Transzkripciós faktor - Transcription factor

Egy aktivátor illusztrációja

A molekuláris biológia , a transzkripciós faktor ( TF ) (vagy a szekvencia-specifikus DNS-kötő faktor ) egy olyan fehérje , amely szabályozza a sebességét transzkripció a genetikai információt a DNS a messenger RNS , által a kötődést egy specifikus DNS-szekvencia . A funkció TFs hogy szabályozza-turn on és off-gének annak érdekében, hogy megbizonyosodjon arról, hogy azok kifejezett jobb oldali cellában a megfelelő időben és a megfelelő összeget az élet a sejt és a szervezet. A TF -ek csoportjai összehangoltan működnek, hogy egész életükben irányítsák a sejtosztódást , a sejtnövekedést és a sejthalált ; sejtvándorlás és -szervezés ( testterv ) az embrionális fejlődés során; és szakaszosan válaszul a sejten kívülről érkező jelekre, például egy hormonra . Az emberi genomban akár 1600 TF is található . A transzkripciós faktorok a proteóma és a regulóma tagjai .

A TF -ek önmagukban vagy más fehérjékkel együtt komplexben működnek , elősegítve ( aktivátorként ) vagy blokkolva ( represszorként ) az RNS -polimeráz (az enzim, amely a genetikai információ DNS -ről RNS -re történő átírását végzi ) specifikus génekbe történő toborzását .

A TF-ek meghatározó jellemzője, hogy legalább egy DNS-kötő domént (DBD) tartalmaznak, amely az általuk szabályozott génekkel szomszédos DNS-szekvenciához kapcsolódik. A TF -eket a DBD -k alapján osztályokba csoportosítják. Más fehérjék, például koaktivátorok , kromatin-átalakítók , hiszton-acetiltranszferázok , hiszton-dezacetilázok , kinázok és metilázok szintén elengedhetetlenek a génszabályozáshoz, de hiányoznak a DNS-kötő domének, ezért nem TF-ek.

A TF -ek azért érdekesek az orvostudományban, mert a TF -mutációk specifikus betegségeket okozhatnak, és a gyógyszerek potenciálisan feléjük irányulhatnak.

Szám

A transzkripciós faktorok elengedhetetlenek a génexpresszió szabályozásához, és ennek következtében minden élő szervezetben megtalálhatók. A szervezetben található transzkripciós faktorok száma a genom méretével együtt növekszik, és a nagyobb genomok általában több transzkripciós faktort tartalmaznak génenként.

Az emberi genomban körülbelül 2800 fehérje található , amelyek DNS-kötő domént tartalmaznak, és ezek közül 1600 feltételezhető transzkripciós faktorként működik, bár más vizsgálatok azt mutatják, hogy ez kisebb szám. Ezért a genomban lévő gének körülbelül 10% -a kódolja a transzkripciós faktorokat, ami ezt a családot jelenti az egyetlen legnagyobb emberi fehérjecsaládnak. Ezenkívül a géneket gyakran számos kötőhely szegélyezi a különböző transzkripciós faktorokhoz, és mindegyik gén hatékony expressziójához számos különböző transzkripciós faktor együttes hatása szükséges (lásd például a hepatocita nukleáris faktorokat ). Ennélfogva a körülbelül 2000 humán transzkripciós faktor egy részhalmazának kombinatorikus használata könnyen elszámolható az egyes gének egyedi szabályozásával az emberi genomban a fejlődés során .

Gépezet

A transzkripciós faktorok kötődnek a DNS vagy az általuk szabályozott génekkel szomszédos fokozó vagy promoter régióihoz. A transzkripciós tényezőtől függően a szomszédos gén transzkripciója felfelé vagy lefelé szabályozott . A transzkripciós faktorok számos mechanizmust használnak a génexpresszió szabályozására. Ezek a mechanizmusok a következők:

• stabilizálja vagy blokkolja az RNS polimeráz DNS -hez való kötődését
• katalizálja a hisztonfehérjék acetilezését vagy dezacetilezését . A transzkripciós faktor ezt közvetlenül is megteheti, vagy más fehérjéket toborozhat ezzel a katalitikus aktivitással. Sok transzkripciós faktor két ellentétes mechanizmus egyikét vagy másikát használja a transzkripció szabályozására:
  • hiszton-acetiltranszferáz (HAT) aktivitás-acetilálja a hisztonfehérjéket , ami gyengíti a DNS és a hisztonok közötti társulást , ami hozzáférhetőbbé teszi a DNS-t a transzkripcióhoz, ezáltal fokozza a transzkripciót
  • hiszton-dezacetiláz (HDAC) aktivitás-deacetilálja a hisztonfehérjéket , ami erősíti a DNS és a hisztonok közötti társulást, így a DNS kevésbé hozzáférhető a transzkripcióhoz, ezáltal csökkentve a transzkripciót
• koaktivátor- vagy korepresszorfehérjéket toboroznak a transzkripciós faktor DNS -komplexbe

