Béta sejt - Beta cell

A béta-sejtek ( β-sejtek ) a hasnyálmirigy-szigeteken található sejttípusok, amelyek szintetizálják és szekretálják az inzulint és az amilint . A béta -sejtek az emberi szigetek sejtjeinek 50-70% -át teszik ki. Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a béta-sejt tömege és működése csökken, ami elégtelen inzulinszekrécióhoz és hiperglikémiához vezet.

Funkció

A béta -sejtek elsődleges funkciója az inzulin és az amilin termelése és felszabadítása . Mindkettő olyan hormon, amely különböző mechanizmusokkal csökkenti a vércukorszintet . A béta -sejtek gyorsan tudnak reagálni a vércukorszint -emelkedésre, ha kiválasztják a tárolt inzulin és amilin egy részét, miközben egyidejűleg többet termelnek.

Inzulin szintézis

Az emlősök inzulinszintézisének egyetlen helye a béta -sejtek. Mivel a glükóz stimulálja az inzulinszekréciót, egyidejűleg fokozza a proinzulin bioszintézisét, főleg transzlációs kontroll révén.

Az inzulin gént először mRNS -be írják át, és preproinsulinná fordítják. A transzláció után a preproinzulin prekurzor tartalmaz egy N-terminális szignálpeptidet, amely lehetővé teszi a transzlációt a durva endoplazmatikus retikulumba (RER). A RER belsejében a szignálpeptid hasad, és proinzulint képez. Ezután a proinzulin hajtogatása három diszulfidkötést képez. A fehérje hajtogatását követően a proinzulin a Golgi készülékbe kerül, és éretlen inzulin granulátumokba kerül, ahol a proinzulin hasad, hogy inzulint és C-peptidet képezzen . Az érés után ezek a szekréciós vezikulumok tartják az inzulint, a C-peptidet és az amilint, amíg a kalcium kiváltja a granulátum tartalmának exocitózisát.

A transzlációs feldolgozás során az inzulint 110 aminosav prekurzorként kódolják, de 51 aminosavból álló fehérjeként választják ki.

Inzulin szekréció

A glükóz-stimulált inzulin szekréció konszenzus modellje

A béta -sejtekben az inzulin felszabadulását elsősorban a vérben lévő glükóz stimulálja. Ahogy a keringő glükózszint emelkedik, például étkezés után, az inzulin dózisfüggő módon választódik ki. Ezt a felszabadulási rendszert általában glükóz-stimulált inzulinszekréciónak (GSIS) nevezik. A GSIS „konszenzusmodelljének” négy kulcsfontosságú eleme van: GLUT2 -függő glükózfelvétel, glükóz -anyagcsere, K ATP -csatorna -lezárás, valamint a feszültségfüggő kalciumcsatornák megnyitása, ami inzulin -granulátum fúziót és exocitózist okoz.

A feszültségfüggő kalciumcsatornák és az ATP-érzékeny káliumion-csatornák a béta-sejtek plazmamembránjába vannak ágyazva. Ezek az ATP-érzékeny kálium-ioncsatornák rendesen nyitva vannak, és a kalciumion-csatornák rendesen zártak. A káliumionok diffundálnak a sejtből, lefelé a koncentrációgradiensükben, így a sejt belseje negatívabb lesz a külsőhöz képest (mivel a káliumionok pozitív töltést hordoznak). Nyugalmi állapotban ez -70 mV potenciális különbséget hoz létre a sejtfelszíni membránon.

Ha a glükózkoncentráció a sejten kívül magas, a glükózmolekulák a diffúziós diffúzió révén a sejtbe mozognak , lefelé a GLUT2 transzporteren keresztül . Mivel a béta -sejtek glükokinázt használnak a glikolízis első lépésének katalizálásához, az anyagcsere csak a fiziológiás vércukorszint környékén és felett történik. A glükóz metabolizmusa ATP -t termel , ami növeli az ATP / ADP arányt.

Az ATP-érzékeny káliumion-csatornák bezárulnak, amikor ez az arány emelkedik. Ez azt jelenti, hogy a káliumionok már nem tudnak diffundálni a sejtből. Ennek eredményeképpen a potenciális különbség a membránon pozitívabbá válik (mivel a káliumionok felhalmozódnak a sejt belsejében). Ez a potenciálkülönbség-változás megnyitja a feszültségfüggő kalciumcsatornákat , amelyek lehetővé teszik a sejten kívüli kalciumionok diffúzióját a koncentrációgradiensükben. Amikor a kalcium -ionok belépnek a sejtbe, inzulint tartalmazó vezikulumok hatására a sejtfelszíni membránra mozognak, és összeolvadnak, exocitózissal inzulint szabadítva fel a máj portális vénájába.

