Adrenoleukodystrophia - Adrenoleukodystrophy
| Adrenoleukodystrophia | |
|---|---|
| Más nevek | X-kapcsolt adrenoleukodystrophia, ALD, X-ALD, Siemerling – Creutzfeldt-betegség, bronz Schilder-betegség |
 | |
| Fehér anyag , csökkentett hangerővel és megnövelt jelintenzitással. Az elülső fehér anyagot kímélik. A tulajdonságok összhangban vannak az X-kapcsolt adrenoleukodystrophiaval. | |
| Kiejtés | |
| Különlegesség | Orvosi genetika |
| Típusok | X-Linked ALD |
Az adrenoleukodystrophia (ALD) az X -kromoszómához kapcsolódó betegség . Ez a zsírsavak felhalmozódásának következménye, amelyet a peroxiszómák nagyon hosszú zsírsavszállító láncának hibája okoz, ami aztán károsítja az idegek mielinhüvelyét , ami görcsöket és hiperaktivitást eredményez. További tünetek a beszéddel, a hallgatással és a verbális utasítások megértésével kapcsolatos problémák.
Részletesebben, ez a peroxiszomális zsírsav -béta -oxidáció zavara, amely nagyon hosszú láncú zsírsavak felhalmozódását eredményezi a test szöveteiben. A legsúlyosabban érintett szövetek a mielin a központi idegrendszer , a mellékvese kéreg , és a Leydig sejtek a herékben. Klinikailag az ALD heterogén rendellenesség, amely számos különböző fenotípussal rendelkezik , és nincs egyértelmű mintája a genotípus -fenotípus korrelációnak . X-hez kapcsolódó rendellenességként az ALD leggyakrabban férfiaknál jelentkezik, azonban a heterozigóta nők körülbelül 50% -a mutat bizonyos tüneteket későbbi életében. Az ALD-betegek körülbelül kétharmada a betegség gyermekkori agyi formájával jelentkezik, amely a legsúlyosabb forma. Kora gyermekkorban normális fejlődés jellemzi, majd gyors vegetatív állapotba történő degeneráció . Az ALD egyéb formái kezdetben és klinikai súlyosságban változnak, kezdve a mellékvese elégtelenségtől a progresszív paraparesisig a korai felnőttkorban (a betegség ezen formáját jellemzően adrenomyeloneuropathia néven ismerik).
Az ALD -t az ABCD1 , az X -kromoszómán található gén mutációi okozzák , amely az ALD -t , a peroxiszomális membrán transzporter fehérjét kódolja. Az ALD különböző formáinak patogenezisének pontos mechanizmusa nem ismert. Biokémiai szempontból az ALD -ben szenvedő betegeknél nagyon magas az el nem ágazó, telített, nagyon hosszú láncú zsírsavak, különösen a cerotinsav szintje (26: 0). A cerotinsav szintje a plazmában nem korrelál a klinikai megjelenéssel. Az ALD kezelési lehetőségei korlátozottak. A diétás kezelés Lorenzo olajjal történik . A gyermekkori agyi forma esetében az őssejt -transzplantáció és a génterápia a lehetőségek, ha a betegséget a klinikai folyamat korai szakaszában észlelik. Az ALD betegek mellékvese elégtelensége sikeresen kezelhető. Az ALD az anyagcsere leggyakoribb veleszületett peroxiszomális hibája, előfordulási gyakorisága 1: 18 000 és 1: 50 000 között becsülhető. Nem fordul elő szignifikánsan magasabb előfordulási gyakoriság egyetlen etnikai csoportban sem.
jelek és tünetek
Az ALD különböző módon jelentkezhet. A különböző bemutatókat bonyolítja az X-hez kötött recesszív öröklődés mintázata . Hét fenotípust írtak le ABCD1 mutációjú férfiaknál és öt nőnél. Az ALD gyermekkori agyi formájával érintett fiúk kezdeti tünetei közé tartozik az érzelmi instabilitás, a hiperaktivitás és az iskolai zavaró viselkedés. Az agyi formában érintett idős betegek hasonló tüneteket mutatnak. A kezeletlen agyi ALD -t progresszív demielinizáció jellemzi, amely vegetatív állapothoz és halálhoz vezet. Az adrenomyeloneuropathiás megjelenésű felnőtt férfiak kezdetben izommerevséggel, paraparesissel és szexuális diszfunkcióval jelentkeznek. Minden klinikailag elismert ALD -fenotípussal rendelkező beteget veszélyeztet a mellékvese -elégtelenség. Nincs megbízható módszer annak megjósolására, hogy a betegség melyik formája alakul ki az érintett egyénben, többféle fenotípust mutatnak be a családokon belül. A mellékvese elégtelenség kialakulása gyakran az első tünet, amely már két éves korban megjelenik.
