2. prosztaglandin -endoperoxid szintáz - Prostaglandin-endoperoxide synthase 2
A prosztaglandin-endoperoxid szintáz 2 (prosztaglandin G/H szintáz és ciklooxigenáz) (A HUGO hivatalos szimbóluma a PTGS2 ; HGNC ID, HGNC: 9605 ), más néven ciklooxigenáz-2 vagy COX-2 , olyan enzim, amelyet az emberek kódolnak a PTGS2 gén . Emberben ez a két ciklooxigenáz egyike . Ez részt vesz az átalakítás a arachidonsav a prosztaglandin H2 , fontos prekurzor a prosztaciklin , amely kifejezett gyulladás .
Funkció
A PTGS2 (COX-2) átalakítja az arachidonsavat (AA) prosztaglandin endoperoxid H2- vé . A PTGS-k az NSAID-ok és a coxib-oknak nevezett PTGS2 (COX-2) specifikus inhibitorok célpontjai . A PTGS-2 egy szekvencia homodimer. Az enzim minden monomerje tartalmaz egy peroxidázt és egy PTGS (COX) aktív helyet . A PTGS (COX) enzimek katalizálják arachidonsav a prosztaglandinok két lépésben. Először a hidrogént vonják ki az arachidonsav 13-as szénjéből, majd két molekulát oxigént adnak hozzá a PTGS2-vel (COX-2), így PGG2 keletkezik. Másodszor, a PGG2 redukálódik PGH2 -re a peroxidáz aktív helyén. A szintetizált PGH2 szövetspecifikus izomerázokkal prosztaglandinokká ( PGD2 , PGE2 , PGF 2α ), prosztaciklinné (PGI2) vagy tromboxán A2 - vé alakul . (2. ábra)
Míg az arachidonsavat elsősorban PGG2 -vé metabolizálja, a COX-2 ezt a zsírsavat is kis mennyiségben 15-hidroxi -paracetraénsavak (azaz 15-HETE-k) racém keverékévé alakítja , amelyek ~ 22% 15 ( R ) -HETE-ből és ~ 78% -ból állnak. 15 ( S ) -HETE sztereoizomerek , valamint kis mennyiségű 11 ( R ) -HETE. A két 15-HETE sztereoizomer belső biológiai aktivitással rendelkezik, de ami talán még ennél is fontosabb, tovább metabolizálható a hatóanyagok fő osztályává, a lipoxinokká . Továbbá az aszpirinnel kezelt COX-2 az arachidonsavat szinte kizárólag 15 ( R ) -HETE-vé metabolizálja, amely termék tovább metabolizálható epi- lipoxinná . A lipoxinek és az epi-lipoxinek hatékony gyulladásgátló szerek, és hozzájárulhatnak a két COX általános aktivitásához, valamint az aszpirinhez.
A COX-2-t természetesen gátolja a kalcitriol (a D-vitamin aktív formája).
Gépezet
Mind a peroxidáz, mind a PTGS aktivitása inaktiválódik a katalízis során mechanizmusalapú, elsőrendű folyamatokkal, ami azt jelenti, hogy a PGHS-2 peroxidáz vagy a PTGS aktivitása 1-2 perc alatt nullára csökken, még elegendő szubsztrátum jelenlétében is.
Az arachidonsav PGG2 -vé való átalakulása a többszörösen telítetlen zsírsav autoxidációjával analóg radikális reakciók sorozataként mutatható be . A 13-pro (S) -hidrogént elvonják, és a dioxigén csapdába ejti a pentadienil- gyököt a 11-es szénnél. A 11-peroxilgyök a 9-es szénnél ciklizálódik, a C-8-nál keletkező szénközpontú gyök pedig a 12-es szénnél ciklizál, és endoperoxid keletkezik . A allil gyök van csapdába dioxigén a szén-15, hogy kialakítsuk a 15- (S) -peroxyl csoport; ez a gyök ezután PGG2 -re redukálódik . Ezt a következő bizonyítékok is alátámasztják: 1) jelentős kinetikus izotóphatás figyelhető meg a 13-pro (S) -hidrogén absztrakciója során; 2) a szén-központú gyökök csapdába esnek a katalízis során ; 3) kis mennyiségű oxidációs termék képződik egy allilgyök -köztitermék oxigéncsapdája miatt a 13. és 15. pozícióban.
