δ -opioid receptor - δ-opioid receptor
A δ-opioid receptor , más néven delta opioid receptor vagy egyszerűen delta receptor , rövidítve DOR vagy DOP , egy gátló 7-transzmembrán G-fehérje kapcsolt receptor , amely a G fehérje G i /G 0-hoz kapcsolódik, és endogén ligandumai az enkefalinek . . Az agy azon régiói, ahol a δ-opioid receptor nagyrészt expresszálódik, fajonként eltérőek. Emberben a δ-opioid receptor a legerősebben a bazális ganglionokban és az agy neokortikális régióiban expresszálódik .
Funkció
Az opioid receptorok endogén rendszere jól ismert fájdalomcsillapító képességéről; azonban a δ-opioid receptor aktiváció pontos szerepe a fájdalom modulációjában nagyrészt vitatott. Ez a modelltől is függ, mivel a receptor aktivitásról ismert, hogy fajonként változik. A delta receptorok aktiválása fájdalomcsillapítást eredményez , talán a μ-opioid receptor agonisták jelentős potenciátoraiként. Úgy tűnik azonban, hogy a delta agonizmus erős potenciált biztosít minden mu agonizmushoz. Ezért még a szelektív mu agonisták is okozhatnak fájdalomcsillapítást megfelelő körülmények között, míg más körülmények között semmiképpen sem. Azt is javasolják azonban, hogy a μ-opioid receptor által modulált és a δ-opioid receptor által modulált fájdalom különböző típusok, azzal az állítással, hogy a DOR modulálja a krónikus fájdalom nocicepcióját, míg a MOR az akut fájdalmat.
A bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a delta agonisták légzési depressziót okoznak -e , vegyesek; a DPDPE delta agonista peptid nagy dózisa légzőszervi depressziót idézett elő juhoknál, de egereken végzett vizsgálatok során a nem peptid delta agonista SNC-80 csak nagyon magas, 40 mg/kg dózis esetén okozott légzési depressziót. Ezzel szemben mind a peptid delta agonista Deltorphin II, mind a nem peptid delta agonista (+)-BW373U86 valóban stimulálta a légzési funkciót, és blokkolta a hatékony μ-opioid agonista alfentanil légzéscsökkentő hatását , anélkül, hogy befolyásolná a fájdalomcsillapítást. Ezért valószínűnek tűnik, hogy míg a δ-opioid agonisták nagyon nagy dózisoknál légzési depressziót okozhatnak, alacsonyabb dózisoknál ellenkező hatást fejtenek ki. sokkal biztonságosabb, mint a fájdalomcsillapításhoz jelenleg használt μ agonisták. Sok delta agonista is okozhat görcsrohamokat nagy dózisokban, bár nem minden delta agonista okozza ezt a hatást.
További érdekesség a delta agonisták kifejlesztésének lehetősége az antidepresszáns gyógyszerek új osztályaként való felhasználásra, mind az antidepresszáns hatások, mind a BDNF -termelés agyi szabályozásának bizonyított nyomán, a depressziós állatmodellekben . Ezeket az antidepresszáns hatásokat a δ- és μ-opioid receptorokra ható endogén opioid peptidekhez kötötték, így enkephalináz inhibitorok, például RB-101 is előállíthatják. ] Az emberi modellekben azonban az antidepresszáns hatásokra vonatkozó adatok nem meggyőzőek. Az Astra Zeneca (NCT00759395, 2008) 2. fázisú klinikai vizsgálatában 15 beteget kezeltek az AZD 2327 szelektív delta agonistával. Az eredmények nem mutattak szignifikáns hatást a hangulatra, ami arra utal, hogy a δ-opioid receptor moduláció esetleg nem vesz részt az emberek hangulatának szabályozásában . Azonban az adagokat alacsony dózisban adták be, és a farmakológiai adatok sem meggyőzőek. További vizsgálatok szükségesek.
A δ-opioid receptor funkció másik érdekes aspektusa a μ/δ-opioid receptor kölcsönhatások felvetése. Ennek a javaslatnak a szélsőségei egy μ/δ opioid receptor oligomer lehetőségei. Ennek bizonyítékai a tipikus mu- és delta -agonisták, mint például a morfin és a DAMGO különböző kötési profiljaiból származnak azokban a sejtekben, amelyek mindkét receptort egyidejűleg expresszálják, összehasonlítva az azokat expresszáló sejtekben lévőkkel. Ezenkívül Fan és munkatársai munkája azt mutatja, hogy a kötési profilok helyreállnak, amikor a disztális karboxilvégződéseket bármelyik receptoron csonkolják, ami arra utal, hogy a végtagok szerepet játszanak az oligomerizációban. Bár ez izgalmas, a Javitch és munkatársai cáfolata azt sugallja, hogy az oligomerizáció ötlete túljátszott lehet. A RET -re támaszkodva Javitch és munkatársai kimutatták, hogy a RET jelek inkább a receptorok véletlenszerű közelségére, nem pedig a receptorok közötti tényleges kötésképződésre voltak jellemzőek, ami arra utal, hogy a kötési profilok eltérései a downstream kölcsönhatások következményei lehetnek, nem pedig az oligomerizáció miatti új hatások. . Ennek ellenére a receptorok együttes expressziója egyedülálló marad, és potenciálisan hasznos lehet a hangulatzavarok és a fájdalom kezelésében.
