Aspergillus fumigatus -Aspergillus fumigatus
| Aspergillus fumigatus | |
|---|---|
|
|
Tudományos osztályozás 
|
|
| Királyság: | Gombák |
| Osztály: | Ascomycota |
| Osztály: | Eurotiomycetes |
| Rendelés: | Eurotiales |
| Család: | Trichocomaceae |
| Nemzetség: | Aspergillus |
| Faj: |
A. fumigatus
|
| Binomiális név | |
|
Aspergillus fumigatus Fresenius 1863
|
|
| Szinonimák | |
|
Neosartorya fumigata |
|
Az Aspergillus fumigatus az Aspergillus nemzetség gombafaja , és az egyik leggyakoribb Aspergillus faj, amely immunhiányos egyénekben betegséget okoz.
Az Aspergillus fumigatus , a természetben elterjedt szaprotróf , jellemzően a talajban és a bomló szerves anyagokban, például a komposzthalmokban található, ahol alapvető szerepet játszik a szén és a nitrogén újrahasznosításában. Telepeket a gomba eredő termékek konidiofórák ; több ezer perc szürke-zöld konídium (2-3 μm), amelyek könnyen levegőben szállnak. Sok éven át úgy gondolták, hogy az A. fumigatus csak ivartalanul szaporodik, mivel sem a párzást, sem a meiózist soha nem figyelték meg. 2008 -ban kimutatták, hogy az A. fumigatus teljesen működőképes szexuális reprodukciós ciklussal rendelkezik, 145 évvel Fresenius eredeti leírása után. Bár az A. fumigatus olyan területeken fordul elő, ahol az éghajlat és a környezet nagymértékben eltér, a genetikai eltérések alacsonyak, és a populáció genetikai differenciálódása globális szinten hiányzik. Így a szexuális képesség megmarad, bár kevés genetikai variáció keletkezik.
A gomba 37 ° C vagy 99 ° F ( normál emberi testhőmérséklet) hőmérsékleten képes növekedni, és akár 50 ° C vagy 122 ° F hőmérsékleten is nőhet, a konídiumok 70 ° C vagy 158 ° F hőmérsékleten is életben maradhatnak. rendszeresen találkozik önmelegítő komposzthalmokban. Spórái mindenütt jelen vannak a légkörben, és mindenki becslések szerint naponta több száz spórát lélegez be; jellemzően ezeket az immunrendszer gyorsan megszünteti egészséges egyénekben. Az immunhiányos egyéneknél, például szervátültetett betegeknél és AIDS-es vagy leukémiás betegeknél a gomba nagyobb valószínűséggel válik kórokozóvá , túlmutatva a gazdaszervezet gyengített védekezőképességén, és számos olyan betegséget okoz, amelyeket általában aspergillózisnak neveznek . Az emberi betegségek kezelésében az immunszuppresszánsok közelmúltbeli alkalmazásának növekedése miatt a becslések szerint az A. fumigatus évente több mint 600 000 halálesetért felelős, 25–90%-os halálozási rátával. Ezt az opportunista viselkedést több virulencia faktor is feltételezte .
Amikor a fermentlében a A. fumigatus szűrtünk, számos indolic alkaloidok anti mitotikus tulajdonságokkal fedezték fel. Az érdeklődésre számot tartó vegyületek a tryprostatins néven ismert osztályba tartoztak, a spirotryprostatin B rákellenes szerként különösen érdekes.
Bizonyos építőanyagokon termesztett Aspergillus fumigatus genotoxikus és citotoxikus mikotoxinokat , például gliotoxint termelhet .
Genom
Az Aspergillus fumigatus stabil haploid genomja 29,4 millió bázispár . Három Aspergillus faj - Aspergillus fumigatus , Aspergillus nidulans és Aspergillus oryzae - genomszekvenciáit a Nature 2005 decemberében publikálta .
Patogenezis
Az Aspergillus fumigatus az invazív gombás fertőzés leggyakoribb oka immunszuppresszált egyénekben, ideértve az autoimmun vagy daganatos betegségek miatt immunszuppresszív terápiában részesülő betegeket, a szervátültetésben részesülőket és az AIDS -es betegeket. Az A. fumigatus elsősorban invazív fertőzést okoz a tüdőben, és ezekben az egyénekben a morbiditás és a mortalitás fő oka. Ezenkívül az A. fumigatus krónikus tüdőfertőzést, allergiás bronchopulmonális aspergillózist vagy allergiás betegséget okozhat immunkompetens gazdaszervezetekben.
