Remyelinizáció - Remyelination
A remielináció az oligodendrocita prekurzor sejtek oligodendrociták képzésére irányuló folyamat , amely új mielinhüvelyeket hoz létre a központi idegrendszer demielinizált axonjain . Ez a folyamat természetesen szabályozott a szervezetben, és általában nagyon hatékony az egészséges központi idegrendszerben. Az eljárás a szokásosnál vékonyabb mielinhüvelyt hoz létre, de segít megvédeni az axont a további károsodástól, az általános degenerációtól, és ismét bizonyítja, hogy növeli a vezetőképességet. A remyelinizáció alapjául szolgáló folyamatokat vizsgálják annak reményében, hogy megtalálják a demielinizáló betegségek , például a szklerózis multiplex kezelését .
Funkció
A remyelinizációt az oligodendrocita prekurzor sejtek migrációját és differenciálódását szabályozó elváltozásokat körülvevő számos tényező aktiválja és szabályozza. A remyelinizáció másképp néz ki, mint a fejlődő mielinizáció a kialakult mielin szerkezetében. Ennek okai nem tisztázottak, de az axon megfelelő működése ettől függetlenül helyreáll. Talán a legérdekesebbek ennek a fiziológiai folyamatnak a gátló és előmozdító tényezői. Ennek a folyamatnak az egyik módja a különböző fehérjeaktivációs szekvenciák követése, amelyek azt mutatták, hogy a sérülés után (néhány napon belül) milyen gyorsan kezdődik a remielináció.
A remyelinizált axonok jellemzői
A legfigyelemreméltóbb bizonyíték arra, hogy a remyelinizáció egy axonon történt , annak vékony mielinhüvelye, amelyet egy oligodendrocita hozott létre , bár az ok, amiért az új mielinhüvely vékonyabb, továbbra sem tisztázott. Ez számszerűsíthető a g-arányban, maga az axon átmérője és a mielinizált szál külső átmérője közötti arányban. A remyelinizált axonok értékei 1 -hez közelítenek, ami vékonyabb mielinhüvelyre utal, mint a természetes módon mielinizált. A g-arány különbségek kevésbé nyilvánvalóak a kisebb axonokon.
A vékonyabb mielin nemcsak helyreállítja az axon védelmét a lebomlással szemben, hanem gyorsabb vezetési sebességet is . A vezetési sebesség azonban nem olyan erős, mint a természetesen mielinált axonok, és a Ranvier csomópontjai szélesebbek, ami azt eredményezi, hogy a myelin kevésbé lefedi az axont, mint ami természetes.
Az OPC részvétele
Az oligodendrocita prekurzor sejtek vagy az OPC -k a fő sejtek, amelyek felelősek a demielinizált axonok remyelinizációjáért. Két élettani változásnak kell bekövetkeznie az OPC -kben a remyelinizáció bekövetkezéséhez. Miután jelzést küld, hogy remyelinizációra van szükség, az OPC -k először a sérült axonra vándorolnak. Ezt a folyamatot jelezhetik vagy fokozhatják a mikroglia vagy az asztrociták a sérült axonhelyen, amelyek stimulálják a vándorló OPC útvonalakat. Innentől kezdve a sejteknek meg kell különböztetniük a progenitoroktól az oligodendrociták előtti állapotot, majd az előmielinizáló oligodendrocitákat és végül az érett oligodendrocitákat. Ezek az oligodendrociták a sérült axonokat új mielinhüvelybe csomagolhatják. Ez a több fázison keresztül történő differenciálódási folyamat számos érintett és közvetlen utat és tényezőt tartalmaz, amelyek szükségesek a folyamat befejezéséhez. Könnyű teljesen leállítani a remyelinizációt számos út kudarcával.
Terjedési tényezők
A remyelinizáció tanulmányozásának egyik nehézsége az oligodendrocita progenitorok megkülönböztetésében szerepet játszó tényezők sokfélesége. Míg egyes tényezők elősegítik, mások gátolják, még mindig vannak olyan tényezők, amelyekről köztudott, hogy részt vesznek, de még nem ismerjük eléggé ahhoz, hogy tudjuk, elősegíti, gátolja vagy mindkettőt. Sok tényező rosszul érthető, és sok változáson megy keresztül a kutatás során.
