Mozaik (genetika) - Mosaic (genetics)

Tulipánvirág, egyik oldalán vörös, egyik oldalán sárga.
Tulipán virág, mozaikosság.

A mozaikosság vagy a genetikai mozaikosság a többsejtű organizmusokban fennálló állapot, amelyben egyetlen szervezet több genetikai vonallal rendelkezik a genetikai mutáció eredményeként. Ez azt jelenti, hogy egyetlen megtermékenyített petesejtből különböző genetikai vonalak származnak. A genetikai mozaikokat gyakran összekeverhetik a kimérizmussal , amelyben egy vagy több egyénnél két vagy több genotípus keletkezik, hasonlóan a mozaikossághoz. A kimérizmusban a két genotípus egynél több megtermékenyített zigóta fúziójából származik az embrionális fejlődés korai szakaszában , nem pedig egy mutációból vagy kromoszóma elvesztésből.

A genetikai mozaikosság sokféle mechanizmusból származhat , beleértve a kromoszóma nem- diszjunkciót , az anafázis késést és az endoreplikációt . Az anafázis lemaradás a leggyakoribb módja annak, ahogy a mozaikosság a preimplantációs embrióban keletkezik. A mozaikosság a fejlődés során egy sejtben bekövetkező mutációból is származhat , ebben az esetben a mutáció csak a leánysejtjeire kerül át (és csak bizonyos felnőtt sejtekben lesz jelen). A szomatikus mozaikosság általában nem öröklődik, mivel általában nem befolyásolja a csírasejteket.

Történelem

1929-ben Alfred Sturtevant a mozaikosságot tanulmányozta Drosophilában . Muller 1930-ban bebizonyította, hogy a Drosophila mozaikossága mindig összefügg a kromoszóma-átrendeződésekkel , Schultz pedig 1936-ban kimutatta, hogy ezek a rendeződések minden vizsgált esetben heterokromatikus inert régiókhoz kapcsolódtak, számos hipotézist javasoltak az ilyen mozaikosság természetéről. Az egyik hipotézis azt feltételezte, hogy a mozaikosság a kromoszómaszegmensek megszakadásának és elvesztésének eredményeként jelenik meg. Curt Stern 1935-ben azt feltételezte, hogy a kromoszómák szerkezeti változásai a szomatikus kereszteződés eredményeként következtek be, amelynek eredményeként mutációk vagy kromoszóma kismértékű átrendeződései következtek be a szomatikus sejtekben. Tehát az inert régió a mutációs gyakoriság növekedését vagy a kromoszóma átrendeződésének növekedését okozza az inert régiókkal szomszédos aktív szegmensekben.

Az 1930-as években Stern bebizonyította, hogy a meiózisban normális genetikai rekombináció a mitózisban is végbemehet . Ha ez megtörténik, szomatikus (test) mozaikokat eredményez. Ezek a szervezetek két vagy több genetikailag elkülönülő típusú szövetet tartalmaznak. A szomatikus mozaikosság kifejezést CW Cotterman használta 1956-ban az antigén variációról szóló alapvető cikkében .

1944-ben Belgovskii azt javasolta, hogy a mozaikosság ne számoljon bizonyos mozaik kifejezésekkel, amelyeket a heterokromatikus inert régiókat érintő kromoszóma-átrendeződések okoznak. A biokémiai aktivitás ezzel járó gyengülése oda vezetett, amit genetikai kimérának nevezett .

Típusok

Germline mozaikosság

Fő cikk: Germline mozaikosság

A csíkvonal vagy az ivarmirigy mozaikossága a mozaikosság egy olyan formája, amelyben egyes ivarsejtek - azaz spermiumok vagy petesejtek - mutációt hordoznak, de a többi normális. Az ok általában egy olyan mutáció, amely egy korai őssejtben következett be, amely a ivarsejtek egészét vagy egy részét előidézte.

Szomatikus mozaikosság

A szomatikus mozaikosság akkor fordul elő, amikor a test szomatikus sejtjei egynél több genotípusúak. A gyakoribb mozaikokban egyetlen megtermékenyített petesejtből származnak különböző genotípusok, az első vagy későbbi hasítások mitotikus hibái miatt .

