cAMP -függő út - cAMP-dependent pathway


A területen az molekuláris biológia , a cAMP-függő útvonalat , más néven a adenilil-cikláz útvonal , egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor által beindított jelátviteli kaszkádban használt sejt kommunikáció .

Felfedezés

A cAMP -t Earl Sutherland és Ted Rall fedezte fel . A cAMP másodlagos hírvivőnek számít a Ca 2+ mellett . Sutherland 1971 -ben Nobel -díjat kapott az epinefrin glikogenolízisben kifejtett hatásmechanizmusának felfedezéséért, amely cAMP -t igényel másodlagos hírvivőként.

Gépezet

A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (GPCR-ek) az integrált membránfehérjék nagy családja, amelyek különféle extracelluláris ingerekre reagálnak. Mindegyik GPCR kötődik egy bizonyos ligandus ingerhez, és aktiválja őket, amelyek mérete a kis molekulájú katekolaminoktól , lipidektől vagy neurotranszmitterektől a nagy fehérjehormonokig terjed . Amikor a GPCR -t aktiválja az extracelluláris liganduma, konformációs változást indukálnak a receptorban, amelyet egy csatolt intracelluláris heterotrimer G -fehérjekomplexhez továbbítanak . A G s alfa-alegység a stimulált G-protein komplex cserék GDP a GTP és felszabadul a komplex.

A cAMP-függő útvonalat, az aktivált G s alfa alegység kötődik és aktiválja nevű enzim adenilil-cikláz , amely viszont, katalizálja az ATP a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP). A második hírvivő cAMP koncentrációjának növekedése az aktiválásához vezethet

A PKA enzimet cAMP-függő enzimnek is nevezik, mert csak akkor aktiválódik, ha cAMP van jelen. A PKA aktiválása után számos más fehérjét foszforilál, beleértve:

  • enzimek átalakítani glikogén a glükóz
  • enzimek, amelyek elősegítik a szív izomösszehúzódását, ami a szívfrekvencia növekedéséhez vezet
  • transzkripciós faktorok , amelyek szabályozzák a génexpressziót
  • foszforilálja az AMPA receptorokat is

A GPCR és a végső molekuláris célpont közötti jelátvitel specifikussága egy cAMP-függő úton keresztül egy multiprotein komplex képzésével érhető el, amely tartalmazza a GPCR-t, az adenilil-ciklázt és az effektorfehérjét.

Fontosság

Fő cikk: a cAMP-függő protein-kináz funkciója

Emberben a cAMP a protein-kináz A (PKA, cAMP-függő protein-kináz ) aktiválásával működik , amely az első néhány felfedezett kináz egyike. Négy alegysége van, két katalitikus és két szabályozó. A cAMP kötődik a szabályozó alegységekhez. Ez azt eredményezi, hogy elszakadnak a katalitikus alegységektől. A katalitikus alegységek belépnek a magba, hogy befolyásolják az átírást. A további hatások főként a cAMP-függő protein-kináztól függenek , amelyek a sejttípustól függően változnak.

A cAMP-függő útvonal sok élő szervezet és életfolyamat számára szükséges. Sok különböző sejtválaszt közvetít a cAMP; ezek közé tartozik a pulzusszám növekedése, a kortizol kiválasztás, valamint a glikogén és a zsír lebomlása. A cAMP elengedhetetlen az agy memóriájának fenntartásához, a szív ellazításához és a vesében felszívódó víz fenntartásához. Ez az út aktiválhatja az enzimeket és szabályozhatja a génexpressziót . A már meglévő enzimek aktiválása sokkal gyorsabb folyamat, míg a génexpresszió szabályozása sokkal hosszabb, és akár órákat is igénybe vehet. A cAMP útvonalat a cAMP funkcióvesztése (gátlása) és funkciójavulása (növekedése) révén vizsgálják.

Ha a cAMP-függő útvonalat nem ellenőrzik, ez végső soron hiperproliferációhoz vezethet, ami hozzájárulhat a rák kialakulásához és/vagy progressziójához .

Aktiválás

Az aktivált GPCR -k konformációs változást okoznak a kapcsolódó G -fehérjekomplexben, ami azt eredményezi, hogy a G s alfa alegység a GDP -t GTP -re cseréli, és elválik a béta- és gamma alegységektől. A G s alfa alegység viszont aktiválja az adenilil -ciklázt, amely gyorsan átalakítja az ATP -t cAMP -vé. Ez a cAMP-függő út aktiválásához vezet. Ez az útvonal azután is aktiválható az adenilil -cikláz vagy a PKA közvetlen aktiválásával.

A cAMP útvonalat aktiváló molekulák a következők:

  • kolera toxin - növeli a cAMP szintjét
  • forskolin - diterpén természetes termék, amely aktiválja az adenilil -ciklázt
  • A koffein és a teofillin gátolja a cAMP foszfodiészterázt, amely lebontja a cAMP -t - ezáltal magasabb cAMP -szintet tesz lehetővé, mint egyébként.
  • bucladesine ( dibutyryl cAMP, db cAMP) - szintén foszfodiészteráz inhibitor
  • pertussis toxin , amely növeli a cAMP szintet azáltal, hogy gátolja a Gi -t a GDP (inaktív) formájában. Ez növeli az adenilil -cikláz aktivitását, ezáltal növeli a cAMP szintet, ami az inzulin növekedéséhez és ezáltal a hipoglikémiához vezethet

Hatástalanítás

A G s alfa alegység lassan katalizálja a GTP hidrolízisét GDP -re, ami viszont inaktiválja a G s fehérjét, lezárva a cAMP útvonalat. Az útvonal lefelé is deaktiválható az adenilil -cikláz közvetlen gátlásával vagy a PKA által foszforilált fehérjék defoszforilezésével.

A cAMP útvonalat gátló molekulák a következők:

  • A cAMP foszfodiészteráz a cAMP -t AMP -vé alakítja a foszfodiészter kötés felbontásával, ami csökkenti a cAMP szintet
  • G i fehérje , amely egy G fehérje, amely gátolja az adenilil -ciklázt, csökkentve a cAMP szintjét.

Hivatkozások