Prosztaglandin EP 1 receptor -Prostaglandin EP1 receptor
A prosztaglandin E 2 receptor 1 ( EP 1 ) egy 42 kDa prosztaglandin receptor, amelyet a PTGER1 gén kódol. Az EP 1 egyike a négy azonosított EP -receptornak, az EP 1 , az EP 2 , az EP 3 és az EP 4, amelyek elsősorban a prosztaglandin E 2 -hez (PGE 2 ) kötődnek és közvetítik a sejtválaszokat, de általában kisebb affinitással és érzékenységgel bizonyos más prosztanoidok (lásd prosztaglandin receptorok ). Állatmodell -tanulmányok az EP 1 -et különböző élettani és kóros reakciókban érintették. Azonban az EP 1 eloszlásának fő különbségei ezen kísérleti állatok és emberek között, valamint más bonyolult kérdések megnehezítik ennek a receptornak az emberi egészségben és betegségekben betöltött funkciójának megállapítását.
Gén
A PTGER 1 gén a humán 19. kromoszómán található, a p13.12 pozícióban (azaz 19p13.12), 2 intront és 3 exont tartalmaz , és a rodopszinszerű receptorcsalád, az Alcsalád G fehérjéhez kapcsolt receptorát (GPCR) kódolja. A14 (lásd rodopszin-szerű receptorok#A14 alcsalád ).
Kifejezés
Egereken, patkányokon és tengerimalacokon végzett vizsgálatok azt találták, hogy az EP 1 Messenger RNS és fehérje kifejeződik a vese papilláris gyűjtőcsatornáiban , a vesében, a tüdőben, a gyomorban, a thalamusban és a hátsó gyökér ganglion neuronokban, valamint több központi idegrendszeri helyek. Az EP 1 expressziója azonban emberben korlátozottabbnak tűnik: EP 1 receptorokat észleltek humán hízósejtekben , tüdővénákban, keratinocitákban , myometriumban és vastagbél simaizmokban.
Ligandok
A ligandumok aktiválása
A következő standard prosztaglandinok az alábbi relatív potenciállal rendelkeznek az EP 1 -hez való kötődésben és aktiválásában : PGE 2 ≥ PGE1 > PGF2alfa > PGD2 . A receptor kötődési affinitása disszociációs konstans K d (azaz ligandum koncentráció szükséges, hogy kötődnek 50% -a rendelkezésre álló EP 1 receptorok) van ~ 20 nM, és hogy a PGE-1 ~ 40, az egér receptor és ~ 25 nM PGE2 a humán receptorral.
Mivel a PGE 2 számos prosztanoidreceptort aktivál, és rövid felezési ideje van in vivo, mivel a sejtekben gyorsan lebomlik az omega -oxidáció és a béta -oxidáció], a metabolikusan rezisztens EP 1 -szelektív aktivátorok hasznosak az EP 1 működésének és klinikailag hasznos lehet bizonyos betegségek kezelésére. Csak egy ilyen agonistát szintetizáltak és azonosítottak, amely erősen szelektív az EP 1 stimulálásában , az ONO-D1-OO4. Ennek a vegyületnek a K i gátló kötési értéke (lásd Biochemistry#Receptor/ligand kötési affinitás ) 150 nM, szemben a 25 nM PGE 2 -vel, és ezért ~ 5 -ször gyengébb, mint a PGE 2 .
Ligandumok gátlása
Az SC51322 (K i = 13,8 nM), GW-848687 (K i = 8,6 nM), ONO-8711, SC-19220, SC-51089 és számos más szintetikus vegyület, amelyek a következő hivatkozásban szerepelnek, szelektív kompetitív antagonisták az EP 1 számára, amelyek emberi betegségek állatmodelljein végzett vizsgálatokhoz használták. A karbacilin, a 17-feniltrinor PGE 1 és számos más vizsgált vegyület kettős EP 1 /EP 3 antagonista (a legtöbb forgalmazott prosztanoid receptor antagonista gyenge receptor szelektivitást mutat).