A mozaikossághoz vezető szomatikus mutáció elterjedt az emberi élet kezdeti és végső szakaszában. A szomatikus mozaikok az embriogenezisben gyakoriak a hosszú, egymásba tarkított 1-es nukleáris elem (LINE-1 vagy L1) és az Alu transzponálható elemek retrotranspozíciója miatt . A korai fejlődésben a differenciálatlan sejttípusokból származó DNS hajlamosabb lehet a mobil elemek inváziójára a genomban található hosszú, metilálatlan régiók miatt. Ezenkívül a DNS-másolási hibák és az élet során bekövetkező károsodások az idősödő embereknél a mozaikszövetek nagyobb előfordulásához vezetnek. Mivel a hosszú élettartam az elmúlt évszázadban drámaian megnőtt, az emberi genomnak valószínűleg nem volt ideje alkalmazkodni a mutagenezis kumulatív hatásaihoz . Így a rákkutatás kimutatta, hogy a szomatikus mutációk az élet során egyre inkább jelen vannak, és felelősek a legtöbb leukémiáért , limfómákért és szilárd daganatokért.

Triszómiák, monoszómiák és a kapcsolódó állapotok

A prenatális diagnózis révén a mozaikosság leggyakoribb formája triszómiákat foglal magában . Habár a triszómia legtöbb formája a meiózis problémáinak köszönhető, és a szervezet összes sejtjét érinti, vannak olyan esetek, amikor a triszómia csak a sejtek szelekciójában fordul elő. Ennek oka lehet egy korai mitózisban bekövetkező nem diszjunkció esemény, amely egyes triszómasejtek kromoszómájának elvesztését eredményezheti. Általában ez enyhébb fenotípushoz vezet, mint az azonos rendellenességben szenvedő nem mozaikos betegeknél.

Ritka esetekben az interszexuális állapotokat okozhatja a mozaikosság, amikor a test egyes sejtjeinek XX , mások XY kromoszómái vannak ( 46, XX / XY ). A gyümölcslégyben a Drosophila melanogaster , ahol a két X kromoszómával rendelkező légy nőstény, az egyetlen X kromoszómát tartalmazó légy pedig steril hím, az X kromoszóma elvesztése az embrionális fejlődés korai szakaszában szexuális mozaikokat vagy gynandromorfokat eredményezhet . Hasonlóképpen, az Y kromoszóma elvesztése XY / X mozaik hímeket eredményezhet.

Példa erre a Klinefelter-szindróma egyik enyhébb formája , az úgynevezett 46, XY / 47, XXY mozaik, ahol a beteg sejtjeinek egy része XY, más része pedig XXY kromoszómát tartalmaz. A 46/47 annotáció azt jelzi, hogy az XY sejtek normál száma 46 kromoszóma, a XXY sejteké pedig 47 kromoszóma.

A monoszómák a mozaikosság valamilyen formájával is jelentkezhetnek. Az egyetlen emberben előforduló nem halálos teljes monoszómia a Turner-szindrómát okozza . A Turner-szindróma eseteinek körülbelül 30% -a mozaikosságot mutat, míg a teljes monoszómia (45, X) az esetek körülbelül 50–60% -ában fordul elő.

A mozaikosságnak azonban nem feltétlenül kell károsnak lennie. A revertáns szomatikus mozaikosság ritka rekombinációs esemény, egy mutáns, patogén allél spontán korrekciójával . A revertáns mozaikosságban a mitotikus rekombinációval képződött egészséges szövet versenyképesebbé teheti az eredeti, körülvevő mutáns sejteket a szövetekben, például a vérben és a hámban, amelyek gyakran regenerálódnak. Konfetti bőrbetegségben előforduló ichthyosisban a normális bőrfoltok az élet elején megjelennek, és idővel növekednek számukban és méretükben.

Más endogén tényezők is vezethetnek mozaikossághoz, beleértve a mobil elemeket , a DNS-polimeráz csúszását és a kiegyensúlyozatlan kromoszóma-szegregációt . Az exogén tényezők közé tartozik a nikotin és az UV-sugárzás . Drosophilában röntgenkezeléssel szomatikus mozaikokat hoztak létre, és a besugárzás alkalmazása szomatikus mutáció kiváltására hasznos technika volt a genetika tanulmányozásában.

A valódi mozaikosságot nem szabad összetéveszteni az X-inaktiválás jelenségével , amikor egy szervezetben minden sejtnek ugyanaz a genotípusa, de az X kromoszóma különböző másolata expresszálódik a különböző sejtekben. Ez utóbbi a normális (XX) nőstény emlősök esetében, bár a fenotípusból nem mindig látható (mint a calico macskáknál ). Valószínűleg azonban minden többsejtű organizmus bizonyos mértékben szomatikus mozaik.

Gonosomális mozaikosság

A gonoszomális mozaikosság a szomatikus mozaikosság egy olyan típusa, amely nagyon korán fordul elő az organizmusok fejlődésében, és így jelen van mind a csíravonalban, mind a szomatikus sejtekben. A szomatikus mozaikosság általában nem öröklődik, mivel általában nem befolyásolja a csírasejteket. Gonosomális mozaikosság esetén az organizmusok képesek átadni a genetikai változást, többek között a potenciális utódoknak is, mivel a megváltozott allél mind a szomatikus, mind a csíra sejtekben jelen van.