Férfi adrenoleukodystrophia fenotípusok
| Fenotípus | Leírás | Fellépő | Hozzávetőleges relatív gyakoriság |
|---|---|---|---|
| Gyermekkori agyi | Progresszív neurodegeneratív hanyatlás, amely kezelés nélkül vegetatív állapothoz vezet | 3–10 év | 31–35% |
| Serdülő | Hasonló a gyermekkori agyihoz, lassabb progresszióval | 11-21 év | 4–7% |
| Adrenomyeloneuropathia (AMN) | Progresszív neuropátia , paraparesis ; körülbelül 40% -a halad előre az agyi érintettség felé | 21-37 év | 40–46% |
| Felnőtt agyi | Demencia , viselkedési zavarok, a gyermekkori agyi formához hasonló progresszió, de az AMN fenotípusának megelőzése nélkül | Felnőttkor | 2–5% |
| Olivo-pontó-kisagy | Agyi és agytörzsi érintettség | Serdülőkortól a felnőttkorig | 1-2% |
| " Csak Addison -betegség " | Mellékvese-elégtelenség | 7,5 év előtt | Gyermekkorban akár 50%, életkor szerint változik |
| Tünetmentes | Nincs klinikai megjelenés, további vizsgálatok felfedhetik a szubklinikus mellékvese elégtelenséget vagy az enyhe AMN fenotípust | A leggyakoribb fenotípus négy év alatti fiúknál | A tünetmentes betegek aránya az életkorral csökken |
Női adrenoleukodystrophia fenotípusok
| Fenotípus | Leírás | Fellépő | Hozzávetőleges relatív gyakoriság |
|---|---|---|---|
| Tünetmentes | Nincs neurológiai vagy mellékvese érintettség | A legtöbb 30 év alatti nőnek nincs neurológiai érintettsége | Az életkorral csökken |
| Enyhe myelopathia | Fokozott mély ínreflexek, érzékszervi elváltozások az alsó végtagokban | Felnőttkor | A 40 év feletti nők körülbelül 50% -a |
| Mérsékelt vagy súlyos myeloneuropathia | Hasonló a férfi AMN fenotípushoz, de később kezdődik és enyhébb megjelenésű | Felnőttkor | A 40 év feletti nők körülbelül 15% -a |
| Agyi érintettség | Progresszív demencia és hanyatlás | Gyermekkorban ritka, felnőtteknél gyakoribb | ~ 2% |
| Mellékvese érintettség | Elsődleges mellékvese elégtelenség | Bármilyen életkorban | ~ 1% |
Genetika
Az ALD-t az ABCD1 mutációi okozzák , amely az Xq28 helyen található, és X-hez kapcsolódó recesszív öröklődést mutat. Az ABCD1 gén egy peroxiszomális membrán transzportert kódol, amely felelős a nagyon hosszú láncú zsírsav -szubsztrát szállításáért a peroxiszómákba a lebomlás érdekében. A gén mutációi, amelyek zavarják ezt a folyamatot, okozzák ezt a szindrómát.
Az ABCD1 mutációjú hímek hemizigóták , mivel csak egyetlen X -kromoszómájuk van. A nőstény hordozók általában elkerülik a betegség legsúlyosabb megnyilvánulásait, de gyakran tüneti jellegűek lesznek az élet későbbi szakaszában. Bár az ABCD1 mutáció kimutatása azonosítja azt az egyént, akit érint az ALD egy formája, nincs genotípus -fenotípus korreláció . Egy családon belül gyakran több különböző fenotípus létezik, annak ellenére, hogy ugyanaz az okozati mutáció van jelen. Egy esetben egy hat érintett taggal rendelkező család öt különböző fenotípust mutatott. Nincsenek általános mutációk, amelyek ALD -t okoznak, a legtöbb privát vagy családi. Majdnem 600 különböző mutációt azonosítottak, körülbelül a fele missense mutáció , egynegyede kereteltolódás , a kereten belüli törlések és a splicing hibák teszik ki a többit. Az ALD új mutációinak előfordulási gyakorisága (spontán, nem pedig hordozó szülőktől öröklődve) körülbelül 4,1%-ra becsülhető, azzal a lehetőséggel, hogy ezeket a csíravonal mozaikja okozza .