Citokinek és kemokinek
A citokinek gyulladásos válaszokat közvetítenek, amelyek elősegítik a kórokozók és törmelékek eltávolítását, így elkerülve a további szövetkárosodást. A túl sok sejtpusztulást jelenthet, de a citokinek szaporításának elmulasztása a remyelinizáció során a törmelékürítés hiányához vezet a sérült axonhelyen; a mielin és az oligodendrocita törmelék felhalmozódása gátolja az oligodendrocita prekurzor sejtek differenciálódását. Pontosabban, a citokinek elősegítik a TNFR2-t és végül a TNF-alfa-t, amely kulcsszerepet játszik az OPC differenciálódásában.
Azt is kimutatták, hogy a kemokinek részt vesznek az immunsejtek elvezetésében az axon elváltozások helyén, hogy megkönnyítsék a gyulladást és a törmelék felszabadulását, valamint irányítják az OPC -k migrációját az elváltozások helyére. Tehát a kemokinek közvetlenül részt vesznek az OPC -k migrációjában és differenciálódásában. A két folyamat mindegyikében érintett specifikus kemokinek ismertek: a CXCL12 összefügg a migrációval, és a differenciálódás fokozódik a CXCR7 növekedésével és a CXCR4 csökkenésével. Bizonyos demielinizáló betegségek esetén kimutatták, hogy a CXCL12 szintje csökkent, ami valószínűleg szerepet játszik a demielinizáció kudarcában. Ezen a területen még sokat kell kutatni, mivel bizonyos kemokinek, mint például a CXCR2, szerepet játszanak a gyulladásban és a javításban, de ismeretlen módon a sok vita miatt.
Jelző utak
A LINGO1 , egy sejtreceptor javasolta, hogy vegyen részt a remyelinizáció szabályozásában. Úgy gondolják, hogy nemcsak az axonregenerációt gátolja, hanem az oligodendrocita érést is szabályozza az OPC differenciálódásának gátlásával. Állatkísérletek azt sugallják, hogy amikor a LINGO1 gátolt, az OPC differenciálódása és ezáltal a remyelináció elősegíthető a demielinizált helyeken. A LINGO1 génexpresszióról is ismert, hogy aktiválja az RhoA -t, amely szintén szerepet játszhat a gátlásban. A myelin törmelék felhalmozódása lehet a felelős a LINGO1 jelzés előmozdításáért és az általános gátlásért.
A Notch-1 receptor útvonal egy másik út, amely gátolja az OPC-k differenciálódását. Amikor az axonok, neuronok és asztrociták által termelt Jagged1 és Delta ligandumokat stimulálják és kötődnek a membránhoz, az oligodendrocita érés gátolt. Ez az út a differenciálódás gátlása ellenére is megkönnyítheti a migrációt. Egyes kísérletekben az útvonal megváltoztatása a differenciálódás fokozása érdekében csökkentette az OPC -k proliferációját. Más ligandumok is lehetnek, amelyek elősegítő vagy gátló hatásúak, ha a Notch-1 receptorhoz kapcsolódnak.
A Wnt-β-Catelin útról kimutatták, hogy gátolja a remyelinációt is, ha a szervezetben szabályozatlan. Kimutatták, hogy a demielinizáló betegségek okozzák ezt a rendellenességet. Az ezen az útvonalon belüli lehetséges gének a TCF4 és az OLIG2, amelyek mindkettőben nagy mennyiségben expresszálódnak azokon a területeken, ahol a remyelinizáció sikertelen volt a demielinizáló betegségek miatt.
Transzkripciós tényezők
A génexpresszió lehet a legfontosabb tényező a remyelinizáció megértésében, és kulcsfontosságú lehet a demielinizáló betegségek kezelésének megértéséhez. Kimutatták, hogy az OLIG1 kritikus szerepet játszik a fejlődési mielinizációban, és fontos lehet a remyelinizációban is. Az OLIG2 és a TRF4 szintén fontosnak bizonyult, különösen a Wnt-β-Catenin Pathway-ben, valószínűleg a remyelinizáció gátlásában. Az NKX2-2 egy olyan fehérjét kódoló gén, amely kis mennyiségben növelheti az OPC-k számát, esetleg valamilyen módon együttműködik az OLIG2-vel, hogy megkülönböztesse az OPC-ket érett oligodendrocitákként. Ahogy több remyelinizációban részt vevő gént találnak és térhálósak, egyre jobban megértik a promóciót és a gátlást.