Egy másik mechanizmus, amelyben a 13-pro (S) -hidrogén van deprotonáljuk , és a karbanion van oxidálva , hogy egy radikális elméletileg lehetséges. Mindazonáltal a 10,10-difluor-arachidonsav 11- (S) -hidroxi-eikoza-5,8,12,14-tetraénsavvá történő oxigenizálása nem egyeztethető össze a karbanion-köztitermék előállításával, mivel ezáltal a fluorid konjugált dién képződik. Úgy gondolják, hogy a 10,10-difluor-arachidonsavból származó endoperoxid-tartalmú termékek hiánya jelzi a C-10-karbokation jelentőségét a PGG2 szintézisében. A kationos mechanizmus azonban megköveteli, hogy az endoperoxid képződése a 13-pro (S) -hidrogén eltávolítása előtt következzen be. Ez nincs összhangban az arachidonsav -oxigenizáció izotópkísérleteinek eredményeivel.
Szerkezet
A PTGS2 (COX-2) homodimer formájában létezik, mindegyik monomer körülbelül 70 kDa molekulatömegű. A PTGS1 (COX-1) és a PTGS2 (COX-2) enzimek harmadlagos és kvaterner szerkezete közel azonos. Minden alegységnek három különböző szerkezeti doménje van: egy rövid N-terminális epidermális növekedési faktor ( EGF ) domén; Egy α-helikális membrán-kötő csoport; és egy C-terminális katalitikus domén. A PTGS (COX, amely összetéveszthető a " citokróm -oxidáz ") enzimekkel monotóp membránfehérjék; a membránkötő domén amfipátiás α hélixek sorozatából áll, amelyek több hidrofób aminosavat tartalmaznak egy membrán egyrétegnek kitéve. A PTGS1 (COX-1) és a PTGS2 (COX-2) kétfunkciós enzimek, amelyek két egymást követő kémiai reakciót hajtanak végre térben elkülönülő, de mechanikusan összekapcsolt aktív helyeken. Mind a ciklooxigenáz, mind a peroxidáz aktív helyei a katalitikus doménben találhatók, amely a fehérje körülbelül 80% -át teszi ki. A katalitikus domén homológ az emlős peroxidázokkal, például a mieloperoxidázzal .
Azt találtuk, hogy a humán PTGS2 (COX-2) konformációs heterodimerként funkcionál, amely katalitikus monomert (E-cat) és alloszterikus monomert (E-allo) tartalmaz. A hem csak az E-cat peroxidáz helyéhez kötődik, míg a szubsztrátok, valamint bizonyos inhibitorok (pl. Celekoxib ) megkötik az E-cat COX helyét. Az E-cat-ot az E-allo szabályozza, attól függően, hogy milyen ligandum kötődik az E-allo-hoz. A szubsztrát és nem szubsztrát zsírsavak (FA) és egyes PTGS (COX) inhibitorok (pl. Naproxen ) előnyösen kötődnek az E-allo PTGS (COX) helyéhez. Az arachidonsav kötődhet az E-cathoz és az E-allo-hoz, de az AA affinitása az E-allo-hoz 25-szöröse az Ecat-nak. A palmitinsav, a huPGHS-2 hatékony stimulátora , csak az E-allo-t köti le a palmitinsav/egér PGHS-2 társkristályokban. A nem szubsztrátos FA-k erősíthetik vagy gyengíthetik a PTGS (COX) inhibitorokat a zsírsavtól és attól függően, hogy az inhibitor megköti-e az E-cat-ot vagy az E-allo-t. A vizsgálatok azt sugallják, hogy a szabad zsírsavak koncentrációja és összetétele abban a környezetben, amelyben a PGHS-2 működik a sejtekben, más néven FA hang, kulcsfontosságú tényező a PGHS-2 aktivitásának és a PTGS-re adott válaszának szabályozására ( COX) inhibitorok.
Klinikai jelentőség
A PTGS2 (COX-2) a legtöbb sejtben normális körülmények között nem expresszálódik, de a gyulladás során emelkedett szintet észlelnek . A PTGS1 (COX-1) számos szövetben konstitutívan expresszálódik, és ez a domináns forma a gyomornyálkahártyában és a vesékben. A PTGS1 (COX-1) gátlása csökkenti a citoprotektív PGE2 és PGI2 bazális termelését a gyomorban , ami hozzájárulhat a gyomorfekély kialakulásához . Mivel a PTGS2 (COX-2) általában csak azokban a sejtekben expresszálódik, ahol a prosztaglandinok túlszabályozottak (pl. Gyulladás során), a PTGS2-t (COX-2) szelektíven gátló gyógyszerjelöltek gyaníthatóan kevesebb mellékhatást mutatnak, de jelentősen növelik a kockázatot szív- és érrendszeri eseményekre, például szívrohamra és stroke -ra. Két különböző mechanizmus magyarázhatja az ellentmondó hatásokat. Az alacsony dózisú aszpirin megvédi a szívrohamokat és az agyvérzést azáltal, hogy gátolja a PTGS1 (COX-1) tromboszán A2 nevű prosztaglandin képződését. Összeragasztja a vérlemezkéket és elősegíti az alvadást; ennek gátlása segít megelőzni a szívbetegségeket. Másrészt a PTGS2 (COX-2) a prosztaglandinok fontosabb forrása, különösen a prosztaciklin, amely az erek bélésében található. A prosztaciklin ellazítja vagy eltávolítja a vérlemezkéket, ezért a szelektív COX-2-gátlók (coxib-ok) növelik a véralvadás okozta kardiovaszkuláris események kockázatát.