A sejt aktiválásának mechanizmusa
Amikor kezdetben a PGE 2-hez vagy más stimuláló ligandumhoz kötődik , az EP 1 a Gq alfa alegységet (Gαq/11)- G béta-gamma komplexet tartalmazó G fehérjéket mobilizálja . Ez a két alegység viszont stimulálja a foszfoinozitid 3 -kináz útvonalat, amely növeli a sejtek citoszolikus Ca 2+ szintjét, ezáltal szabályozza a Ca 2+ -érzékeny sejtjelek útvonalait, amelyek többek között olyanokat is tartalmaznak, amelyek elősegítik bizonyos protein -kináz C izoformák aktiválását . Mivel a citoszolos Ca 2+ emelkedése izomsejteket is összehúzhat, az EP 1 -et a prosztanoid receptorok összehúzódó típusának minősítették. A fehérje kinázok C aktiválása visszavezeti a foszforilátot, és ezáltal deszenzibilizálja az aktivált EP 1 receptort (lásd a homológ deszenzibilizációt, de deszenzibilizálhat más típusú prosztanoid és nem prostanoid receptorokat is (lásd a heterológ deszenzibilizációt ). Ezek az érzékenységek korlátozzák a további EP 1 receptor aktivációt) Ezen utak mozgósításával párhuzamosan a ligandum-aktivált EP 1 stimulálja az ERK-t , a p38 mitogén-aktivált protein-kinázokat és a CREB-útvonalakat, amelyek sejt funkcionális válaszokhoz vezetnek.
Funkció
Az EP 1 géntechnológiával módosított állatokon végzett vizsgálatok, amelyeket kiegészítettek az EP 1 receptor antagonistákkal és agonistákkal végzett kezeléssel végzett vizsgálatok, azt mutatják, hogy ez a receptor számos funkciót lát el. 1) Hiperalgéziát közvetít a központi idegrendszerben elhelyezkedő EP1 1 receptorok miatt, de elnyomja a fájdalomérzetet az E 1 miatt, amely patkányokban a hátsó gyökér ganglionok neuronjain található. Így a PGE 2 fokozott fájdalomérzetet okoz, ha beadják a központi idegrendszerbe, de gátolja a fájdalomérzékelést, ha szisztémásan alkalmazzák; 2) Elősegíti a vastagbélrák kialakulását azoximetán -indukált és APC gén kiütéses egerekben. 3) Diabéteszes egerekben és spontán hipertóniás patkányokban elősegíti a magas vérnyomást. 4) Ez visszaszorítja a stressz által kiváltott impulzív viselkedés és társadalmi diszfunkció egerekben elnyomásával aktiválása dopamin receptor D1 és D2 dopamin receptor jelátvitel. 5) Fokozza a nem elkötelezett T -sejtes limfociták differenciálódását a Th1 -sejt -fenotípushoz, és ezáltal elősegítheti a gyulladásos, nem pedig allergiás válaszok kialakulását rágcsálók immunstimulációjára. Humán sejtekkel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az EP 1 hasonló funkciót lát el a T -sejteken. 6) Csökkentheti a nátrium-glükóz transzportfehérjék expresszióját rágcsálók apikális membránjában vagy sejtjeiben. 7) Különböző módon részt vehet az akut agyi sérülések etiológiájában. Az EP 1 receptor farmakológiai gátlása vagy genetikai deléciója jótékony vagy káros hatást fejt ki neurológiai rendellenességek rágcsáló modelljeiben, mint például az iszkémiás stroke , epilepsziás roham , sebészeti úton kiváltott agysérülés és traumás agysérülés .
Klinikai vizsgálatok
Az EP1 receptor antagonistákat klinikailag elsősorban a hiperalgézia kezelésére tanulmányozták . Számos EP-antagonistát fejlesztettek ki, beleértve az SC51332-et, a GW-848687X-et, egy benzofurán-tartalmú gyógyszert, amelyek némileg hatásosak voltak különböző hiperalgéziás szindrómák állatmodellek kezelésében. Egyikről sem számoltak be arról, hogy hasznos lenne az emberekben.
