálták eladni Brighton -i otthonukat, hogy összegyűjtsenek 30.000 fontot, hogy kifizessék Bethany lányuk kezelésének költségeit, akinek daganatai vannak az agyán és a veséjén. és máj, és naponta akár 50 epilepsziás rohamban szenved.
Klinikai vizsgálatok
2010 októberétől a III. Fázisú vizsgálatok folynak gyomorrák , májsejtes karcinóma és limfóma ellen . 2012-ben jelentették az everolimusz kísérleti alkalmazását refrakter krónikus graft-versus host betegségben .
A 2011-es fázis III. Közbenső vizsgálati eredményei azt mutatták, hogy az Afinitor (everolimusz) hozzáadása a fejlett emlőrák elleni exemestán terápiához jelentősen javíthatja a progressziómentes túlélést, összehasonlítva önmagában az exemestane terápiával.
Egy 2012 -ben publikált tanulmány azt mutatja, hogy az everolimusz érzékenység a betegek genomjától függően változik. Az előrehaladott, áttétes metasztatikus hólyagkarcinómában (NCT00805129) szenvedő betegek egy csoportja everolimusszal kezelt, egyetlen beteget mutatott ki, aki teljes választ adott az everolimusz kezelésre 26 hónapig. A kutatók szekvenálták ennek a betegnek a genomját, és összehasonlították a különböző referenciagenomokkal és más betegek genomjaival. Azt találták, hogy a TSC1 mutációi meghosszabbították az everolimuszra adott válasz időtartamát, és megnövelték a rák kiújulásáig eltelt időt. A mutált TSC1 nyilvánvalóan sebezhetővé tette ezeket a daganatokat az everolimusz -kezeléssel szemben.
A 2014-ben közzétett, 2a. Fázisú, randomizált, placebo-kontrollos everolimusz klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az everolimusz egészséges idős önkénteseknél 20% -kal javította az influenzavakcinára adott választ . A 2018-ban közzétett, 2a. Fázisú, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az everolimusz és a daktolisib kombinációja csökkentette a bejelentett fertőzések arányát idős populációban.
Gépezet
A rapamicin alapvegyülethez képest az everolimusz jobban oldódik vízben. A rapamicinhez képest az everolimusz szelektívebb az mTORC1 fehérjekomplexre, kevés hatással van az mTORC2 komplexre. Ez az AKT kináz hiperaktiválásához vezethet az mTORC1 negatív visszacsatolási hurok gátlása révén, miközben nem gátolja az mTORC2 pozitív visszacsatolást az AKT-ra. Ez az AKT -emelkedés egyes sejttípusokban hosszabb túléléshez vezethet. Így az everolimusz fontos hatással van a sejtnövekedésre, a sejtproliferációra és a sejtek túlélésére.
Kimutatták, hogy az everolimusz mTORC1 gátlása normalizálja a daganat ereit, növeli a tumorba beszivárgó limfocitákat és javítja az örökbefogadó sejtátviteli terápiát .
Ezenkívül úgy vélik, hogy az mTORC2 fontos szerepet játszik a glükóz anyagcserében és az immunrendszerben, ami arra utal, hogy az mTORC1 szelektív gátlása olyan gyógyszerekkel, mint az everolimusz, a rapamicin számos előnyét elérheti a kapcsolódó glükóz intolerancia és immunszuppresszió nélkül .
A tuberkulózisos szklerózisban részt vevő gének, a TSC1 és a TSC2 tumorszuppresszor génekként hatnak az mTORC1 aktivitás szabályozásával. Így ezeknek a géneknek az elvesztése vagy inaktiválása az mTORC1 aktiválásához vezet.
Az everolimusz kötődik az FKBP12 fehérje receptorához , amely közvetlenül kölcsönhatásba lép az mTORC1 -gyel, gátolja annak jelátvitelét. Ennek következtében a sejtciklusban és a glikolízis folyamatában szerepet játszó fehérjéket kódoló mRNS -ek károsodnak vagy megváltoznak, és a tumor növekedése gátolt.
Mellékhatások
Egy 10 mg/nap-os vizsgálatban GI vagy tüdő eredetű NET-ben szenvedő betegeknél arról számoltak be, hogy "Az Everolimus-t a betegek 29% -ánál abbahagyták a mellékhatások miatt, és az everolimusszal kezelt betegek 70% -ánál dóziscsökkentésre vagy késleltetésre volt szükség. Súlyos mellékhatások fordultak elő Az everolimusszal kezelt betegek 42% -a, és 3 halálos eseményt (szívelégtelenség, légzési elégtelenség és szeptikus sokk) tartalmazott. A leggyakoribb mellékhatások (gyakorisága 30% -nál nagyobb vagy egyenlő) a szájgyulladás, fertőzések, hasmenés, perifériás ödéma, fáradtság és kiütés. A leggyakoribb vérben előforduló rendellenességek (előfordulási gyakorisága 50%-nál nagyobb) anémia, hypercholesterinaemia, lymphopenia, emelkedett aszpartát -transzamináz (AST) és éhomi hiperglikémia. "
Szerep a szívátültetésben
Az everolimusznak szerepe lehet a szívátültetésben, mivel kimutatták, hogy csökkenti a krónikus allograft vasculopathiát ilyen transzplantációknál. Hasonló szerepe lehet a szirolimusznak a vesékben és más transzplantációkban.
