Alloszterikus modulátor - Allosteric modulator

A farmakológiai és a biokémia , alloszterikus modulátorok egy csoportja anyagok, amelyek megkötik a receptor változtatni, hogy a receptor válasza inger. Néhányuk, például a benzodiazepinek , gyógyszerek. Az a hely, amelyhez egy alloszterikus modulátor kötődik (azaz egy alloszterikus hely ), nem ugyanaz, mint amelyhez a receptor endogén agonistája kötődne (azaz egy ortoszterikus hely ). A modulátorokat és az agonistákat receptor ligandumoknak is nevezhetjük .

Az alloszterikus modulátorok 3 típusból állnak: pozitív, negatív vagy semleges. A pozitív típusok növelik a receptor válaszát azáltal, hogy növelik annak valószínűségét, hogy egy agonista egy receptorhoz kötődik (azaz affinitás ), növelve a receptor aktiválási képességét (azaz hatékonyságát ), vagy mindkettőt. A negatív típusok csökkentik az agonista affinitást és/vagy hatékonyságot. A semleges típusok nem befolyásolják az agonista aktivitást, de megakadályozhatják más modulátorok kötődését alloszterikus helyhez. Néhány modulátor alloszterikus agonistaként is működik.

Az "alloszterikus" kifejezés a görög nyelvből származik. Az Allos jelentése "más", a sztereó pedig "szilárd" vagy "alakú". Ezt le lehet fordítani "más formára", ami a receptorokon belüli konformációs változásokat jelzi, amelyeket a modulátorok okoznak, amelyeken keresztül a modulátorok befolyásolják a receptor funkciót.

Bevezetés

Az alloszterikus modulátorok megváltoztathatják más receptorokra ható anyagok affinitását és hatékonyságát. A modulátor növelheti az affinitást és csökkentheti a hatékonyságot, vagy fordítva. Az affinitás az anyag azon képessége, hogy kötődik egy receptorhoz . A hatékonyság az anyagnak az a képessége, hogy aktiválja a receptort, az anyagnak a receptor aktiválására való képességének százalékában kifejezve, összehasonlítva a receptor endogén agonistájával . Ha a hatékonyság nulla, az anyag antagonistának minősül .

Az ortoszterikus agonista (A) egy receptor (E) ortoszterikus helyéhez (B) kötődik. Az alloszterikus modulátor (C) kötődik az alloszterikus helyhez (D). A modulátor növeli/csökkenti az agonista affinitását (1) és/vagy hatékonyságát (2). A modulátor agonistaként is működhet, és agonista hatást válthat ki (3). A modulált ortoszterikus agonista befolyásolja a receptort (4). A receptor válasz (F) következik.

A helyet, amelyhez az endogén agonisták kötődnek, ortoszterikus helynek nevezik . A modulátorok nem kötődnek ehhez az oldalhoz. Ezek kötődnek minden más megfelelő helyhez, amelyet alloszterikus helyeknek neveznek . Kötéskor a modulátorok általában megváltoztatják a receptor háromdimenziós szerkezetét (azaz konformációját ). Ez gyakran az ortoszterikus hely megváltozását okozza, ami megváltoztathatja az agonista kötődés hatását. Az alloszterikus modulátorok stabilizálhatják a receptor egyik normál konfigurációját is.

A gyakorlatban a moduláció bonyolult lehet. A modulátor részleges agonistaként is funkcionálhat , vagyis nincs szüksége az általa modulált agonista agonista hatások elérésére. Ezenkívül a moduláció nem befolyásolhatja egyformán a különböző agonisták affinitását vagy hatékonyságát. Ha ugyanazon receptorhoz különböző agonisták egy csoportja kötődik, akkor előfordulhat, hogy egyes modulátorok nem azonos módon modulálják az agonistákat.

Osztályok

Egy modulátornak 3 hatása lehet egy receptoron belül. Az egyik, hogy képes vagy nem képes aktiválni egy receptort (2 lehetőség). A másik kettő az agonista affinitás és a hatékonyság. Ezek növelhetők, csökkenthetők vagy érintetlenek (3 és 3 lehetőség). Ez 17 lehetséges modulátor kombinációt eredményez. 18 (= 2*3*3) van, ha a semleges modulátor típus is szerepel.

Minden gyakorlati megfontolásból ezeket a kombinációkat csak 5 osztályra és 1 semlegesre lehet általánosítani:

  • pozitív alloszterikus modulátorok ( PAM ) növelik az agonista affinitást és/vagy hatékonyságot. Klinikai példák a benzodiazepinek, például a diazepám , az alprazolám és a klordiazepoxid , amelyek modulálják a GABA A -receptorokat , és a cinakalcet , amely a kalciumérzékelő receptorokat modulálja .
    • A PAM-agonisták úgy működnek, mint a PAM-ok, de agonistaként is, az általuk modulált agonistákkal és anélkül.
    • A PAM-antagonisták a PAM- okhoz hasonlóan működnek, de antagonistaként is működnek, és csökkentik az általuk módosított agonisták hatékonyságát.
  • a negatív alloszterikus modulátorok ( NAM ) csökkentik az agonista affinitást és/vagy hatékonyságot. A Maraviroc egy gyógyszer, amely modulálja a CCR5 -öt . A fenobam , raseglurant és dipraglurant kísérleti GRM5 modulátorok.
    • A NAM-agonisták úgy működnek, mint a NAM- ok, de agonistaként is, az általuk módosított agonistákkal és anélkül.
  • A semleges alloszterikus modulátorok nem befolyásolják az agonista aktivitást, de kötődnek egy receptorhoz, és megakadályozzák, hogy a PAM -ok és más modulátorok ugyanahhoz a receptorhoz kötődjenek, ezáltal gátolva azok modulációját. A semleges modulátorokat néma alloszterikus modulátoroknak ( SAM ) vagy semleges alloszterikus ligandoknak ( NAL ) is nevezik . Példa erre az 5-metil-6- (fenil-etinil) -piridin ( 5MPEP ), egy kutatási vegyi anyag , amely kötődik a GRM5-hez.

Mechanizmusok

A receptorok különböző helyszínei miatt, amelyek az alloszterikus moduláció helyszíneik lehetnek, valamint az őket körülvevő szabályozó helyek hiánya miatt, az alloszterikus modulátorok sokféle mechanizmusban működhetnek.

Moduláló kötés

Néhány alloszterikus modulátor konformációs változást indukál célreceptorában, ami növeli a receptor agonista kötési affinitását és/vagy hatékonyságát. Ilyen modulátorok például a benzodiazepinek és a barbiturátok , amelyek GABA A receptor pozitív alloszterikus modulátorok . A benzodiazepinek, mint például a diazepam, kötődnek a GABA A receptor ioncsatornák α és γ alegységeihez, és növelik a csatornanyitási gyakoriságot, de nem minden nyílás időtartamát. A barbiturátok, mint a fenobarbitál, megkötik a β -doméneket, és növelik az egyes nyílások időtartamát, de nem a gyakoriságot.

A kötés modulálása

CX614, egy PAM az AMPA receptor alloszterikus helyhez való kötődéséhez és a zárt konformáció stabilizálásához

Néhány modulátor stabilizálja az agonistához kötött állapothoz kapcsolódó konformációs változásokat. Ez növeli annak valószínűségét, hogy a receptor aktív konformációban lesz, de nem akadályozza meg, hogy a receptor visszakapcsoljon inaktív állapotba. Nagyobb valószínűséggel marad aktív állapotban, a receptor hosszabb ideig kötődik az agonistához. Az AMPA receptorok által modulált aniracetám , és CX614 deaktiválódik lassabb, és elősegítik összességében több kation transzportjára. Ezt valószínűleg úgy érik el, hogy az aniracetám vagy a CX614 kötődik a glutamát kötőhelyét tartalmazó "kagylóhéj" hátuljához , stabilizálva az AMPA -receptor aktiválásával kapcsolatos zárt konformációt.

A deszenzibilizáció megelőzése

A teljes jel növelhető a receptor deszenzibilizációjának megakadályozásával . A deszenzibilizáció megakadályozza a receptor aktiválódását az agonista jelenléte ellenére. Ezt gyakran az agonista ismételt vagy intenzív expozíciója okozza. Ennek a jelenségnek a kiküszöbölése vagy csökkentése növeli a receptor általános aktivációját. Az AMPA receptorok érzékenyek a ligandumkötő domén dimer interfészének megszakításával. A ciklotiazidról kimutatták, hogy stabilizálja ezt az interfészt és lassítja a deszenzibilizációt, ezért pozitív alloszterikus modulátornak tekintik.

Aktív/inaktív konformáció stabilizálása

A modulátorok közvetlenül szabályozhatják a receptorokat, ahelyett, hogy befolyásolnák az agonista kötődését. A receptor kötött konformációjának stabilizálásához hasonlóan az ebben a mechanizmusban ható modulátor stabilizálja az aktív vagy inaktív állapothoz kapcsolódó konformációt. Ez növeli annak valószínűségét, hogy a receptor megfelel a stabilizált állapotnak, és ennek megfelelően modulálja a receptor aktivitását. A kalciumérzékelő receptorok így módosíthatók a pH beállításával . Az alacsonyabb pH növeli az inaktív állapot stabilitását, és ezáltal csökkenti a receptor érzékenységét. Feltételezések szerint a pH beállításával járó töltésváltozások konformációs változást idéznek elő a receptorban, elősegítve az inaktiválást.

Kölcsönhatás agonistákkal

Azok a modulátorok, amelyek csak a részleges és a teljes agonisták affinitását növelik, lehetővé teszik a hatékonyságuk maximális elérését hamarabb alacsonyabb agonista koncentrációknál-azaz a dózis-válasz görbe alacsonyabb koncentrációra való eltolódásának és platójának .