Veleszületett immunválasz
A levegőben lévő konídiumok belélegzése folyamatos, mivel mindenütt elterjednek a környezetben. Egészséges egyénekben azonban a veleszületett immunrendszer hatékony gátja az A. fumigatus fertőzésnek. A belélegzett konídiumok nagy részét a légúti hám nyálkahártyájának hatása tisztítja. A konídiumok kis mérete miatt sokan alveolusokban rakódnak le , ahol kölcsönhatásba lépnek a hám- és veleszületett effektor sejtekkel. Az alveoláris makrofágok fagocitizálnak és elpusztítják a konidiumokat fagoszómáikban. A hámsejtek, különösen a II -es típusú tüdősejtek, szintén beépítik a konídiumokat, amelyek a lizoszómába jutnak, ahol a lenyelt konídiumok megsemmisülnek. Az első vonalbeli immunsejtek a neutrofilek és más gyulladásos sejtek toborzását is szolgálják citokinek és kemokinek felszabadulása révén, amelyet specifikus gombamotívumok kórokozófelismerő receptorokhoz való ligálása indukál . A neutrofilek elengedhetetlenek az aszpergillózis-rezisztencia kialakulásához, amint azt neutropeniás egyéneknél is kimutatták, és képesek különböző, nem fagocita mechanizmusok révén a konídiumok és a hifák lefoglalására . A hifák túl nagyok a sejt által közvetített internalizációhoz, és így a neutrofil által közvetített NADPH-oxidáz által kiváltott károsodás jelenti a domináns gazdavédelmet a hifák ellen. A sejtek által közvetített eliminációs mechanizmusok mellett a légúti hám által kiválasztott antimikrobiális peptidek hozzájárulnak a gazdaszervezet védekezéséhez.
Invázió
Az immunszuppresszív egyének érzékenyek az invazív A. fumigatus fertőzésre, amely leggyakrabban invazív tüdő aspergillózisban nyilvánul meg. A belélegzett konídiumok, amelyek elkerülik a gazdaszervezet immunpusztulását, az invazív betegség elődei. Ezek a konídiumok kilábalnak a nyugalmi állapotból, és morfológiailag áttérnek a hifákra azáltal, hogy a pulmonalis alveolusok meleg, nedves, tápanyagban gazdag környezetében csíráznak. A csírázás mind extracellulárisan, mind konídiumokat tartalmazó II . Típusú pneumocyta endoszómákban fordul elő . A csírázást követően a fonalas hifális növekedés a hámsejtek behatolásához és az érrendszeri endotélium behatolásához vezet. Az angioinvazív folyamat endoteliális károsodást okoz, és gyulladásgátló választ, szöveti faktor expressziót és a véralvadási kaszkád aktiválódását idézi elő . Ez intravaszkuláris trombózist és lokális szöveti infarktust eredményez , azonban a hifális fragmentumok terjedése általában korlátozott. A véráramon keresztül történő terjesztés csak súlyos immunhiányos egyéneknél fordul elő.
Hypoxia válasz
Amint az a tumorsejteknél és más kórokozóknál gyakori, az A. fumigatus invazív hifái hipoxiás (alacsony oxigénszint, ≤ 1%) mikrokörnyezetben találkoznak a fertőzés helyén a gazdaszervezetben. A jelenlegi kutatások azt sugallják, hogy fertőzéskor a nekrózis és a gyulladás szövetkárosodást okoz, ami csökkenti a rendelkezésre álló oxigénkoncentrációt a perfúzió helyi csökkenése, a folyadékok szervekbe jutása miatt. Az A. fumigatus esetében kimutatták, hogy a másodlagos metabolitok gátolják az új erek kialakulását, ami szövetkárosodáshoz, a szövetek javításának gátlásához és végső soron lokalizált hipoxiás mikrokörnyezethez vezet. A hypoxia pontos hatása a gombák patogenezisére jelenleg nem ismert, azonban ezek az alacsony oxigéntartalmú környezetek régóta negatív klinikai eredményekkel járnak. A hypoxia, a gombás fertőzések és a negatív klinikai eredmények között azonosított jelentős összefüggések miatt az A. fumigatus hipoxiában alkalmazkodó mechanizmusai egyre nagyobb hangsúlyt kapnak az új gyógyszercéloknál.