Szerep a májtranszplantációban
Bár a szirolimusz félelmet keltett az m-TOR-gátlók alkalmazása miatt a májtranszplantált betegeknél, az esetleges korai májartéria-trombózis és a graft elvesztése miatt az everolimusz használata ígéretes. Jeng és mtsai. 43 betegben végzett tanulmányukban arra a következtetésre jutottak, hogy az everolimusz biztonságossága a korai szakaszban élõ donor májátültetés után történt. Vizsgálatuk során nem észleltek máj artériás trombózist vagy sebfertőzést. Ezenkívül az everolimusz lehetséges szerepe a májtranszplantáció utáni hepatocelluláris karcinóma kiújulásának csökkentésében korrelált. A 3 ng/ml-es minimális célszint 3 hónapon belül előnyösnek bizonyult a transzplantációt megelőző veseelégtelenségben szenvedő betegekben. Vizsgálatukban a 9 veseelégtelenségben szenvedő beteg közül 6 -an szignifikánsan helyreállították a vesefunkciót, míg 3 -nál további romlás volt tapasztalható, közülük egy személynél hemodialízisre volt szükség. A közelmúltban megjelent jelentése Thorat et al. pozitív hatást mutatott a hepatocelluláris karcinómára (HCC), amikor az everolimuszt elsődleges immunszuppresszióként alkalmazták, már az első héten az élő donor májátültetést (LDLT) követő műtét után. A tajvani Kínai Orvostudományi Egyetemi Kórház retrospektív és prospektív elemzésében a vizsgálati kohortot (n = 66) két csoportra osztották a posztoperatív immunszuppresszió függvényében. A csoport: HCC betegek, akik Everolimus + takrolimusz alapú immunszuppresszív kezelést kaptak (n = 37). B csoport: HCC betegek, akik standard takrolimusz alapú immunszuppresszív kezelést kaptak everolimusz nélkül (n = 29). Az EVR minimális minimális szintje 3-5 ng/ml, míg a TAC esetében 8-10 ng/ml volt. Az A csoportba tartozó betegek (Everolimus csoport) 1, 3 és 4 éves teljes túlélése 94,95%, 86,48%és 86,48%volt, míg a B csoportba tartozó betegeknél 82,75%, 68,96%és 62,06% ( p = 0,0217). Az első 12 hónapos jelentés a folyamatos Everolimus multicentrikus prospektív vizsgálatról LDLT-ben (H2307 vizsgálat), Jeng LB et al. a HCC 0% -os kiújulását mutatták az everolimusz csoportban 12 hónapos korban. Jeng LB arra a következtetésre jutott, hogy az everolimusz + csökkentett takrolimusz korai bevezetése nem volt rosszabb, mint a szokásos takrolimusz a hatékonyság és a vesefunkció tekintetében 12 hónapos korban, és a HCC csak a takrolimusz-kontroll betegeknél jelentkezett.
Alkalmazás vaszkuláris sztentekben
Az everolimuszt a gyógyszereket eluáló koszorúér-stentekben használják immunszuppresszánsként a restenosis megelőzésére . Az Abbott Vascular gyárt Xience Alpine nevű everolimusz-eluáló stentet (EES). A Multi-Link Vision kobalt-króm stent platformot és a Novartis everolimuszát használja. A termék széles körben elérhető világszerte, beleértve az Egyesült Államokat, az Európai Uniót és az Ázsia-csendes-óceáni (APAC) országokat. A Boston Scientific az EES -eket is forgalmazza, a legújabb ajánlatok a Promus Elite és a Synergy.
Használja az öregedésben
Az mTOR , az everolimusz molekuláris célpontjának gátlása meghosszabbítja a modellszervezetek élettartamát, beleértve az egereket is, és az mTOR gátlását javasolják öregedésgátló terápiának. Az Everolimus-t a Novartis klinikai vizsgálatában alkalmazták, és a rövid távú kezelésről kimutatták, hogy az időseknél fokozza az influenza elleni védőoltásra adott válaszreakciót, ami az immunoszcencia visszafordításával lehetséges . Az egerek everolimusz -kezelése a metabolikus mellékhatások csökkenését eredményezi a szirolimuszhoz képest .
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- Sedrani R, Cottens S, Kallen J, Schuler W (1998. augusztus). "A rapamicin kémiai módosítása: az SDZ RAD felfedezése". Transzplantációs eljárások . 30 (5): 2192–4. doi : 10.1016/S0041-1345 (98) 00587-9 . PMID 9723437 .
Külső linkek
- "Everolimus" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.