Funkció

A transzkripciós faktorok a fehérjék azon csoportjai közé tartoznak, amelyek olvassák és értelmezik a genetikai „tervrajzot” a DNS -ben. Ezek kötődnek a DNS -hez, és segítenek elindítani a fokozott vagy csökkent géntranszkripciós programot. Mint ilyenek, létfontosságúak számos fontos sejtfolyamatban. Az alábbiakban néhány fontos funkció és biológiai szerep szerepel a transzkripciós faktorokban:

A bazális transzkripció szabályozása

Az eukariótákban a transzkripciós faktorok fontos osztálya, az úgynevezett általános transzkripciós faktorok (GTF) szükségesek a transzkripció bekövetkezéséhez. Ezek közül a GTF -ek közül sok nem kötődik ténylegesen a DNS -hez, hanem része a nagy transzkripciós preinitációs komplexnek, amely közvetlenül kölcsönhatásba lép az RNS -polimerázzal . A leggyakoribb GTF -ek a TFIIA , TFIIB , TFIID (lásd még a TATA -kötő fehérjét ), TFIIE , TFIIF és TFIIH . A preinitációs komplex a DNS promoterrégióihoz kötődik az általuk szabályozott gén fölött.

A transzkripció differenciális javítása

Más transzkripciós faktorok eltérően szabályozzák a különböző gének expresszióját azáltal, hogy kötődnek a szabályozott gének melletti DNS -fokozó régiókhoz. Ezek a transzkripciós tényezők kritikusak annak biztosításában, hogy a gének a megfelelő időben és a megfelelő mennyiségben fejeződjenek ki, a szervezet változó igényeitől függően.

Fejlődés

A többsejtű organizmusokban sok transzkripciós faktor vesz részt a fejlődésben. Az ingerekre reagálva ezek a transzkripciós faktorok be-/kikapcsolják a megfelelő gének átírását, ami viszont lehetővé teszi a sejtek morfológiájának vagy a sejtek sorsának meghatározásához és a sejtek differenciálódásához szükséges tevékenységek megváltoztatását . A Hox transzkripciós faktor család például fontos a megfelelő testmintázat kialakulásához olyan sokféle szervezetben, mint a gyümölcslegyek az emberekhez. Egy másik példa a Y neműmeghatározó régió (SRY) génje által kódolt transzkripciós faktor , amely nagy szerepet játszik az emberek nemének meghatározásában.

Válasz az intercelluláris jelekre

A sejtek kommunikálni tudnak egymással molekulák felszabadításával, amelyek jelző kaszkádokat termelnek egy másik befogadó sejtben. Ha a jel megköveteli a befogadó sejtben lévő gének fel- vagy leszabályozását, akkor gyakran a transzkripciós faktorok lesznek a jelátviteli kaszkádban. Ösztrogén jelátviteli egy példa egy viszonylag rövid jelátviteli kaszkádot, amely magában foglalja a ösztrogén receptor transzkripciós faktor: Ösztrogén szekretálják szövetekben, mint a petefészek és a méhlepény , áthalad a sejtmembránon a befogadó sejt, valamint kötődik az ösztrogén receptor a sejt citoplazma . Az ösztrogén receptor ezután a sejt magjához megy, és kötődik a DNS-kötő helyeihez , megváltoztatva a kapcsolódó gének transzkripciós szabályozását.

Válasz a környezetre

Nem csak a transzkripciós faktorok hatnak a biológiai ingerekhez kapcsolódó jelző kaszkádok után, hanem a környezeti ingerekben résztvevő jelző kaszkádok után is. Ilyen például a hősokk-faktor (HSF), amely a magasabb hőmérsékleten való túléléshez szükséges géneket szabályozza, a hipoxia-indukálható faktor (HIF), amely a sejtek túléléséhez szükséges géneket szabályozza alacsony oxigéntartalmú környezetben, és a szterin szabályozóelem-kötő fehérje (SREBP), segít fenntartani a megfelelő lipidszintet a sejtben.

Sejtciklus vezérlés

Sok transzkripciós faktor, különösen néhány, amely proto-onkogén vagy tumorszuppresszor , segít a sejtciklus szabályozásában, és mint ilyen, meghatározza, hogy mekkora lesz a sejt, és mikor osztódhat két leánysejtre. Az egyik példa a Myc onkogén, amely fontos szerepet játszik a sejtnövekedésben és az apoptózisban .

