Klónikus allergia - Clonal anergy

Az "anergia" ide irányít át. A kifejezésnek a termodinamikában való használatáról lásd: Exergy .

Erőtlenség olyan kifejezés immunbiológiában , amely leírja a reakció elmaradása a szervezet védekező mechanizmusát, hogy idegen anyagok, és áll egy közvetlen indukciós perifériás limfocita tolerancia . Az allergiás állapotban lévő egyén gyakran jelzi, hogy az immunrendszer nem képes normális immunválaszt létrehozni egy adott antigénnel , általában egy önantigénnel szemben. A limfocitákról azt mondják, hogy anergiák, ha nem reagálnak specifikus antigénjükre. Az anergia egyike annak a három folyamatnak, amelyek toleranciát váltanak ki, módosítva az immunrendszert az önpusztulás megelőzése érdekében (a többi klónikus deléció és immunszabályozás ).

Gépezet

Ezt a jelenséget először B-limfocitákban írta le Gustav Nossal, és "klonális allergiának" nevezték. A B-limfociták klónjai ebben az esetben még életben találhatók a keringésben, de hatástalanok az immunválaszok kialakításában. Később Ronald Schwartz és Marc Jenkins hasonló folyamatot írtak le a T-limfocitában. Számos vírus (a HIV a legszélsőségesebb példa) úgy tűnik, hogy kihasználja az immunrendszer tolerancia-indukciójának alkalmazását az immunrendszer elkerülése érdekében, bár a specifikus antigének szuppresszióját kevesebb kórokozó (nevezetesen Mycobacterium leprae ) hajtja végre .

Sejtszinten az "anergia" az immunsejt képtelensége teljes választ elérni a céljával szemben. Az immunrendszerben a limfocitáknak nevezett keringő sejtek elsődleges sereget alkotnak, amely megvédi a testet a patogén vírusoktól , baktériumoktól és parazitáktól . A limfocitáknak két fő típusa van - a T és a B limfociták . Az emberi testben található limfociták milliói közül csak néhány jellemző valamely fertőző ágensre. A fertőzés idején ezt a néhány sejtet toborozni kell, és hagyni kell, hogy gyorsan szaporodjon. Ez a folyamat - az úgynevezett "klonális terjeszkedés" - lehetővé teszi a test számára, hogy szükség szerint gyorsan mozgósítsa a klónok seregét. Az ilyen immunválasz előrelátó, és specifitását a limfociták már létező klónjai biztosítják, amelyek a specifikus antigénre adott válaszként tágulnak (a folyamatot " klonális szelekciónak " nevezik ). Ez a specifikus klonális hadsereg ezután küzd a kórokozóval, amíg a test meg nem szabadul a fertőzéstől. A fertőzés kiürülését követően a már nem szükséges klónok természetes módon elpusztulnak.

A test limfociták seregének kis része azonban képes reagálni az egészséges testben normálisan jelenlévő fehérjékkel. Ezeknek a sejteknek a klonális tágulása autoimmun betegségekhez vezethet , ahol a test megtámadja önmagát. Ennek a folyamatnak a megakadályozása érdekében a limfociták belső minőségellenőrzési mechanizmussal rendelkeznek. Ez a mechanizmus leállítja a limfociták tágulási képességét, ha a terjeszkedés kiváltója a szervezet saját fehérjéjének bizonyul. A T-sejt anergia akkor fordulhat elő, ha a T-sejt nem kap megfelelő ko-stimulációt specifikus antigénfelismerés jelenlétében. A B-sejt anergiát oldható keringő antigénnel való expozícióval lehet kiváltani, és gyakran a felszíni IgM expressziójának csökkenése és az intracelluláris jelátviteli utak részleges blokkolása jellemzi .

Az anergia indukciójának molekuláris mechanizmusa a T-limfocitákban

A T-sejt-receptor (TCR) stimulálása és a T-limfocita kostimulációs receptorai kiváltják az összes T-sejt jelátviteli útjának kiegyensúlyozott aktiválódását (teljes T-sejt stimuláció). Ebben az esetben a többi út mellett a limfocita jelátvitel kalciumfüggő karját aktiválja a TCR . Ez az intracelluláris Ca + II koncentráció emelkedéséhez vezet . Ebben az állapotban a kalciumfüggő foszfatáz- kalcineurin eltávolítja a foszfátokat az NFAT transzkripciós faktorból , amely viszont transzlokálódik a sejtmagba.

Ezen túlmenően, a teljes T-sejt- stimuláció során a CD28 kostimulációs receptor aktiválja a PI3K-t vagy más útvonalakat, amelyek végül a rel , az NF-KB és az AP-1 (transzkripciós faktorok) magszintjének megnövekedéséhez vezetnek, nem csupán a TCR-aktivációval. Az AP-1 , fos / jun heterodimer, tovább heterodimerizál az NFAT- tal, egy transzkripciós komplexet alkotva, amely elősegíti a T-sejt termelő válaszhoz kapcsolódó gének transzkripcióját . Ilyenek például az IL-2 és annak receptora .

Éppen ellenkezőleg, a TCR jelátvitel kostimulációs receptorok nélkül kellően csak a jelzés kalcium karját aktiválja, amely csak az NFAT aktiválásához vezet . Az AP-1 más útvonalak általi szükséges indukciója nélkül azonban az aktivált NFAT nem képes az AP-1- vel alkotni a transzkripciós komplexet , mint a teljes T-sejt aktiválás (produktív válasz) során. Ebben az esetben az NFAT homodimerizálódik (önmagával komplexet képez), transzkripciós faktorként működik, amely ehelyett anergiát vált ki a limfocitában.