A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) gátolják a prosztaglandin termelést a PTGS1 (COX-1) és a PTGS2 (COX-2) által. A PTGS2 (COX-2) gátlására szelektív nem szteroid gyulladásgátlók kevésbé valószínűek, mint a hagyományos gyógyszerek, emésztőrendszeri káros hatásokat okozhatnak, de kardiovaszkuláris eseményeket, például szívelégtelenséget , szívinfarktust és stroke-ot okozhatnak . A humán farmakológiával és genetikával , genetikailag manipulált rágcsálókkal és más állatmodellekkel végzett vizsgálatok és randomizált vizsgálatok azt mutatják, hogy ennek oka a PTGS2 (COX-2) -függő kardioprotektív prosztaglandinok , különösen a prosztaciklin szuppressziója .
A PTGS2 (COX-2) expressziója sok rák esetében felül van szabályozva. A PTGS2 (COX-2) túlzott expressziója, a fokozott angiogenezis és az SLC2A1 (GLUT-1) expressziója jelentősen összefügg az epehólyag-karcinómákkal. Továbbá a PTGS2 (COX-2) terméke, a PGH 2 a prosztaglandin E2 szintáz által PGE 2- vé alakul , ami serkenti a rák progresszióját. Következésképpen a PTGS2 (COX-2) gátlása előnyös lehet az ilyen típusú rákok megelőzésében és kezelésében.
A COX-2 expressziót humán idiopátiás epiretinalis membránokban találták. A gyulladás akut stádiumában a lornoxikám által gátolt ciklooxigenázok blokkolása 43% -kal csökkentette a membránképződés gyakoriságát a PVR diszpázis modelljében és 31% -kal a konkanavalinban . A Lornoxicam nemcsak normalizálta a ciklooxigenázok expresszióját a PVR mindkét modelljében, hanem semlegesítette a retina és a koroid vastagságának változásait, amelyeket gyulladásgátló szerek injekciója okozott. Ezek a tények hangsúlyozzák a ciklooxigenázok és prosztaglandinok fontosságát a PVR kialakulásában.
A PTGS2 gén felszabályozását az emberi szaporodás több szakaszával is összefüggésbe hozták. Jelenléte a gén megtalálható a chorion lemez , a magzatburok epithelium , syncytiotrophoblastok , bolyhos fibroblasztok, chorion trofoblasztok , magzatvíz trofoblasztok , valamint a bazális lemez a méhlepény , a deciduális sejtekben és extravillous citotrofoblasztok . A folyamat során a chorioamnionitis / deciduitis, a túlszabályozása PTGS2 a amnion és choriodecidua egyike a három korlátozott hatást gyulladás a méh . A PTGS2 gén fokozott expressziója a magzati membránokban gyulladás jelenlétéhez kapcsolódik, ami a méh prosztaglandin génexpresszióját és a prosztaglandin útvonal fehérjék immunolokalizációját okozza a korionos trofoblaszt sejtekben és a szomszédos decidua -ban, vagy choriodecidua -ban. A PTGS2 kapcsolódik a gyulladásos rendszerhez, és gyulladásos leukocitákban figyelték meg . Megjegyezték, hogy pozitív korreláció áll fenn a PTGS2 expressziójával az amnionban a spontán vajúdás során, és felfedezték, hogy a terhesség korával megnövekedett expresszió volt a szülés jelenléte után, és nem változott az amnion és a choriodecidua sem koraszülött, sem szülés közben. Ezenkívül az oxitocin stimulálja a PTGS2 expresszióját a myometriális sejtekben .
Kimutatták, hogy a Han -kínai lakosság körében a PTGS2 5939C mutáns allél hordozói nagyobb gyomorrák kockázatot mutatnak . Ezenkívül összefüggést találtak a Helicobacter pylori fertőzés és az 5939C allél jelenléte között.
Interakciók
Kimutatták, hogy a PTGS2 kölcsönhatásba lép a caveolin 1 -gyel .
Történelem
A PTGS2-t (COX-2) 1991-ben fedezte fel a Brigham Young Egyetem Daniel Simmons laboratóriuma.