Más hormonok kiválasztódnak

• C-peptid , amely ekvimoláris mennyiségben választódik ki a véráramba az inzulinhoz. A C-peptid segít megelőzni a neuropátiát és a cukorbetegség egyéb érrendszeri romlással kapcsolatos tüneteit . Egy gyakorló mérné a C-peptid szintjét, hogy megbecsülje az életképes béta-sejt tömeget.
• Amylin , más néven sziget -amiloid polipeptid (IAPP). Az amilin feladata, hogy lassítsa a véráramba jutó glükóz sebességét. Az amilint az inzulin szinergetikus partnereként írhatjuk le, ahol az inzulin szabályozza a hosszú távú táplálékfelvételt, az amylin pedig a rövid távú táplálékfelvételt.

Klinikai jelentőség

1 -es típusú cukorbetegség

Az 1-es típusú cukorbetegséget , más néven inzulinfüggő cukorbetegséget, feltehetően az inzulint termelő béta-sejtek autoimmun mediált pusztulása okozza. A béta-sejtek pusztulásának folyamata az inzulitisz aktiváló antigénbemutató sejtekkel (APC) kezdődik. Az APC-k ezután aktiválják a CD4+ helper-T sejtek aktiválását, és a kemokinek/citokinek felszabadulását. Ezután a citokinek aktiválják a CD8+ citotoxikus-T-sejteket, amelyek béta-sejtpusztuláshoz vezetnek. Ezeknek a sejteknek a megsemmisülése csökkenti a szervezet azon képességét, hogy reagáljon a szervezet glükózszintjére, ezért szinte lehetetlenné teszi a véráram glükóz- és glukagonszintjének megfelelő szabályozását. A szervezet elpusztítja a béta -sejtek 70-80% -át, és csak a működő sejtek 20-30% -a marad meg. Emiatt a beteg hiperglikémiát tapasztalhat, ami más kedvezőtlen rövid- és hosszú távú állapotokhoz vezet. A cukorbetegség tünetei potenciálisan szabályozhatók olyan módszerekkel, mint a rendszeres inzulinadagolás és a megfelelő étrend fenntartása. Ezek a módszerek azonban unalmasak és nehézkesek lehetnek napi rendszerességgel.

2-es típusú diabétesz

A 2 -es típusú cukorbetegséget , más néven inzulinfüggő cukorbetegséget és krónikus hiperglikémiát, elsősorban a genetika és a metabolikus szindróma kialakulása okozza. A béta -sejtek továbbra is képesek inzulint termelni, de a szervezetben rezisztencia alakult ki, és az inzulinra adott reakciója csökkent. Úgy gondolják, hogy annak oka a máj , a zsíros és izomsejtek felszínén lévő specifikus receptorok csökkenése, amelyek elveszítik a vérben keringő inzulinra való reagálás képességét. Annak érdekében, hogy elegendő inzulint szabadítsanak fel a növekvő inzulinrezisztencia leküzdésére, a béta -sejtek növelik funkciójukat, méretüket és számukat. A megnövekedett inzulinszekréció hyperinsulinemiához vezet, de a vércukorszint a normál tartományon belül marad az inzulin jelátvitel hatékonyságának csökkenése miatt. A béta-sejtek azonban túlterheltek és kimerülhetnek a túlzott stimulálástól, ami a funkció 50% -os csökkenéséhez és a béta-sejtek térfogatának 40% -os csökkenéséhez vezet. Ezen a ponton nem állítható elő elegendő mennyiségű inzulin, hogy a vércukorszint a normál tartományon belül maradjon, ami nyilvánvaló 2 -es típusú cukorbetegséget okoz.

Insulinoma

Az inzulinoma ritka daganat, amely a béta -sejtek neoplasiájából származik. Az inzulinómák általában jóindulatúak , de orvosilag jelentősek és akár életveszélyesek is lehetnek a hipoglikémia visszatérő és elhúzódó rohamai miatt .

Gyógyszerek

Sok cukorbetegség elleni gyógyszer célja a béta -sejt működésének módosítása.

• A szulfonil-karbamidok inzulin-elválasztó anyagok, amelyek az ATP-érzékeny káliumcsatornák lezárásával hatnak, ezáltal inzulin felszabadulást okozva. Ezek a gyógyszerek köztudottan hipoglikémiát okoznak, és béta-sejt-elégtelenséghez vezethetnek a túlzott stimuláció miatt. A szulfonil-karbamidok második generációs változatai rövidebb hatásúak, és kevésbé valószínű, hogy hipoglikémiát okoznak.
• A GLP-1 receptor agonisták stimulálják az inzulin szekréciót a szervezet endogén inkretin rendszerének aktiválásának szimulálásával. Az inkretin rendszer inzulinszekréciót erősítő útként működik.
• A DPP-4 inhibitorok blokkolják a DPP-4 aktivitását, ami növeli az étkezés utáni inkretin hormon koncentrációt, ezáltal növelve az inzulin szekrécióját.

Kutatás

Kísérleti technikák

Világszerte sok kutató vizsgálja a cukorbetegség és a béta-sejt-elégtelenség patogenezisét. A béta-sejtek működésének tanulmányozására használt eszközök gyorsan bővülnek a technológiával.