Androgén receptor (AR) és tesztoszteron
Egy egérmodellben kimutatták, hogy az AR -n keresztül ható tesztoszteron fontos szerepet játszik az oligodendrociták remyelinizációjában. Ugyanezek a szerzők megjegyzik, hogy az AR duplikált génből fejlődött ki, véletlenül a mielin fejlődésével az állkapocsos gerincesekben.
Egyéb tényezők
Ismeretes, hogy az életkor növekedésével csökken a demielinizált axonok remyelinizációjának hatékonysága (mind a sebesség, mind a nagyságrend). Ez valószínűleg összefüggésbe hozható bizonyos expresszált gének csökkent szabályozásával az életkor előrehaladtával. Ennek kutatása különösen fontos azoknál az időseknél, akiknél a mielin és az axonok hajlamosabbak a központi idegrendszerben történő degenerálódásra.
3. osztály szemaforinban (SEMA3s), amelyet eredetileg azonosított axon vezérelt molekulák szerepet játszanak remielinizációban. Például a SEMA3 -ok modulálják az oligodendrocita prekurzor sejtek toborzását és azok differenciálódását oligodendrocitákká. Ezenkívül ismert, hogy a SEMA3a taszítja a Schwann -sejteket .
A növekedési faktorok aktív polipeptidek, amelyek szabályozzák a differenciálódást és a biológiai növekedést a reagáló sejtekben. Kimutatták, hogy kiemelkedő szerepük van. Ezen tényezők sokfélesége miatt nehéz konkrétan tanulmányozni, de a megértés nagy lehet a demielinizáló betegségek kezelésében. Néhány kutatott tényező az EGF (amelyről ismert, hogy fokozza a mielinizációt), az IGF-1 , a PDGF és az FGF
Toll-szerű receptorok is részt vesznek a remyelinizációban, valószínűleg gátolják a remyelinizációt és az OPC differenciálódását. Ezeknek a receptoroknak sokféle típusa létezik, de többségük hajlamos a növekedésre, különösen a demielinizáló betegségek krónikus stádiumában, ami arra utal, hogy a remyelinizációs kudarccal járhatnak.
A mikroRNS nem jól érthető, de kisebb vagy nagyobb szerepet játszhat a remyelinizációban. A mikroRNS -nek szerepe lehet a CD47 csökkentésében, amely elősegíti a mielin fagocitózisát . Bizonyos mikroRNS -ekről kimutatták, hogy elősegítik az OPC differenciálódását azáltal, hogy részt vesznek és fenntartják az OPC -ket differenciálatlan géneket.
Betegség kezelése
Úgy tűnik, hogy az OPC -k gátló és elősegítő tényezőinek teljes megértése kulcsfontosságú a demielinizáló betegségek, például a szklerózis multiplex elleni küzdelemben, amelyek a remyelinizációt kudarcot vallják. Nemcsak a gátló tényezőket tekintik a remyelinizációs kudarc megállításának módjaiként, hanem a promóciós tényezőket is, amelyek megkönnyítik a remyelinizációt a gátolt folyamatokkal szemben. Az őssejtek kutatása folyamatban van annak megállapításában is, hogyan lehet megkülönböztetni az idegi őssejteket érett oligodendrocitákká, amelyek a demielinizált helyeken aktiválódnak. A fejlõdés mielinizációjának ismert tényezõit vizsgálva a remyelinizáció elõmozdítása is jól jöhet.