Kimutatták, hogy két erősen jellemzett szterin-szabályozó elemet kötő fehérje, az SrbA és az SrbB, valamint azok feldolgozási útvonalai befolyásolják az A. fumigatus alkalmasságát hipoxiás körülmények között. Az SrbA transzkripciós faktor a fő szabályozó a hipoxiára adott in vivo gombás válaszban, és elengedhetetlen számos biológiai folyamatban, beleértve a vas homeosztázist, a gombaellenes azol gyógyszerrezisztenciát és a virulenciát. Következésképpen az SrbA elvesztése azt eredményezi, hogy az A. fumigatus képtelen növekedni alacsony vasviszonyok között, fokozott érzékenység a gombaellenes azol gyógyszerekre és a virulencia teljes elvesztése az IPA (invazív pulmonális aspergillosis) egérmodellekben. Az SrbA knockout mutánsok nem mutatnak in vitro növekedés jeleit alacsony oxigéntartalom mellett, ami feltételezhetően összefüggésben van a gyengített virulenciával. Az SrbA funkcionalitás a hipoxiában az RbdB, SppA és Dsc AE fehérjék által végrehajtott hasítási folyamattól függ. Az SrbA 1015 aminosav prekurzor fehérjéből álló endoplazmatikus retikulumból 381 aminosavból álló funkcionális formává hasad. A fenti SrbA -feldolgozó fehérjék bármelyikének elvesztése az SrbA diszfunkcionális másolatát eredményezi, és ezt követően az in vitro növekedés elvesztését hipoxiában, valamint gyengített virulenciát. Az SrbA fehérjével végzett kromatin immunprecipitációs vizsgálatok egy második hipoxia szabályozó, az SrbB azonosításához vezettek. Bár keveset tudunk az SrbB feldolgozásáról, ez a transzkripciós faktor a virulencia és a gombás hipoxiaválasz kulcsszereplőjének is bizonyult. Az SrbA -hoz hasonlóan az SrbB knockout mutáns a virulencia elvesztését eredményezte, azonban nem volt fokozott érzékenység a gombaellenes szerekkel szemben, és nem volt teljes növekedésvesztés hipoxiás körülmények között (az SrbB 50% -os csökkenése az SrbA 100% -os csökkenése helyett). Összefoglalva, mind az SrbA, mind az SrbB kritikusnak bizonyult az A. fumigatus adaptációjában az emlős gazdaszervezetben.
Tápanyagok beszerzése
Az Aspergillus fumigatusnak külső környezetéből kell beszereznie a tápanyagokat, hogy túlélje és virágozzon gazdájában. Az ilyen folyamatokban részt vevő számos génről kimutatták, hogy genetikai mutációval járó kísérletek révén befolyásolják a virulenciát. A tápanyagfelvételre példák a fémek, a nitrogén és a makromolekulák, például a peptidek.
Vas beszerzése
A vas számos enzim számára szükséges kofaktor , és katalizátorként működhet az elektronszállító rendszerben. Az A. fumigatusnak két mechanizmusa van a vas felvételére, a reduktív vasfelvétel és a sziderofor -közvetítés. Reduktív vasfelvételében magában átalakítása a vasat a vas (Fe + 3 ), hogy a vas (Fe + 2 ) állam és az azt követő keresztüli felvétele, FtrA, egy vas -permeáz . Az ftrA gén célzott mutációja nem indukálta a virulencia csökkenését az A. fumigatus invázió egérmodelljében . Ezzel szemben a sidA célzott mutációja, a sziderofor bioszintézis útvonal első génje, bizonyította, hogy a sziderofor által közvetített vasfelvétel elengedhetetlen a virulencia szempontjából. A sidC, sidD, sidF és sidG downstream sziderofor bioszintézis gének mutációja A. fumigatus törzseket eredményezett , hasonló virulencia csökkenéssel. Úgy tűnik, hogy ezek a vasfelvételi mechanizmusok párhuzamosan működnek, és mindkettő felül van szabályozva a vas éhezése miatt.
Nitrogén asszimiláció
Az Aspergillus fumigatus sokféle nitrogénforráson is túlélhet , és a nitrogén asszimilációja klinikai jelentőségű, mivel kimutatták, hogy befolyásolja a virulenciát. A nitrogén asszimilációban részt vevő fehérjéket transzkripciósan szabályozza az AfareA gén az A. fumigatusban . Az afareA gén célzott mutációja a mortalitás csökkenését mutatta az invázió egérmodelljében. A Ras által szabályozott RhbA fehérje szintén szerepet játszik a nitrogén asszimilációban. Az RhbA -t transzkripciósan felülszabályozták, miután az A. fumigatus -t emberi endothelsejtekkel érintkeztették , és az rhbA -gén célzott mutációjával rendelkező törzsek rossz növekedést mutattak gyenge nitrogénforrásokon és csökkent virulenciát in vivo .
Proteázok
Az emberi tüdő nagy mennyiségben tartalmaz kollagént és elasztint , olyan fehérjéket, amelyek lehetővé teszik a szövetek rugalmasságát. Az Aspergillus fumigatus elasztázokat, proteázokat termel és szekretál , amelyek elasztint hasítanak, hogy lebonthassák ezeket a makromolekuláris polimereket a felvételhez. 1984 -ben fedezték fel először a szignifikáns összefüggést az elasztáztermelés mennyisége és a szöveti invázió között. A klinikai izolátumok is kimutatták, hogy nagyobb elasztáz aktivitással rendelkeznek, mint az A. fumigatus környezeti törzsei . Számos elasztázt jellemeztek, beleértve a szerin proteáz , aszparaginsav proteáz és metalloproteáz családok tagjait . Ezen elasztázok nagy redundanciája azonban gátolta a virulenciára gyakorolt specifikus hatások azonosítását.