Patogenezis

A transzkripciós faktorok felhasználhatók a gazdasejtek génexpressziójának megváltoztatására is a patogenezis elősegítése érdekében. Jól tanulmányozott példa erre a Xanthomonas baktériumok által kiválasztott transzkripció-aktivátor-szerű effektorok ( TAL-effektorok ) . Növényekbe fecskendezve ezek a fehérjék bejuthatnak a növényi sejt magjába, megköthetik a növényi promoter szekvenciákat és aktiválhatják a bakteriális fertőzést elősegítő növényi gének transzkripcióját. A TAL effektorok egy központi ismétlődő régiót tartalmaznak, amelyben egyszerű összefüggés van a szekvenciális ismétlődésekben lévő két kritikus csoport azonossága és a TAL effektor célterületén lévő szekvenciális DNS -bázisok között. Ez a tulajdonság valószínűleg megkönnyíti ezen fehérjék fejlődését annak érdekében, hogy jobban versenyezzenek a gazdasejt védekező mechanizmusaival.

Szabályozás

A biológiában gyakori, hogy a fontos folyamatoknak több szabályozási és kontrollrétege van. Ez igaz a transzkripciós faktorokra is: nemcsak a transzkripciós faktorok szabályozzák a transzkripció sebességét, hogy szabályozzák a sejt számára rendelkezésre álló géntermékek (RNS és fehérje) mennyiségét, hanem maguk a transzkripciós faktorok is szabályozottak (gyakran más transzkripciós faktorok). Az alábbiakban röviden összefoglaljuk a transzkripciós faktorok aktivitásának szabályozásának néhány módját:

Szintézis

A transzkripciós faktorokat (mint minden fehérjét) egy kromoszóma génjéből RNS -be írják át, majd az RNS -t fehérjévé alakítják át. Ezen lépések bármelyike ​​szabályozható, hogy befolyásolja egy transzkripciós faktor termelését (és ezáltal aktivitását). Ennek következménye, hogy a transzkripciós faktorok maguk szabályozhatják. Például egy negatív visszacsatolási hurokban a transzkripciós faktor saját represszorként működik: Ha a transzkripciós faktor fehérje megköti saját génjének DNS-ét, akkor lefelé szabályozza több önmagának termelését. Ez az egyik mechanizmus a transzkripciós faktor alacsony szintjének fenntartására a sejtben.

Nukleáris lokalizáció

Az eukariótákban a transzkripciós faktorok (mint a legtöbb fehérje) átíródnak a sejtmagban, de ezután a sejt citoplazmájában transzlálódnak . A sejtmagban aktív fehérjék sok olyan nukleáris lokalizációs jeleket tartalmaznak, amelyek a magba irányítják őket. De sok transzkripciós faktor esetében ez kulcsfontosságú a szabályozásukban. A transzkripciós faktorok fontos csoportjainak, például egyes nukleáris receptoroknak először egy ligandumot kell kötniük a citoplazmában, mielőtt áttelepülhetnek a magba.

Aktiválás

A transzkripciós faktorokat jelérzékelő tartományukon keresztül számos mechanizmus aktiválhatja (vagy deaktiválhatja), többek között:

• ligand kötődését - Nem csak a ligandum kötődését képes befolyásolni, ahol a transzkripciós faktor belül található egy sejtben, de ligandumkötő szintén hatással lehet, hogy a transzkripciós faktor aktív állapotban, és amely képes kötődni a DNS vagy más kofaktorok (lásd például, a nukleáris receptorok ).
• foszforiláció - Sok transzkripciós faktort, például a STAT fehérjéket foszforilezni kell, mielőtt kötni tudják a DNS -t .
• kölcsönhatás más transzkripciós faktorokkal ( pl . homo- vagy hetero- dimerizáció ) vagy koregulációs fehérjékkel

A DNS-kötő hely elérhetősége

Az eukariótákban a DNS hisztonok segítségével tömör részecskékké alakul, amelyeket nukleoszómáknak neveznek , ahol körülbelül 147 DNS -bázispárból álló szekvenciák ~ 1,65 fordulatot tesznek a hisztonfehérje -oktamerek körül. A nukleoszómákban található DNS sok transzkripciós faktor számára nem hozzáférhető. Egyes transzkripciós faktorok, az ún. Úttörő faktorok még mindig képesek megkötni DNS-kötőhelyeiket a nukleoszomális DNS-en. A legtöbb más transzkripciós faktor esetében a nukleoszómát aktívan le kell tekerni molekuláris motorokkal, például kromatin -átalakítókkal . Alternatív megoldásként a nukleoszóma részben kibontható hőingadozásokkal, lehetővé téve az átmeneti hozzáférést a transzkripciós faktor kötőhelyéhez. Sok esetben egy transzkripciós faktornak versenyezni kell a DNS-kötőhelyéhez való kötődésért más transzkripciós faktorokkal és hisztonokkal vagy nem hiszton kromatin fehérjékkel. A transzkripciós faktorok és más fehérjék párjai antagonista szerepet játszhatnak (aktivátor és represszor) ugyanazon gén szabályozásában .