Például a transzkriptomika lehetővé tette a kutatók számára, hogy átfogóan elemezzék a gén transzkripciót a béta-sejtekben, hogy cukorbetegséghez kapcsolódó géneket keressenek. A sejtműködés elemzésének gyakoribb mechanizmusa a kalcium képalkotás. A fluoreszkáló festékek kötődnek a kalciumhoz, és lehetővé teszik a kalcium aktivitás in vitro leképezését, amely közvetlenül korrelál az inzulin felszabadulásával. A béta-sejtkutatásban használt végső eszköz az in vivo kísérletek. A diabetes mellitus kísérletileg in vivo indukálható kutatási célokra streptozotocin vagy alloxán segítségével , amelyek kifejezetten mérgezőek a béta -sejtekre. A cukorbetegség egér- és patkánymodelljei is léteznek, beleértve az ob/ob és db/db egereket, amelyek a 2-es típusú cukorbetegség modellje, és a nem elhízott diabéteszes egereket (NOD), amelyek az 1-es típusú cukorbetegség modelljei.

1 -es típusú cukorbetegség

Kutatások kimutatták, hogy a béta -sejteket meg lehet különböztetni az emberi hasnyálmirigy őssejtjeitől. Ezekből a differenciált béta -sejtekből azonban gyakran hiányzik a struktúra és a markerek nagy része, amelyekre a béta -sejteknek szükségük van a szükséges funkciók ellátásához. Az őssejtektől megkülönböztetett béta -sejtekből adódó anomáliák például a magas glükózkoncentrációjú környezetre való reagálás elmulasztása, a szükséges béta -sejtmarkerek előállításának képtelensége és a glukagon és az inzulin együttes kóros expressziója.

A funkcionális inzulintermelő béta-sejtek sikeres újrateremtése érdekében tanulmányok kimutatták, hogy a sejtjelek útvonalainak manipulálása az őssejtek korai fejlődésében azt eredményezi, hogy ezek az őssejtek életképes béta-sejtekké differenciálódnak. Kimutatták, hogy két kulcsfontosságú jelútvonal játszik fontos szerepet az őssejtek béta -sejtekké történő differenciálásában: a BMP4 útvonal és a kináz C. E két útvonal célzott manipulációja megmutatta, hogy lehetséges a béta -sejtek differenciálódása az őssejtekből . A mesterséges béta-sejtek ezen változatai nagyobb sikereket mutattak a természetes béta-sejtek funkcionalitásának replikálásában, bár a replikációt még nem sikerült tökéletesen létrehozni.

Tanulmányok kimutatták, hogy bizonyos állatmodellekben lehetséges a béta -sejtek in vivo regenerálása . Az egereken végzett kutatások azt mutatták, hogy a béta-sejtek gyakran regenerálódhatnak az eredeti mennyiségig, miután a béta-sejtek valamilyen stresszteszten estek át, például a béta-sejtek szándékos elpusztításán az egerekben, vagy miután az autoimmun válasz lezárult . Bár ezek a vizsgálatok meggyőző eredményeket mutatnak egereken, az emberi alanyok béta -sejtjei nem rendelkeznek ugyanolyan sokoldalúsággal. Az 1 -es típusú cukorbetegség akut megjelenését követő béta -sejtek vizsgálata kevés vagy egyáltalán nem mutatott újonnan szintetizált béta -sejteket, ami arra utal, hogy a humán béta -sejtek nem olyan sokoldalúak, mint a patkány béta -sejtek, de valójában nincs összehasonlítás, mert egészséges (nem cukorbeteg) patkányokat használtak annak bizonyítására, hogy a béta-sejtek szaporodni tudnak a béta-sejtek szándékos elpusztítása után, míg beteg (1-es típusú diabéteszes) embereket használtak a vizsgálatban, amelyet bizonyítékként próbáltak felhasználni a béta-sejtek regenerálódása ellen.

Úgy tűnik, hogy sok munkát kell végezni a béta -sejtek regenerálása területén. Csakúgy, mint a rekombináns DNS felhasználásával történő inzulin -előállítás felfedezésében, az 1 -es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára felbecsülhetetlen erőforrásnak bizonyul az a képesség, hogy mesterségesen őssejteket hoznak létre, amelyek béta -sejtekké differenciálódnak. A mesterségesen előállított korlátlan mennyiségű béta -sejt potenciálisan terápiát nyújthat sok olyan beteg számára, akiket az 1 -es típusú cukorbetegség érint.

2-es típusú diabétesz

A nem inzulinfüggő cukorbetegségre összpontosító kutatások számos érdeklődési területet foglalnak magukban. A béta -sejt degenerációja a cukorbetegség előrehaladtával széles körben áttekintett téma. Egy másik érdekes téma a béta-sejt fiziológusok számára az inzulin pulzálódásának mechanizmusa, amelyet jól vizsgáltak. Sok genomvizsgálat befejeződött, és exponenciálisan fejleszti a béta-sejtműködés ismereteit. Valójában a béta-sejtek kutatásának területe nagyon aktív, mégis sok rejtély marad.

Lásd még

Hivatkozások