Hajtogatott fehérje válasz
Számos tanulmány megállapította, hogy a kibontott fehérjeválasz hozzájárul az A. fumigatus virulenciájához .
Másodlagos anyagcsere
Másodlagos metabolitok a gombák fejlődésében
A fonalas gombák, köztük az Aspergillus spp. két fázisból áll: egy hifális növekedési fázisból és egy reprodukciós ( sporulációs ) fázisból. A gombák növekedési és szaporodási fázisai közötti váltást részben a másodlagos metabolittermelés szintje szabályozza. A szekunder metabolitok úgy véljük, hogy elő, hogy aktiválja sporuláció és pigmentek szükséges sporuláció struktúrák. A G fehérje jelátvitel szabályozza a másodlagos metabolit termelést. A genomszekvenálás 40 potenciális gént tárt fel, amelyek részt vesznek a másodlagos metabolitgyártásban, beleértve a mikotoxinokat is, amelyek a sporuláció idején termelődnek.
Gliotoxin
A glioxin egy mikotoxin, amely immunszuppresszió révén képes megváltoztatni a gazdaszervezet védelmét. A neutrofilek a gliotoxin fő célpontjai. A glioxin megszakítja a leukociták működését, gátolja a migrációt és a szuperoxid termelést, és apoptózist okoz a makrofágokban. A glioxin megszakítja a gyulladást előidéző választ az NF-κB gátlása révén .
A gliotoxin transzkripciós szabályozása
A LaeA és a GliZ olyan transzkripciós faktorok, amelyekről ismert, hogy szabályozzák a gliotoxin termelését. A LaeA az Aspergillus spp. A LaeA befolyásolja az A. fumigatus genom 9,5% -ának expresszióját , beleértve számos másodlagos metabolit bioszintézis gént, például a nonribosomális peptid szintetázokat . Számos másodlagos metabolit, köztük a gliotoxin termelése károsodott egy LaeA mutáns (ΔlaeA) törzsben. A ΔlaeA mutáns fokozott érzékenységet mutatott a makrofág fagocitózissal szemben és csökkent neutrofilek elpusztító képességét ex vivo . A LaeA által szabályozott toxinok a gliotoxin mellett valószínűleg szerepet játszanak a virulenciában, mivel a gliotoxin-termelés elvesztése önmagában nem foglalta össze a hypo-virulens ∆laeA patotípust.
Az A. fumigatus fertőzések elleni küzdelem jelenlegi kezelései
A gombás fertőzések leküzdésére használt jelenlegi nem invazív kezelések az azolok néven ismert gyógyszerosztályból állnak. Az azolos gyógyszerek, mint például a vorikonazol, az itrakonazol és az imidazol, elpusztítják a gombákat azáltal, hogy gátolják az ergoszterin termelését - ez a gombasejtmembránok kritikus eleme. Mechanikailag ezek a gyógyszerek gátolják a 14α-demetiláz néven ismert citokróm p450 gombás enzimet. Azonban az A. fumigatus azolokkal szembeni rezisztenciája növekszik, valószínűleg annak köszönhető, hogy a mezőgazdaságban alacsony azolszinteket használnak. A rezisztencia fő módja a cyp51a gén mutációi . Azonban más rezisztenciamódokat is megfigyeltek, amelyek a klinikai izolátumok rezisztenciájának csaknem 40% -át teszik ki. Az azolokkal együtt más gombaellenes gyógyszerosztályok is léteznek, mint például a poliének és az echinocandinek. Bár ezekről a gyógyszerekről, különösen az azolokról kimutatták, hogy sikeresen küzdenek az A. fumigatus patogenezisével immunhiányos és egészséges gazdaszervezetekben, az új gyógyszercélok elengedhetetlenek a gyógyszerrezisztens gombatörzsek világméretű növekedése miatt.
Képtár
Az A. fumigatus Conidia phialoconidia
Telep Petri -csészében
Erdei talajból izolált A. fumigatus
Fertőzött pulyka agy dia
Lásd még
Hivatkozások
Külső linkek
- Az azolrezisztencia kialakulása az Aspergillus fumigatusban és az egységes rezisztenciamechanizmus elterjedése. a SciVee -n
- Az Aspergillus Trust Az Egyesült Királyságban bejegyzett jótékonysági szervezet, amely világszerte támogatja az aspergillus betegségben szenvedők támogatását és a gyógymódok kutatását.
- A gombakutató tröszt
- Aspergillus információk a DoctorFungus.org oldalról