Lásd még
- Arachidonsav
- Ciklooxigenáz
- Ciklooxigenáz 1
- NSAID
- COX-2 szelektív inhibitorok felfedezése és fejlesztése
- COX-2 szelektív inhibitor
Hivatkozások
További irodalom
- Richards JA, Petrel TA, Brueggemeier RW (2002. február). "Jelzőutak, amelyek szabályozzák az aromatázt és a ciklooxigenázokat normál és rosszindulatú emlősejtekben". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 80 (2): 203–12. doi : 10.1016/S0960-0760 (01) 00187-X . PMID 11897504 . S2CID 12728545 .
- Wu T, Wu H, Wang J, Wang J (2011). "A ciklooxigenázok és prosztaglandin E szintázok expressziója és sejtes lokalizációja a vérzéses agyban" . J Ideggyulladás . 8 : 22. doi : 10.1186/1742-2094-8-22 . PMC 3062590 . PMID 21385433 .
- Koki AT, Khan NK, Woerner BM, Seibert K, Harmon JL, Dannenberg AJ, Soslow RA, Masferrer JL (2002. január). "A ciklooxigenáz-2 (COX-2) jellemzése humán hámrákok daganatképződése során: bizonyíték a COX-2 inhibitorok lehetséges klinikai hasznosságára hámrákokban". Leukot prosztaglandinok. Essent. Zsírsavak . 66. (1): 13–8. doi : 10.1054/plef.2001.0335 . PMID 12051953 .
- Saukkonen K, Rintahaka J, Sivula A, Buskens CJ, Van Rees BP, Rio MC, Haglund C, Van Lanschot JJ, Offerhaus GJ, Ristimaki A (2003. október). "Ciklooxigenáz-2 és a gyomor karcinogenezise". APMIS . 111 (10): 915–25. doi : 10.1034/j.1600-0463.2003.1111001.x . PMID 14616542 . S2CID 23257867 .
- Sinicrope FA, Gill S (2004). "A ciklooxigenáz-2 szerepe a vastagbélrákban". Cancer Metastasis Rev . 23. (1–2): 63–75. doi : 10.1023/A: 1025863029529 . PMID 15000150 . S2CID 21521040 .
- Jain S, Khuri FR, Shin DM (2004). "Fej- és nyakrák megelőzése: jelenlegi állapot és jövőbeli kilátások". Curr Probl rák . 28 (5): 265–86. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
- Saba N, Jain S, Khuri F (2004). "Kemoprevenció a tüdőrákban". Curr Probl rák . 28 (5): 287–306. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.005 . PMID 15375805 .
- Cardillo I, Spugnini EP, Verdina A, Galati R, Citro G, Baldi A (2005. október). "Cox és mesothelioma: áttekintés". Histol. Histopathol . 20 (4): 1267–74. PMID 16136507 .
- Brueggemeier RW, Díaz-Cruz ES (2006. március). "Az aromatáz és a ciklooxigenázok kapcsolata az emlőrákban: új terápiás megközelítések lehetőségei". Minerva Endocrinol . 31. (1): 13–26. PMID 16498361 .
- Fujimura T, Ohta T, Oyama K, Miyashita T, Miwa K (2006. március). "A ciklooxigenáz-2 szerepe a gyomor-bélrendszeri rákok karcinogenezisében: a személyes tapasztalatok áttekintése és jelentése" . World J. Gastroenterol . 12 (9): 1336–45. doi : 10.3748/wjg.v12.i9.1336 . PMC 4124307 . PMID 16552798 .
- Bingham S, Beswick PJ, Blum DE, Grey NM, Chessell IP (2006. október). "A ciklooxigenáz útvonal szerepe a nocicepcióban és a fájdalomban". Semin. Cell Dev. Biol . 17 (5): 544–54. doi : 10.1016/j.semcdb.2006.09.001 . PMID 17071117 .
- Minghetti L, Pocchiari M (2007). "Ciklooxigenáz -2, prosztaglandin E2 és mikroglia aktiváció prionbetegségekben". Ciklooxigenáz-2, prosztaglandin E2 és mikroglia aktiváció prionbetegségekben . Int. Rev. Neurobiol . International Review of Neurobiology. 82 . 265–75. doi : 10.1016/S0074-7742 (07) 82014-9 . ISBN 9780123739896. PMID 17678966 .
Külső linkek
- Nextbio
- A NSAID -ok és a szív- és érrendszeri kockázatok magyarázata a Perelman Orvostudományi Iskola tanulmányai szerint
- Wolfe MM (2004. december). "Rofecoxib, Merck és az FDA". N. Engl. J. Med . 351 (27): 2875–8, a szerző válasza 2875–8. doi : 10.1056/NEJM200412303512719 . PMID 15625749 .