Egyéb kofaktorok/transzkripciós faktorok elérhetősége

A legtöbb transzkripciós faktor nem működik egyedül. Sok nagy TF család komplex homotípusos vagy heterotípusos kölcsönhatásokat hoz létre a dimerizáció révén. A géntranszkripció megvalósulásához számos transzkripciós faktornak kell kötődnie a DNS szabályozó szekvenciáihoz. Ez a transzkripciós faktor -gyűjtemény viszont közvetítő fehérjéket, például kofaktorokat toboroz, amelyek lehetővé teszik a preinitációs komplex és az RNS -polimeráz hatékony toborzását . Így ahhoz, hogy egyetlen transzkripciós faktor elindítsa a transzkripciót, mindezeknek a fehérjéknek is jelen kell lenniük, és a transzkripciós faktornak olyan állapotban kell lennie, hogy szükség esetén hozzájuk tudjon kötődni. A kofaktorok olyan fehérjék, amelyek modulálják a transzkripciós faktorok hatását. A kofaktorok felcserélhetők a specifikus gén promoterek között; a promoter DNS -t elfoglaló fehérjekomplex és a kofaktor aminosavszekvenciája határozza meg annak térbeli konformációját. Például egyes szteroid receptorok kofaktorokat cserélhetnek NF-κB-val , ami átkapcsol a gyulladás és a sejtdifferenciálódás között; ezáltal a szteroidok befolyásolhatják bizonyos szövetek gyulladásos válaszát és működését.

Kölcsönhatás metilezett citozinnal

A transzkripciós faktoroknak és a DNS -ben lévő metilezett citozineknek egyaránt fontos szerepük van a génexpresszió szabályozásában. (A citozin metilezése a DNS -ben elsősorban akkor következik be, amikor a citozint a guanin követi az 5 ' - 3' DNS szekvenciában, egy CpG hely .) A CpG helyek metilezése egy gén promoter régiójában általában elnyomja a gén transzkripcióját, míg a CpG metilálása a gén teste növeli az expressziót. A TET enzimek központi szerepet játszanak a metilezett citozinek demetilezésében. A CpG -k demetilezése egy gén promoterben a TET enzimaktivitás hatására növeli a gén transzkripcióját.

A DNS-kötő helyek a 519 transzkripciós faktorok értékeltük. Ezek közül 169 transzkripciós faktor (33%) kötőhelye nem tartalmazott CpG-dinukleotidokat, és 33 transzkripciós faktor (6%) képes kötődni egy CpG-tartalmú motívumhoz, de nem mutatta előnyben a metilált kötőhelyet. vagy metilezetlen CpG. 117 transzkripciós faktor (23%) gátolta a kötődést a kötőszekvenciájukhoz, ha metilált CpG helyet tartalmazott, 175 transzkripciós faktor (34%), amely fokozott kötődést mutatott, ha kötőszekvenciájuk metilezett CpG helyet tartalmaz, és 25 transzkripció faktorok (5%) vagy gátoltak, vagy fokozott kötődést mutattak, attól függően, hogy a kötési szekvenciában hol található a metilezett CpG.

A TET enzimek nem kötődnek specifikusan a metil -citozinhoz, kivéve, ha toborozzák (lásd a DNS demetilezését ). Többszörös transzkripciós faktorok fontos a sejt-differenciálódás és vonal specifikáció, beleértve Nanog , SALL4A , WT1 , EBF1 , PU.1 , és E2A , kimutatták, hogy toborozni TET enzimek specifikus genomiális lókuszok (elsősorban enhancers) eljárni metilcitozint (MC) és konvertálja hidroximetil -citozin hmC -vé (és a legtöbb esetben megjelöli őket a későbbi teljes demetilezéshez citozinná). TET-közvetített átalakítása MC HMC tűnik, hogy megzavarják a kötődését 5mC-kötő fehérjék, beleértve MeCP2 és MBD ( Metil-CpG-kötő domén ) fehérjék, megkönnyítve nukleoszóma remodeling és a kötődés a transzkripciós faktorok, és ezáltal aktiválja a transzkripciót az említett gének. Az EGR1 fontos transzkripciós faktor a memóriaképzésben . Létfontosságú szerepe van az agyi idegsejtek epigenetikai átprogramozásában. Az EGR1 transzkripciós faktor a TET1 fehérjét toborozza, amely elindítja a DNS demetiláció útját . Az EGR1 -et a TET1 -gyel együtt az agyi DNS metilációs helyeinek elosztásának programozására használják az agy fejlődése és a tanulás során (lásd Epigenetika a tanulásban és a memóriában ).