Patogenezis
A különböző ALD -fenotípusokban talált tünetek változatos gyűjtésének pontos oka nem világos. A fehérállomány az agy, a Leydig sejtek a herék és a mellékvese kéreg a legsúlyosabban érintett rendszereket. A VLCFA feleslege a test szinte minden szövetében kimutatható, a tünetek lokalizációja ellenére. Az A -koenzim hiánya nem teszi lehetővé a VLCFA szétesését, ugyanazt felhalmozva a fehér anyagban, a mellékvesékben és a herékben, pontosabban a Leydig -sejtekben, és nem teszi lehetővé e szervek megfelelő működését. Az agyat érintő demielinizációs folyamat sikeres kezelése sem őssejt -transzplantációval, sem génterápiával nem azonnal normalizálja a VLCFA szintjét a testszövetekben. A VLCFA szintje Lorenzo olajjal történő kezeléssel normalizálható , de ez nem változtatja meg a betegség előrehaladását. Nem világos, hogy a VLCFA felhalmozódása meghatározott módon kapcsolódik -e a betegség patogeneziséhez, vagy biokémiai fenotípusról van szó, amely hasznos az azonosításhoz.
Diagnózis
Az ALD klinikai megjelenése nagymértékben változhat, ami megnehezíti a diagnózist. A fenotípusok sokfélesége miatt az ALD klinikai gyanúja különböző megjelenésekből adódhat. A tünetek a betegség fenotípusától függően változnak, sőt családon belül vagy ikrek között is. Ha a klinikai tünetek alapján ALD gyanúja merül fel, az első vizsgálat általában magában foglalja a plazma nagyon hosszú láncú zsírsav (VLCFA) meghatározását gázkromatográfiás tömegspektrometriával . A telítetlen VLCFA, különösen a 26 szénlánc koncentrációja szignifikánsan megemelkedik az ALD -s férfiaknál, még más tünetek kialakulása előtt. Az ALD megerősítése pozitív plazma VLCFA meghatározás után általában az ABCD1 molekuláris genetikai elemzését foglalja magában . Nőkben, ahol a plazma VLCFA mérése nem mindig meggyőző (egyes női hordozók normális VLCFA -val rendelkeznek a plazmában), a molekuláris analízis előnyben részesíthető, különösen azokban az esetekben, amikor a család mutációja ismert. Bár a klinikai fenotípus nagymértékben változó az érintett hímek között, a VLCFA emelkedése minden ABCD1 mutációjú férfi esetében jelen van .
Mivel az ALD -hez kapcsolódó jellegzetes emelkedések a születéskor, jóval a tünetek megjelenése előtt jelen vannak, kidolgoztak olyan módszereket, amelyek az újszülött szűrőprogramokba való bevonását szolgálják . Az ALD, mint az egyetemes újszülött szűrésbe bevont betegség egyik nehézsége, hogy nehéz megjósolni az egyén esetleges fenotípusát. A betegség agyi gyermekkori formáját mutató érintett fiúk elfogadott kezelése a csontvelő -transzplantáció , amely eljárás jelentős kockázatokat hordoz. Mivel azonban a legtöbb érintett hím mellékvese -elégtelenséget mutat, e tünet korai felfedezése és kezelése potenciálisan megelőzheti a szövődményeket, és lehetővé teszi, hogy ezek a betegek a betegség előrehaladásától függően a jövőben más kezelésre is figyelhetők legyenek.
A Loes -pontszám az MRI -n talált agyi rendellenességek súlyosságának értékelése. 0 és 34 között mozog, a betegség helyéről és mértékéről, valamint az agy sorvadásának jelenlétéből származó pontrendszer alapján, akár meghatározott pontokra lokalizálva, akár általában az egész agyban. A 0,5 vagy annál kisebb Loes -pontszám normálisnak minősül, míg a 14 -es vagy annál magasabb Loes -pontszám súlyosnak minősül. Daniel J. Loes neuroradiológus dolgozta ki, és fontos eszköz a betegség előrehaladásának és a terápia hatékonyságának felmérésében.
Kezelések
Diétás terápia
Az ALD étrendi terápiájának kezdeti kísérletei közé tartozott a nagyon hosszú láncú zsírsavak (VLCFA) bevitelének korlátozása. A táplálékbevitel nem az egyetlen forrása a VLCFA -nak a szervezetben, mivel ezeket is endogén módon szintetizálják. Ez az étkezési korlátozás nem befolyásolta a VLCFA szintjét a plazmában és más testszövetekben. Miután felismertük, hogy az endogén szintézis fontos szerepet játszik a VLCFA -ban a szervezetben, az étrendi terápiára irányuló erőfeszítések a test ezen szintetikus útjainak gátlására irányultak. A szülők a Lorenzo Odone , egy fiú ALD, szorgalmazták erőfeszítéseit, hogy a diétás kezelés lassítja a betegség progresszióját. Kidolgozták a telítetlen zsírsavak ( glicerin -trioleát és glicerin -trierucát 4: 1 arányban) keverékét, amelyet Lorenzo olajaként ismernek, amely gátolja a telített zsírsavak megnyúlását a szervezetben. Kiderült, hogy a Lorenzo olajjal való kiegészítés normalizálja a VLCFA koncentrációját a szervezetben, bár hatékonysága a betegség agyi megnyilvánulásainak kezelésében még mindig vitatott és nem bizonyított. A Lorenzo olajjal végzett kísérletek azt mutatták, hogy ez nem állítja meg a tüneti betegek neurológiai lebomlását, és nem javítja a mellékvese működését, de a tünetmentes betegek és az agyi érintettség nélküli spekulatív AMN -variánsok, valamint a női hordozók előnyösek lehetnek az olaj- és erukinsavakat a VLCFA restrikció mellett.