A hatékonyságnövelő modulátorok növelik a részleges agonisták maximális hatékonyságát. A teljes agonisták már teljesen aktiválják a receptorokat, így a modulátorok nem befolyásolják a maximális hatékonyságukat, de valamelyest eltolják a válaszgörbéiket az alacsonyabb agonista koncentrációkhoz.

  • Receptor válasz % a logaritmikus agonista koncentráció függvényében [Ago]

  • A PAM eltolja a kezdeti agonista válaszgörbét (szilárd görbe) az alacsonyabb agonista koncentrációkhoz az affinitás növelésével és/vagy a maximális válasz növelésével a hatékonyság növelésével. A szaggatott görbék 2 példa a sok lehetséges görbe közül a PAM hozzáadása után. A nyilak a görbék eltolásának hozzávetőleges irányát mutatják.

  • A PAM-agonisták ugyanúgy működnek, mint a PAM-ok, de maguk is agonisták. Így még az általuk modulált agonisták minimális koncentrációjában is választ váltanak ki.

  • A PAM-antagonisták növelik az agonista affinitást, és görbéiket alacsonyabb koncentrációra tolják, de mivel antagonistaként működnek, csökkentik a maximális válaszokat is.

  • A NAM eltolódási görbéi magasabb koncentrációra csökkennek az affinitások és/vagy alacsonyabb maximális válaszok hatékonyságának csökkentésével. Ha összehasonlítjuk a PAM -okkal, a NAM -ok hatása fordított.

  • A NAM-agonisták úgy működnek, mint a NAM- ok, de maguk is agonisták. Így még az általuk modulált agonisták minimális koncentrációjában is választ váltanak ki.

Orvosi fontosság

Előnyök

A rokon receptorok ortoszterikus helyekkel rendelkeznek, amelyek szerkezetük nagyon hasonló, mivel az ezen a helyen belüli mutációk különösen csökkenthetik a receptor funkciót. Ez káros lehet az élőlényekre, ezért az evolúció gyakran nem kedvez az ilyen változásoknak. Az alloszterikus helyek kevésbé fontosak a receptorok működésében, ezért gyakran nagy eltérések vannak a kapcsolódó receptorok között. Ez az oka annak, hogy az ortoszterikus gyógyszerekhez képest az alloszterikus gyógyszerek nagyon specifikusak lehetnek , azaz csak nagyon korlátozott típusú receptorokra irányítják a hatásukat. Azonban az ilyen allosztérikus helyváltozások fajok között is előfordulnak, így az alloszterikus gyógyszerek hatása nagymértékben változik fajonként.

A modulátorok nem tudják teljesen be- vagy kikapcsolni a receptorokat, mivel a modulátor hatása az endogén ligandumoktól, például a neurotranszmitterektől függ , amelyek korlátozott és szabályozott termeléssel rendelkeznek a szervezetben. Ez csökkentheti a túladagolás kockázatát a hasonló hatású ortoszterikus gyógyszerekhez képest. Ezenkívül olyan stratégiát is lehetővé tehet, amelyben a receptorok telítéséhez elég nagy dózisokat lehet biztonságosan bevenni a gyógyszerhatások meghosszabbítása érdekében. Ez azt is lehetővé teszi, hogy a receptorok az előírt időpontokban (azaz egy ingerre adott válaszként) aktiválódjanak, ahelyett, hogy agonista folyamatosan aktiválná őket, függetlenül az időzítéstől vagy a céltól.

A modulátorok befolyásolják a szövetekben meglévő válaszokat, és lehetővé tehetik a szövetspecifikus gyógyszercélzást. Ez eltér az ortoszterikus gyógyszerektől, amelyek kevésbé célzott hatást fejtenek ki a szervezetben az összes receptorra, amelyhez kötődhetnek.

Bizonyos modulátorokról azt is kimutatták, hogy hiányzik az érzékenységet csökkentő hatásuk, mint néhány agonista. A nikotinos acetilkolin receptorok például gyorsan deszenzibilizálódnak agonista gyógyszerek jelenlétében, de PAM -ok jelenlétében fenntartják a normális működést.

Alkalmazások

Az alloszterikus moduláció előnyösnek bizonyult számos olyan állapot esetében, amelyeket korábban nehéz volt ellenőrizni más gyógyszerekkel. Ezek tartalmazzák:

  • a skizofréniával kapcsolatos negatív tünetek (hiányosságok) csökkentése kísérleti mGluR5 pozitív modulátorok, például 4-nitro- N- (1,3-difenil- 1H- pirazol-5-il) -benzamid ( VU-29 ) használatával.
  • csökkenti a szorongást a GABA receptorok pozitív modulálásával.
  • az alvászavarok intenzitásának csökkentése a GABA receptorok pozitív szabályozásával.
  • a súlyos depressziós rendellenesség és a skizofrénia depressziós tüneteinek csökkentése a dopamin receptorok pozitív modulálásával. Ilyen például a DETQ , a DPTQ és az LY3154207 , amelyek kísérleti D 1 receptor pozitív modulátorok.

Lásd még

Hivatkozások