Szerkezet

A prototípusos transzkripciós faktor aminosavszekvenciájának vázlatos diagramja (amino-terminál balra és karbonsav-terminál jobbra), amely (1) DNS-kötő domént (DBD), (2) jelérzékelő domént (SSD) tartalmaz és az Aktiválási tartomány (AD). Az elhelyezés sorrendje és a domének száma különböző típusú transzkripciós faktorokban eltérő lehet. Ezenkívül a tranzakciós és jelérzékelő funkciók gyakran ugyanazon a területen találhatók.

A transzkripciós tényezők moduláris szerkezetűek és a következő tartományokat tartalmazzák :

• DNS-kötő domén ( DBD ), amely a DNS specifikus szekvenciáihoz kötődik ( erősítő vagy promoter . Szükséges összetevő minden vektorhoz. A vektor transzgén promoter szekvenciáinaktranszkripciójának elősegítésére szolgál ) a szabályozott gének mellett. A transzkripciós faktorokat megkötő DNS -szekvenciákat gyakran válaszelemeknek nevezik.
• Aktivációs domén ( AD ), amely más fehérjék, például transzkripciós koregulátorok kötőhelyeit tartalmazza. Ezeket a kötőhelyeket gyakran nevezik aktivációs funkcióknak ( AF ), Transactivation domain ( TAD ) vagy Transzaktiváló domain TAD-nek, de nem keverednek a topológiailag társuló TAD doménnel.
• Egy opcionális jelérzékelő tartomány ( SSD ) ( pl . Ligandumkötő domén), amely érzékeli a külső jeleket, és válaszként továbbítja ezeket a transzkripciós komplex többi részére, ami a génexpresszió felfelé vagy lefelé történő szabályozását eredményezi . Ezenkívül a DBD és a jelérzékelő domének különálló fehérjéken is elhelyezkedhetnek, amelyek a transzkripciós komplexben társulnak, hogy szabályozzák a génexpressziót.

DNS-kötő domén

Példa tartományi architektúrára: Lactose Repressor (LacI) . A lac- represszor N-terminális DNS-kötő doménje (jelzett) a csiga- DNS-szekvenciát (arany) a fő barázdában köti le helix-turn-helix motívum segítségével. Az effektormolekula -kötés (zöld) a magtartományban (jelzett), egy jelérzékelő tartományban történik. Ez alloszterikus választ vált ki, amelyet a linker régió közvetít (címkézve).

A transzkripciós faktor DNS-t megkötő részét ( doménjét ) DNS-kötő doménjének nevezik. Az alábbiakban felsoroljuk a DNS-kötő domének/transzkripciós faktorok néhány fő családját:

Válasz elemek

Azt a DNS-szekvenciát, amelyhez egy transzkripciós faktor kötődik, transzkripciós faktort kötő helynek vagy válaszelemnek nevezzük .

A transzkripciós faktorok kölcsönhatásba lépnek kötőhelyeikkel elektrosztatikus (amelyek közül a hidrogénkötések különleges eset) és Van der Waals erők kombinációjával . Ezen kémiai kölcsönhatások jellegéből adódóan a legtöbb transzkripciós faktor szekvencia -specifikus módon köti a DNS -t. Azonban nem minden bázis a transzkripciós faktort kötő helyen ténylegesen kölcsönhatásba lép a transzkripciós faktorral. Ezenkívül ezen interakciók némelyike ​​gyengébb lehet, mint mások. Így a transzkripciós faktorok nem csak egy szekvenciát kötnek, hanem képesek egymáshoz szorosan kapcsolódó szekvenciák egy részhalmazának megkötésére, amelyek mindegyike eltérő kölcsönhatási erősséggel rendelkezik.

Például, bár a konszenzus kötőhelyet a TATA-kötő fehérjét (TBP) van TATAAAA, a TBP transzkripciós faktor is megköthet hasonló szekvenciákat, mint például TATATAT vagy TATATAA.

Mivel a transzkripciós faktorok egy sor kapcsolódó szekvenciát köthetnek, és ezek a szekvenciák általában rövidek, a potenciális transzkripciós faktor kötőhelyek véletlenül előfordulhatnak, ha a DNS -szekvencia elég hosszú. Nem valószínű azonban, hogy egy transzkripciós faktor megkötné a sejt genomjában lévő összes kompatibilis szekvenciát . Más korlátozások, például a DNS hozzáférhetősége a sejtben vagy a kofaktorok elérhetősége is segíthetnek annak meghatározásában, hogy egy transzkripciós faktor valójában hol kötődik. Így a genomszekvencia ismeretében még mindig nehéz megjósolni, hogy egy transzkripciós faktor valójában hol kötődik egy élő sejtben.