Szklerózis multiplex
A szklerózis multiplex (MS) a demielinizáló betegségek közül a legjelentősebb, világszerte átlagosan 100 000 emberből legalább 30 -at érint. Ez az arány jóval magasabb, mint a világ bizonyos területein. Míg a sclerosis multiplex korai szakaszai kevésbé észlelhetők, a krónikus stádiumok jelentősen csökkenthetik az egyén életminőségét a motoros funkció korlátozásával. A demielinizáló betegség autoimmun hibákon keresztül megtámadja a központi idegrendszer axonjainak mielinjét. Míg a remyelinizáció nagyon hatékony a sclerosis multiplex korai szakaszában, a krónikusabb szakaszokban a remyelinizáció kudarcát okozza. Mivel az axonok csupaszok maradnak, mielin nélkül, vezetési sebességük csökken a Ranvier csomópontjai közötti megnövekedett potenciál hiánya miatt . Nem csak a vezetés csökken, hanem egy meztelen axon is sokkal nagyobb valószínűséggel teljesen lebomlik, ami bizonyos motorfunkciók teljes funkcióvesztését eredményezi. Az axonok elvesztése a védelem hiánya miatt teszi az MS -t olyan legyengítővé. A lebomlást rosszabbnak tekintik, mint a demielinizáció hatásait. Ha egy axon degenerálódott, nem tud regenerálódni, mint a mielin, így sokkal fontosabbá válik a remyelinizációt elősegítő kutatás. Az SM bizonyos embereknél súlyosabb, mint mások, valószínűleg családi genetikájuk és a bennük lévő gének kifejeződése miatt. A szklerózis multiplex általános oka teljesen ismeretlen. Az OPC differenciálódásának fontos útvonalainak megváltoztatása, mint például a Notch-1, a Wnt és a LINGO1, lehetséges kezelésnek bizonyulhat erre a betegségre. Az antitestek használata ezen utak bizonyos részeinek megállítására vagy előmozdítására lehetséges terápiák lehetnek az OPC differenciálódásának növelésére. Ahogy az utakat jobban megértik, az utak különböző részei kiemelhetők a lehetséges terápiás területekként a remyelinizáció elősegítésére.
A CCMR-One , a bexaroten szklerózis multiplexben szenvedő betegekre gyakorolt hatásának klinikai vizsgálata, amelyet a Cambridge-i Egyetem működtetett, azt mutatta, hogy a gyógyszer remyelinizációt okozhat, de nem vezet ahhoz, hogy a gyógyszert terápiaként használják. kockázati profiljához.
Jövő kutatás
Még mindig sok mindent nem értenek a remyelinizációval kapcsolatban. Folyamatosan új utakat fedeznek fel a génszabályozás, az antitestek antagonistaként történő felhasználása és az őssejtek differenciálódásának elősegítése területén. Számos olyan szabályozási tényező létezik, mint a Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 és Sox6, amelyek szerepét nem nagyon ismerik, és amelyek kulcsfontosságúak lehetnek a demielinizáló betegségek új kezeléseinek kifejlesztésében. A demielinizáló betegségek és így a remyelinizáció tanulmányozásának egyik legnagyobb nehézsége, hogy a központi idegrendszerben zajlik. A remyelinizáció legalaposabb tanulmányozása etikátlan és invazív kísérletekkel és megfigyelésekkel járna az emberi agyon és a gerincvelőn. Emiatt a tudósok a demielinizáló betegségekkel rendelkező betegek tanulmányozására korlátozódnak, miután meghaltak. Szinte lehetetlen felismerni, hogy pontosan mi történt a beteg személy előrehaladása révén, mert a legtöbb ember demielinizáló betegségének krónikus stádiumában hal meg. A demielinizáló betegségek tanulmányozásának másik módja az állatok használata. Pontosabban, patkányokat és egereket használnak általában a remyelinizáció vizsgálatára. A leggyakrabban alkalmazott modellek olyan toxinokra támaszkodnak, amelyeket fókuszos vagy általános demielinizáció előállítására használnak a központi idegrendszerben. Ellentétben az MS-t utánzó állatmodellekkel, mint például a kísérleti autoimmun encephalomyelitis vagy az EAE, a toxin modellek lehetővé teszik a pontosan szabályozott demielinizációt. Az EAE -t immunológiailag érzékeny állatok indukálják a mielin komponensekre. Bár az EAE nem azonos az MS -vel, hasonló környezetet és sok azonos hatást reprodukál.