Az agysejtek mozaikossága

A neuronális genomi mozaikosság gyakori típusa a kópiaszám-variáció . Az ilyen variációk lehetséges forrásai a DNS károsodásának helytelen javítása és a szomatikus rekombináció voltak .

Mitotikus rekombináció

A mozaikszövet előállításának egyik alapvető mechanizmusa a mitotikus rekombináció vagy a szomatikus keresztezés . Ez volt az első felfedezett Curt Stern a Drosophila 1936-ban mennyiségű szövetet, ami mozaik attól függ, hol a fa az sejtosztódás csere zajlik. A "ikerfoltnak" nevezett fenotípusos karakter, amelyet Drosophilában láthattunk, a mitotikus rekombináció eredménye. Ez azonban a rekombinációban részt vevő gének allélállapotától is függ. Az ikerfolt csak akkor fordul elő, ha a heterozigóta gének visszataszításban, azaz a transzfázisban kapcsolódnak egymáshoz. A rekombinációnak a szomszédos gén centromerái között kell megtörténnie. Ez sárga foltok megjelenését kelti a vad típusú Drosophilában . a mitotikus rekombináció másik példája a Bloom-szindróma, amely a blm gén mutációja miatt következik be . A kapott BLM fehérje hibás. A RecQ hibája, egy helikáz, megkönnyíti a DNS hibás letekerését a replikáció során, így összefüggésben van e betegség előfordulásával.

Használat a kísérleti biológiában

A genetikai mozaikok különösen hatékony eszköz, ha a gyakran vizsgált gyümölcslégyben használják , ahol a speciálisan kiválasztott törzsek gyakran elveszítik az X vagy az Y kromoszómát az első embrionális sejtosztódások egyikében. Ezeket a mozaikokat aztán felhasználhatjuk az udvarlási magatartás és a nők szexuális vonzódásának elemzésére.

Újabban a Drosophila genomba beépített transzgén használata sokkal rugalmasabbá tette a rendszert. A flip rekombináz (vagy FLP ) a gyakran vizsgált Saccharomyces cerevisiae élesztő génje, amely felismeri a "flip rekombináz célpont" (FRT) helyeket, amelyek a DNS rövid szekvenciái, és rekombinációt indukál közöttük. Az FRT helyeket transzgénikusan inszertáltuk a D. melanogaster egyes kromoszómakarainak centroméra közelében . Ezután az FLP gén szelektíven indukálható, általában akár a hősokk-promoter, akár a GAL4 / UAS rendszer segítségével . A kapott klónok negatívan vagy pozitívan azonosíthatók.

Negatívan jelölt klónokban a légy transzheterozigóta a látható markert (általában a zöld fluoreszcens fehérjét ) és a vizsgálandó gén egy alléljét kódoló génre (mindkettő FRT-helyeket hordozó kromoszómákon). Az FLP expresszió indukálása után a rekombinációban részt vevő sejtek utódainak homozigóta lesz vagy a marker, vagy az allél szempontjából. Ezért azok a sejtek, amelyek nem hordozzák a markert (amelyek sötétek), mutációt hordozhatnak.

A negatívan megjelölt klónok használata néha kényelmetlen, különösen nagyon kis sejtfoltok létrehozása esetén, ahol a sötét foltot világos háttéren nehezebb meglátni, mint a világos foltot a sötét háttér előtt. Pozitívan megjelölt klónok létrehozása lehetséges az úgynevezett MARCM ("mozaikelemzés egy reprezentálható sejtjelzővel ") rendszerrel, amelyet Liqun Luo , a Stanfordi Egyetem professzora és posztdoktori hallgatója, Tzumin Lee fejlesztett ki, aki ma a Janelia Farm egyik csoportját vezeti. Kutatási kampusz . Ez a rendszer a GAL4 / UAS rendszerre épül, amelyet a specifikus sejtekben a GFP kifejezésére használnak. Azonban egy globálisan expresszált GAL80 gént alkalmaznak a GAL4 működésének visszaszorítására, megakadályozva a GFP expresszióját. Ahelyett, hogy GFP-t használnánk a jelölje meg a vad típusú kromoszómát a fentiek szerint, a GAL80 ezt a célt szolgálja, így amikor mitotikus rekombinációval eltávolítják , akkor a GAL4 működését hagyják, és a GFP bekapcsol. Ennek eredményeként a kívánt sejteket sötét háttér előtt élénken jelölik.

Lásd még

Hivatkozások

További irodalom