További felismerési specificitást azonban több DNS-kötő domén (például tandem DBD-k ugyanabban a transzkripciós faktorban, vagy két transzkripciós faktor dimerizálása) használatával lehet elérni, amelyek két vagy több szomszédos DNS-szekvenciához kötődnek.

Klinikai jelentőség

A transzkripciós faktorok klinikai jelentőséggel bírnak legalább két okból: (1) a mutációk bizonyos betegségekhez köthetők, és (2) a gyógyszerek célpontjai lehetnek.

Rendellenességek

A fejlődésben, az intercelluláris jelátvitelben és a sejtciklusban betöltött fontos szerepük miatt egyes emberi betegségek a transzkripciós faktorok mutációihoz kapcsolódnak .

Sok transzkripciós faktor vagy tumorszuppresszor, vagy onkogén , és így a mutációk vagy ezek rendellenes szabályozása rákhoz kapcsolódik. Ismert, hogy a transzkripciós faktorok három csoportja fontos az emberi rákban: (1) az NF-kappaB és AP-1 családok, (2) a STAT család és (3) a szteroid receptorok .

Az alábbiakban néhány, jobban tanulmányozott példa található:

Lehetséges kábítószer -célpontok

A jelenleg felírt gyógyszerek körülbelül 10% -a közvetlenül a transzkripciós faktorok nukleáris receptor osztályát célozza meg . Ilyen például a tamoxifen és a bikalutamid az emlő- és a prosztatarák kezelésére , valamint a különböző típusú gyulladáscsökkentő és anabolikus szteroidok . Ezenkívül a transzkripciós tényezőket gyakran közvetve modulálják a gyógyszerek jelző kaszkádokon keresztül . Lehetséges lehet más, kevésbé feltárt transzkripciós faktorok, például az NF-KB közvetlen megcélzása gyógyszerekkel. A nukleáris receptorcsaládon kívüli transzkripciós faktorokat úgy gondolják, hogy nehezebb megcélozni a kis molekulájú terápiákkal, mivel nem világos, hogy ezek "elviselhetőek", de előrelépés történt a Pax2 és a bevágás útján.

Szerep az evolúcióban

A gének megkettőzésének döntő szerepe volt a fajok fejlődésében . Ez különösen vonatkozik a transzkripciós faktorokra. Ha duplikátumként fordulnak elő, akkor az egy példányra kódolt felhalmozott mutációk megtörténhetnek anélkül, hogy negatívan befolyásolnák a downstream célpontok szabályozását. Azonban a legtöbb szárazföldi növényben előforduló, az egypéldányos LEAFY transzkripciós faktor DNS-kötési sajátosságainak változásait nemrégiben tisztázták. Ebből a szempontból az egypéldányos transzkripciós faktor specifikus változáson eshet át egy ígéretes intermedier révén, anélkül, hogy elveszítené a funkcióját. Hasonló mechanizmusokat javasoltak az összes alternatív filogenetikai hipotézis összefüggésében, valamint a transzkripciós faktorok szerepét az összes faj fejlődésében.

Elemzés

A transzkripciós tényezők elemzésére különböző technológiák állnak rendelkezésre. A genomi szinten, DNS szekvenálás és adatbázis kutatás általánosan használt. A transzkripciós faktor fehérje változata specifikus antitestek alkalmazásával mutatható ki . A mintát western blot -on észleltük . Az elektroforetikus mobilitási eltolódási vizsgálat (EMSA) használatával kimutatható a transzkripciós faktorok aktivációs profilja. Az aktiválási profilozás multiplex megközelítése egy TF chip rendszer, ahol párhuzamosan több különböző transzkripciós tényező észlelhető.

A transzkripciós faktor kötőhelyeinek azonosítására leggyakrabban használt módszer a kromatin immunprecipitáció (ChIP). Ez a technika a kromatin formaldehiddel történő kémiai rögzítésén alapul , amelyet a DNS és a kívánt transzkripciós faktor együttes kicsapása követ, egy olyan antitest segítségével, amely kifejezetten ezt a fehérjét célozza meg. A DNS-szekvenciákat ezután mikroarray-vel vagy nagy teljesítményű szekvenálással ( ChIP-seq ) lehet azonosítani a transzkripciós faktor kötőhelyeinek meghatározásához. Ha nem áll rendelkezésre ellenanyag a kérdéses fehérje számára, akkor a DamID kényelmes alternatíva lehet.

Osztályok

Amint az alábbiakban részletesebben leírtuk, a transzkripciós faktorokat osztályozni lehet (1) hatásmechanizmusuk, (2) szabályozó funkciójuk vagy (3) szekvenciahomológiájuk (és ezáltal szerkezeti hasonlóságuk) szerint a DNS-kötő doménjeikben.