Lásd még
- Prosztaglandin receptorok
- Prosztanoid receptorok
- Prosztaglandin E2 receptor 2 (EP2)
- Prostaglandin E2 receptor 3 (EP3)
- Prostaglandin E2 receptor 4 (EP4)
- Eikosanoid receptor
Hivatkozások
További irodalom
- Coleman RA, Smith WL, Narumiya S (1994. június). "A prostanoid receptorok Nemzetközi Farmakológiai Szövetsége osztályozása: a receptorok és altípusaik tulajdonságai, eloszlása és szerkezete". Farmakológiai vélemények . 46 (2): 205–29. PMID 7938166 .
- Lee TY, Watanabe Y (1975. május). "Nemlineáris regressziós modell az elektrokardiográfiás rendszerek tengelyszögeinek összehasonlítására" . Japán szívlap . 16 (3): 243–56. doi : 10.1536/ihj.16.243 . PMID 1160156 .
- Duncan AM, Anderson LL, Funk CD, Abramovitz M, Adam M (1995. február). "Az emberi prosztanoid receptor géncsalád kromoszóma lokalizációja". Genomika . 25 (3): 740–2. doi : 10.1016/0888-7543 (95) 80022-E . PMID 7759114 .
- Funk CD, Furci L, FitzGerald GA, Grygorczyk R, Rochette C, Bayne MA, Abramovitz M, Adam M, Metters KM (1993. december). "A humán prosztaglandin E receptor EP1 altípus cDNS klónozása és expressziója" . The Journal of Biological Chemistry . 268 (35): 26767–72. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 74379-8 . PMID 8253813 .
- Kurihara Y, Endo H, Kondo H (2001. január). "IL-6 indukciója a prosztaglandin E receptor EP3 altípusán keresztül patkány adjuváns-ízületi gyulladásos sejtekben". Gyulladáskutatás . 50. (1): 1–5. doi : 10.1007/s000110050716 . PMID 11235015 . S2CID 21908528 .
- Kyveris A, Maruscak E, Senchyna M (2002. március). "Az emberi szemszövetekből származó RNS izolálás optimalizálása és a prosztanoid receptor mRNS expressziójának elemzése RT-PCR segítségével". Molekuláris látás . 8 : 51–8. PMID 11951086 .
- Matsuoka Y, Furuyashiki T, Bito H, Ushikubi F, Tanaka Y, Kobayashi T, Muro S, Satoh N, Kayahara T, Higashi M, Mizoguchi A, Shichi H, Fukuda Y, Nakao K, Narumiya S (2003. április). "Csökkent adrenokortikotrop hormonválasz a bakteriális endotoxinra egerekben, amelyekben hiányzik a prosztaglandin E receptor EP1 és EP3 altípusa" . Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleményei . 100 (7): 4132-7. Bibcode : 2003PNAS..100.4132M . doi : 10.1073/pnas.0633341100 . PMC 153060 . PMID 12642666 .
- Richards JA, Brueggemeier RW (2003. június). "A prosztaglandin E2 két különböző receptor altípuson keresztül szabályozza az aromatáz aktivitását és expresszióját az emberi zsíros stromasejtekben" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 88. (6): 2810–6. doi : 10.1210/jc.2002-021475 . PMID 12788892 .
- Kitamura T, Itoh M, Noda T, Tani K, Kobayashi M, Maruyama T, Kobayashi K, Ohuchida S, Sugimura T, Wakabayashi K (2003. július). "A prosztaglandin E receptor EP1 altípus és az EP4 altípus antagonisták együttes hatása a bél tumoros képződésére adenomatózus polyposis coli gén kiütéses egerekben" . Rák Tudomány . 94. (7): 618–21. doi : 10.1111/j.1349-7006.2003.tb01492.x . PMID 12841871 . S2CID 9202306 .
- Moreland RB, Kim N, Nehra A, Goldstein I, Traish A (2003. október). "Funkcionális prosztaglandin E (EP) receptorok az emberi pénisz corpus cavernosumban" . International Journal of Impotence Research . 15 (5): 362–8. doi : 10.1038/sj.ijir.3901042 . PMID 14562138 .