Lorenzo olaj
Előállítása 4 tömegrész glicerin-trioleát és 1 rész glicerint trierucate, amelyek a triacil-glicerin- formái olajsav és erukasav , tesztelték ADL. Az eredmények vegyesek, ami a tünetmentes betegeknél az étrendi terápiával összefüggésben lehetséges előnyöket mutat, de a tünetekkel járó ADL -ben szenvedőknél csekély vagy egyáltalán nem.
Transzplantáció
Míg az étrendi terápia hatékonynak bizonyult az ALD-s betegek plazmájában a nagyon hosszú láncú zsírsavkoncentráció normalizálásában, az allogén vérképző őssejt-transzplantáció az egyetlen olyan kezelés, amely megállíthatja a demielinizációt , amely az agyi formák jellemzője betegség. A hatékonyság érdekében a transzplantációt a betegség korai szakaszában kell elvégezni; ha a demielinizáció előrehaladt, a transzplantáció ronthatja az eredményt, és növelheti a hanyatlás mértékét. Míg a transzplantációk hatékonynak bizonyultak a demielinizációs folyamat megállításában azoknál, akiknél az ALD gyermekkori agyi formája jelentkezik, ezeknek a betegeknek a nyomon követése azt mutatta, hogy nem javítja a mellékvese működését.
Génterápia
Azoknál a betegeknél, ahol nem találnak megfelelő egyezést a transzplantációhoz, a génterápia alkalmazását vizsgálták . A megfelelő vektorokat kiválasztjuk és módosítjuk, hogy kifejezzék a vad típusú ABCD1 -et , amelyet ezután hasonló eljárással transzplantálnak a betegekbe, mint egy csontvelő- vagy őssejt -transzplantáció esetén. A génterápiát csak kis számú betegnél próbálták ki, főleg Franciaországban . Ezeket a betegeket csak akkor vették génterápiára, miután a hagyományos transzplantációra nem volt megfelelő HLA . Két bejelentett esetben a génterápia sikeres volt, a demielinizációs folyamat megoldása legfeljebb két évvel az eljárás után történt. Bár a génterápia sikeresen megoldotta a neurológiai tüneteket, a plazma VLCFA szintje továbbra is magas maradt.
Az Elivaldogene autotemcel 2021 májusától az Európai Bizottság engedélyére vár.
Mellékvese-elégtelenség
A mellékvese -elégtelenség kezelése, amely az ALD egyik gyakori férfi fenotípusát kísérheti, nem oldja meg a neurológiai tüneteket. A hormonpótlás standard az ALD -betegeknél, akik mellékvese -elégtelenséget mutatnak. A mellékvese elégtelensége nem oldódik meg sikeres transzplantációval; a legtöbb betegnek még hormonpótlásra van szüksége.
Járványtan
Nem igazolták, hogy az ALD gyakoribb lenne egyetlen országban vagy etnikai csoportban. Az Egyesült Államokban az érintett férfiak előfordulását 1: 21 000 -re becsülik. A hemizigóta hímek és a hordozó nők teljes előfordulási gyakorisága 1: 16 800. A bejelentett előfordulást Franciaországban 1: 22 000 -re becsülik.
Tünetek
Vannak dokumentált tünetmentes férfiak, akiknek 60–70 éves korukig nincsenek ALD tünetei. Nem érthető, hogyan lehet ABCD1 génváltozatuk és magas VLCFA -jaik, és nem mutathatnak sem agyi ALD -t, sem mellékvese -elégtelenséget, sem adrenomyeloneuropathiát. A tünetmentes hímek lányai kötelező hordozók lesznek, akik maguk is tünetmentesek lehetnek, és átadhatják a változatot gyermekeiknek, ami aztán csendben állandósítja az ALD -t. A tünetmentes hímek fiai csak az apjuk Y -kromoszómáját kapják meg, ezért nem örökölhetik az ALD -t.
Hivatkozások
Külső linkek
- adrenoleukodystrophia a NINDS -nél
- Adrenoleukodystrophia a Biotechnológiai Információk Nemzeti Központjában
| Osztályozás | |
|---|---|
| Külső erőforrások |