Mechanisztikus

A transzkripciós faktoroknak két mechanista osztálya van:

• Az általános transzkripciós faktorok részt vesznek a preinitációs komplex kialakításában . A leggyakoribbak rövidítve: TFIIA , TFIIB , TFIID , TFIIE , TFIIF és TFIIH . Ezek mindenütt jelen vannak, és kölcsönhatásba lépnek az összes II . Osztályú gén transzkripciós kezdőhelye (ke) t körülvevő mag promoter régióval .
• Az upstream transzkripciós faktorok olyan fehérjék, amelyek valahol az iniciációs helytől felfelé kötődnek, hogy stimulálják vagy elnyomják a transzkripciót. Ezek nagyjából szinonimái a specifikus transzkripciós faktoroknak , mivel jelentősen eltérnek attól függően, hogy milyen felismerési szekvenciák vannak jelen a gén közelében.

Funkcionális

A transzkripciós tényezőket szabályozó funkciójuk szerint osztályozták:

• I. konstitutívan aktív - minden időben jelen van minden sejtben - általános transzkripciós faktorok , Sp1 , NF1 , CCAAT
• II. feltételesen aktív - aktiválást igényel
  • II. Fejlődési (sejtspecifikus) -az expresszió szigorúan szabályozott, de kifejezése után nem igényel további aktiválást- GATA , HNF , PIT-1 , MyoD , Myf5 , Hox , Winged Helix
  • II.B jelfüggő - aktiválásához külső jel szükséges
    • II.B.1 extracelluláris ligandum ( endokrin vagy parakrin ) -függő - nukleáris receptorok
    • II.B.2 intracelluláris ligandum ( autokrin ) -függő - kis intracelluláris molekulák aktiválják - SREBP , p53 , árva nukleáris receptorok
    • II.B.3 sejtmembrán receptorfüggő- második hírvivő jelátviteli kaszkád, amely a transzkripciós faktor foszforilációját eredményezi
      • II.B.3.a rezidens nukleáris tényezők- az aktiválási állapottól függetlenül a magban találhatók- CREB , AP-1 , Mef2
      • II.B.3.b látens citoplazmatikus tényezők- inaktív formában a citoplazmában találhatók, de aktiválódáskor a magba transzlokálódnak- STAT , R-SMAD , NF-κB , Notch , TUBBY , NFAT

Szerkezeti

A transzkripciós faktorokat gyakran a szekvencia-hasonlóság és ebből következően DNS-kötő doménjük harmadlagos szerkezete alapján osztályozzák :