Az NFAT homodimerek közvetlenül felelősek az anergiához kapcsolódó gének, például az ubiquitin ligáz GRAIL vagy a proteáz- kaszpáz 3 expressziójáért . Ezenkívül az IL-2 , de például a TNFa és az IFNy expressziós szintje , amely jellemző a produktív válaszra, aktívan csökken az anergizált sejtben. Az anergizált sejtek inkább gyulladásgátló IL-10- et termelnek . A T-sejtben 3 NFAT fehérje van, az NFAT1, NFAT2 és NFAT4, és látszólag bizonyos mértékig redundánsak.

Így amikor egy antigént megfelelően bemutat a T-limfocitáknak egy olyan antigént bemutató sejt (APC), amely az MHC II komplexben megjeleníti az antigént és aktiválja a T-sejt kostimulációs receptorait, a T-limfociták produktív válaszon mennek keresztül. Amikor azonban a T-sejtek kölcsönhatásba lépnek egy olyan antigénnel, amelyet nem az APC-k mutatnak be , ez valószínűleg nem az az antigén, amely ellen immunválaszt kell tartani, a T-sejt allergiás. Kimutatták azt is, hogy az APC-k által megfelelően bemutatott bizonyos antigének csak gyengén indukálják a T-sejt aktiválódását. Ez a gyenge inger még mindig eléggé aktiválja az NFAT-ot, az AP-1 azonban nem, ezáltal az anergisztikus válasz még a kostimulációval is megtörténik. Erős stimulálása T-sejtek akár IL-2- vagy TCR / kostimuláns receptorok tönkreteheti a anergia.

Klinikai jelentőség

Az anergia terápiás célokra felhasználható. Az átültetett szervek és szövetek oltásával szembeni immunválasz minimalizálható anélkül, hogy az egész immunrendszert gyengítené - az immunszuppresszív gyógyszerek, például a ciklosporin mellékhatása . Az allergiát arra is fel lehet használni, hogy aktivált limfocitákat váltson reagálni olyan autoimmun betegségekre, mint a diabetes mellitus , a sclerosis multiplex és a reumás ízületi gyulladás . Hasonlóképpen, a tumor növekedésére reagálva az allergia megelőzése segíthet a tumorellenes válaszokban. Alkalmazható allergiák immunterápiás kezelésére is.

Domináns tolerancia

A domináns és a recesszív tolerancia a perifériás tolerancia egyik formája (a periférián kívüli másik tolerancia egy központi tolerancia ). Ahol az úgynevezett recesszív tolerancia összefüggésben van az anergizált limfocitákkal a fentiek szerint, a tolerancia domináns formájában a naiv T limfocitákból olyan speciális T-reg sejteket fejlesztenek ki, amelyek aktívan elhárítják az immunválaszt . A recesszív toleranciához hasonlóan a nem ellenálló NFAT jelzés is fontos a T-reg indukció szempontjából. Ebben az esetben az NFAT útvonal aktivál egy másik transzkripciós faktort - az FOXP3-at , amely a T- reg-ek markere és részt vesz genetikai programjukban.

Tesztelés

A "Multitest Mérieux" vagy "CMI Multitest" rendszert (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Róma, Olaszország) a sejtek immunitásának általános tesztjeként alkalmazták . A bőr reaktivitásának intradermális tesztje (a tuberkulin tesztekhez hasonlóan ), amelyben kontrollt ( glicerint ) alkalmaznak hét bakteriális vagy gombás eredetű antigénnel ( tetanusz toxoid , tuberkulin , diftéria , streptococcus , candida , trichophyton és proteus ). Ebben a tesztben a reakciókat a választ kiváltó antigének száma és a mind a hét antigénre adott bőrreakció összesített mértéke alapján kategorizáljuk. Az anergia itt a bőr reaktivitásának 0–1 mm-es régióját , a hipoergia 2–9 mm-es reakciót jelenti, kevesebb, mint három antigénre adott válaszként, a normergiát 10–39 mm-es reakcióként vagy három vagy több antigénre adott válaszként , és hiperergia 40 mm vagy annál nagyobb reakció esetén.

Kísérleti megközelítések az anergia tanulmányozásához

Különböző vegyületek indukálják / gátolják a leírt T-sejt jelátviteli utakat az anergia tanulmányozására. A T-sejtekben jelentkező allergiát az iononomicin , az ionofor indukálhatja , amely mesterségesen képes emelni a kalciumionok intracelluláris koncentrációját .

Ezzel szemben a Ca + II kelátképzők, mint például az EGTA, képesek megkötni a kalciumionokat, így képtelenek okozni az allergiát. Az anergiához vezető út blokkolását a ciklosporin A is elvégezheti , amely képes gátolni a kalcineurint - az NFAT defoszforilezéséért felelős foszfatázt, amely megindítja az aktiválódását.

A PMA-t , a phorbol-12-mirisztát-13-acetátot és az ionomicint együtt alkalmazzák a teljes T-sejtek aktiválódásának indukálására a TCR / kostimulációs receptorok aktivációja által természetesen előállított jelek utánzásával .

Hivatkozások

További irodalom

Külső linkek