- Su JL, Shih JY, Yen ML, Jeng YM, Chang CC, Hsieh CY, Wei LH, Yang PC, Kuo ML (2004. január). "A ciklooxigenáz-2 EP1- és HER-2/Neu-függő vaszkuláris endothelialis növekedési faktor-C fokozást indukál: a limfangiogenezis új mechanizmusa a tüdő adenokarcinómájában" . Rákkutatás . 64. (2): 554–64. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-1301 . PMID 14744769 .
- Wu T, Wu H, Wang J, Wang J (2011. március). "A ciklooxigenázok és prosztaglandin E szintázok expressziója és sejtes lokalizációja a vérzéses agyban" . Neuroinflammation folyóirat . 8 : 22. doi : 10.1186/1742-2094-8-22 . PMC 3062590 . PMID 21385433 .
- Han C, Wu T (2005. június). "A ciklooxigenáz-2-ből származó prosztaglandin E2 elősegíti az emberi cholangiocarcinoma sejtek növekedését és invázióját az epidermális növekedési faktor receptor és az Akt EP1 receptor által közvetített aktiválása révén" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (25): 24053–63. doi : 10.1074/jbc.M500562200 . PMID 15855163 .
- Nicola C, Timoshenko AV, Dixon SJ, Lala PK, Chakraborty C (2005. augusztus). "Az első trimeszter humán extravillus trofoblaszt EP1 receptor által közvetített migrációja: az intracelluláris kalcium és a calpain szerepe" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 90 (8): 4736–46. doi : 10.1210/jc.2005-0413 . PMID 15886234 .
- Han C, Michalopoulos GK, Wu T (2006. április). "A prosztaglandin E2 receptor EP1 transzaktiválja az EGFR/MET receptor tirozin kinázokat, és fokozza az invazivitást az emberi hepatocelluláris karcinóma sejtekben". Journal of Cellular Physiology . 207. (1): 261–70. doi : 10.1002/jcp.20560 . PMID 16331686 . S2CID 8550461 .
- Durrenberger PF, Facer P, Casula MA, Yiangou Y, Grey RA, Chessell IP, Day NC, Collins SD, Bingham S, Wilson AW, Elliot D, Birch R, Anand P (2006. január). "Az EP1 és a Cox-2 prosztanoid receptor sérült emberi idegekben és az idegkárosodás patkánymodellje: időbeli vizsgálat" . BMC neurológia . 6 : 1. doi : 10.1186/1471-2377-6-1 . PMC 1361784 . PMID 16393343 .
- Zhao X, Wu T, Chang CF, Wu H, Han X, Li Q, Gao Y, Li Q, Hou Z, Maruyama T, Zhang J, Wang J (2015. május). "A prosztaglandin E2 receptor EP1 toxikus szerepe egerek intracerebrális vérzése után" . Agy, viselkedés és immunitás . 46 : 293–310. doi : 10.1016/j.bbi.2015.02.011 . PMC 4422065 . PMID 25697396 .
- McGraw DW, Mihlbachler KA, Schwarb MR, Rahman FF, Small KM, Almoosa KF, Liggett SB (2006. május). "A légúti simaizom prosztaglandin-EP1 receptorok közvetlenül modulálják a béta2-adrenerg receptorokat egy egyedi heterodimer komplexen belül" . A Journal of Clinical Investigation . 116. (5): 1400–9. doi : 10.1172/JCI25840 . PMC 1451203 . PMID 16670773 .
- Horita H, Kuroda E, Hachisuga T, Kashimura M, Yamashita U (2007. július). "A prosztaglandin-E2-termelés leukémiát gátló faktor általi kiváltása elősegíti az első trimeszter extravilláris trofoblaszt-sejtvonalának, a HTR-8/SVneo-nak a migrációját" . Emberi szaporodás . 22 (7): 1801–9. doi : 10.1093/humrep/dem125 . PMID 17525067 .
Külső linkek
- "Prosztanoid receptorok: EP 1 " . IUPHAR receptorok és ioncsatornák adatbázisa . Nemzetközi Alap- és Klinikai Farmakológiai Szövetség.
Ez a cikk az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárának szövegét tartalmazza , amely nyilvános .