• 1 Szuperosztály: Alaptartományok
  • 1.1 osztály: Leucin cipzáras tényezők ( bZIP )
    • 1.1.1 Család: AP-1 (-szerű) komponensek; tartalmazza ( c-Fos / c-Jun )
    • 1.1.2 Család: CREB
    • 1.1.3 Család: C/EBP -szerű tényezők
    • 1.1.4 Család: bZIP / PAR
    • 1.1.5 Család: Növényi G-box kötési faktorok
    • 1.1.6 Család: csak ZIP
  • 1.2 Osztály: Helix-loop-helix faktorok ( bHLH )
    • 1.2.1 Család: mindenütt jelenlévő (A osztály) tényezők
    • 1.2.2 Család: myogén transzkripciós faktorok ( MyoD )
    • 1.2.3 Család: Achaete-Scute
    • 1.2.4 Család: Tal/Twist/Atonal/Tyúk
  • 1.3 Osztály: Helix-loop-helix / leucin cipzár faktorok ( bHLH-ZIP )
    • 1.3.1 Család: mindenütt jelen lévő bHLH-ZIP tényezők; tartalmazza az USF -et ( USF1 , USF2 ); SREBP ( SREBP )
    • 1.3.2. Család: sejtciklus-szabályozó tényezők; tartalmazza a c-Myc-t
  • 1.4 Osztály: NF-1
    • 1.4.1 Család: NF-1 ( A , B , C , X )
  • 1.5 Osztály: RF-X
    • 1.5.1 Család: RF-X ( 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , ANK )
  • 1.6 osztály: bHSH
• 2 Szuperosztály: Cink-koordináló DNS-kötő domének
  • 2.1 osztály: Cys4 cink-ujj a nukleáris receptor típusú
    • 2.1.1 Család: Szteroid hormon receptorok
    • 2.1.2 Család: Pajzsmirigyhormon -receptor -szerű tényezők
  • 2.2 Osztály: változatos Cys4 cink ujjak
    • 2.2.1 Család: GATA-tényezők
  • 2.3 Osztály: Cys2His2 cink ujjtartomány
    • 2.3.1 Család: mindenütt jelenlévő tényezők, beleértve a TFIIIA , Sp1
    • 2.3.2 Család: Fejlődési / sejtciklus -szabályozók; ide tartozik Krüppel
    • 2.3.4 Család: Nagy faktorok NF-6B-szerű kötési tulajdonságokkal
  • 2.4 Osztály: Cys6 cisztein-cink klaszter
  • 2.5 Osztály: Változó összetételű cinkujjak
• 3 Szuperosztály: Helix-turn-helix
  • 3.1 Osztály: Homeo domain
    • 3.1.1 Család: csak Homeo domain; tartalmazza az Ubx -ot
    • 3.1.2 Család: POU domain tényezők; tartalmazza okt
    • 3.1.3 Család: Homeo domain LIM régióval
    • 3.1.4 Család: homeo domain és cink ujj motívumok
  • 3.2 Osztály: párosított doboz
    • 3.2.1 Család: párosított és homeo tartomány
    • 3.2.2 Család: csak párosított tartomány
  • 3.3 Osztály: Villafej / szárnyas spirál
    • 3.3.1 Család: Fejlődésszabályozók; villásfejet tartalmaz
    • 3.3.2 Család: Szövetspecifikus szabályozók
    • 3.3.3 Család: Sejtciklus-szabályozó tényezők
    • 3.3.0 Család: Egyéb szabályozók
  • 3.4 Osztály: Hősokk -tényezők
    • 3.4.1 Család: HSF
  • 3.5 Osztály: triptofán klaszterek
    • 3.5.1 Család: Myb
    • 3.5.2 Család: Ets típusú
    • 3.5.3 Család: Az interferont szabályozó tényezők
  • 3.6 Osztály: TEA (transzkripciós fokozó faktor) domén
    • 3.6.1 Család: TEA ( TEAD1 , TEAD2 , TEAD3 , TEAD4 )
• 4 Szuperosztály: béta-állványtényezők kisebb hornyokkal
  • 4.1 Osztály: RHR ( Rel homology region )
    • 4.1.1 Család: Rel/ ankyrin ; NF-kappaB
    • 4.1.2 Család: csak ankyrin
    • 4.1.3 Család: az NFAT ( N uclear F színésze A ctivated T -sejtek) ( NFATC1 , NFATC2 , NFATC3 )
  • 4.2 Osztály: STAT
    • 4.2.1 Család: STAT
  • 4.3 Osztály: p53
    • 4.3.1 Család: 53. oldal
  • 4.4 Osztály: MADS doboz
    • 4.4.1 Család: a differenciálás szabályozói; tartalmazza ( Mef2 )
    • 4.4.2 Család: Külső jelekre reagálók, SRF ( szérum válasz faktor ) ( SRF )
    • 4.4.3 Család: Metabolikus szabályozók (ARG80)
  • 4.5 Osztály: béta-hordó alfa-hélix transzkripciós faktorok
  • 4.6 Osztály: TATA -kötő fehérjék
    • 4.6.1 Család: TBP
  • 4.7 Osztály: HMG-doboz
    • 4.7.1 Család: SOX gének , SRY
    • 4.7.2 Család: TCF-1 ( TCF1 )
    • 4.7.3 Család: HMG2-vel kapcsolatos, SSRP1
    • 4.7.4 Család: UBF
    • 4.7.5 Család: MATA
  • 4.8 Osztály: Heteromer CCAAT tényezők
    • 4.8.1 Család: Heteromer CCAAT tényezők
  • 4.9 Osztály: szemcsésfejű
    • 4.9.1 Család: Grainyhead
  • 4.10 Osztály: Hideg sokk tartományi tényezők
    • 4.10.1 Család: csd
  • 4.11 Osztály: Runt
    • 4.11.1 Család: Runt
• 0 Szuperosztály: egyéb transzkripciós tényezők
  • 0,1 Osztály: Réz ökölfehérjék
  • 0.2 osztály: HMGI (Y) ( HMGA1 )
    • 0.2.1 Család: HMGI (Y)
  • 0.3 Osztály: zsebtartomány
  • 0.4 Osztály: E1A-szerű tényezők
  • 0.5 Osztály: AP2/EREBP-hez kapcsolódó tényezők
    • 0.5.1 Család: AP2
    • 0.5.2 Család: EREBP
    • 0.5.3 Szupercsalád: AP2/B3
      • 0.5.3.1 Család: ARF
      • 0.5.3.2 Család: ABI
      • 0.5.3.3 Család: RAV

Lásd még

Hivatkozások

További irodalom

Külső linkek

• Átírás + tényezők az amerikai National Library of Medicine orvosi tárgyszórendszere (mm)
• Transzkripciós faktor adatbázis Archiválva 2008. december 4 -én a Wayback Machine -ben
• Növényi transzkripciós faktor adatbázis és transzkripciós szabályozási adatok és elemzési platform