A legújabb munkák azt mutatják, hogy a delta -receptorokat aktiváló exogén ligandumok utánozzák az iszkémiás előkondícionálás néven ismert jelenséget . Kísérletileg, ha rövid ideig tartó átmeneti iszkémiát idéznek elő, akkor a downstream szövetek erősen védettek, ha ez a vérellátás hosszabb ideig tartó megszakítását érinti. A DOR aktivitással rendelkező opiátok és opioidok utánozzák ezt a hatást. A patkány modellben a DOR ligandumok bevezetése jelentős kardiovédelmet eredményez.
Ligandok
Egészen a közelmúltig kevés farmakológiai eszköz állt rendelkezésre a δ receptorok vizsgálatához. Ennek következtében a funkciójuk megértése sokkal korlátozottabb, mint a többi opioidreceptoré, amelyekhez már régóta rendelkezésre állnak szelektív ligandumok.
Jelenleg azonban számos szelektív δ-opioid receptor agonista áll rendelkezésre, beleértve a peptideket, például a DPDPE-t és a deltorfint II, és a nem-peptid gyógyszereket, például az SNC-80-t , az erősebb (+)- BW373U86 , egy újabb DPI-287 gyógyszer , ami nem okozza a görcsökkel kapcsolatos problémákat, amelyeket a korábbi szerekkel tapasztaltak, és a DPI-3290 vegyes μ/δ agonistával , amely sokkal hatékonyabb fájdalomcsillapító, mint a szelektívebb δ agonisták. A δ receptor szelektív antagonistái is rendelkezésre állnak, a legismertebb a naltrindol opiát -származék .
Agonisták
- Peptidek
- Nem peptidek
- ADL-5859
- BU-48
- BW373U86
- DPI-221
- DPI-287
- DPI-3290
- RWJ-394674
- SNC-80
- TAN-67
- Amoxapin (részleges agonista)
- Kannabidiol (alloszterikus modulátor, nem szelektív)
- Dezmetil -klozapin
- Mitragynine
- Mitraginin pszeudoindoxil
- Norbuprenorfin (perifériásan korlátozott)
- N-Fenetil-14-etoximetopon
- 7-Spiroindaniloximorfon
- Tetrahidrokannabinol (alloszterikus modulátor, nem szelektív)
- Xorfanol
Antagonisták
Interakciók
A δ-opioid receptorokról kimutatták, hogy kölcsönhatásba lépnek a β 2 adrenerg receptorokkal , a aretin β 1 és a GPRASP1 receptorokkal .
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- Narita M, Funada M, Suzuki T (2001. január). "Az opioidfüggőség szabályozása opioid receptor típusok szerint". Farmakológia és terápia . 89. (1): 1–15. doi : 10.1016/S0163-7258 (00) 00099-1 . PMID 11316510 .
- Evans CJ, Keith DE, Morrison H, Magendzo K, Edwards RH (1992. december). "A delta opioid receptor klónozása funkcionális expresszióval". Tudomány . 258 (5090): 1952–5. Bibcode : 1992Sci ... 258.1952E . doi : 10.1126/science.1335167 . PMID 1335167 .
- Offermanns S, Schultz G, Rosenthal W (1991. február). "Bizonyíték a Go és Gi2 G-fehérjék opioid receptor által közvetített aktiválására neuroblasztóma x glioma (NG108-15) hibrid sejtek membránjaiban" . The Journal of Biological Chemistry . 266 (6): 3365–8. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 67799-9 . PMID 1671672 .
- Simonin F, Befort K, Gavériaux-Ruff C, Matthes H, Nappey V, Lannes B, Micheletti G, Kieffer B (1994. december). "Az emberi delta-opioid receptor: genomi szervezet, cDNS klónozás, funkcionális expresszió és eloszlás az emberi agyban". Molekuláris farmakológia . 46 (6): 1015–21. PMID 7808419 .
- Befort K, Mattéi MG, Roeckel N, Kieffer B (1994. március). "A delta opioid receptor gén kromoszómális lokalizációja humán 1p34.3-p36.1 és egér 4D sávokra in situ hibridizációval". Genomika . 20 (1): 143–5. doi : 10.1006/geno.1994.1146 . PMID 8020949 .
- Knapp RJ, Malatynska E, Fang L, Li X, Babin E, Nguyen M, Santoro G, Varga EV, Hruby VJ, Roeske WR (1994). "Az emberi delta opioid receptor azonosítása: klónozás és expresszió". Élettudományok . 54 (25): PL463-9. doi : 10.1016/0024-3205 (94) 90138-4 . PMID 8201839 .
- Georgoussi Z, Carr C, Milligan G (1993. július). "A patkány agyi opioid receptorok és a guanin nukleotid-kötő fehérje in situ kölcsönhatásainak közvetlen mérése". Molekuláris farmakológia . 44. (1): 62–9. PMID 8393523 .
- Bzdega T, Chin H, Kim H, Jung HH, Kozak CA, Klee WA (1993. október). "A delta opiát receptor gén regionális expressziója és kromoszóma lokalizációja" . Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleményei . 90 (20): 9305–9. Bibcode : 1993PNAS ... 90.9305B . doi : 10.1073/pnas.90.20.9305 . PMC 47556 . PMID 8415697 .
- Ho MK, Wong YH (1997. június). "A G-alfaZ amino-terminális szerin16 és szerin27 funkcionális szerepe a receptor és effektor kapcsolásban" . Journal of Neurochemistry . 68. (6): 2514–22. doi : 10.1046/j.1471-4159.1997.68062514.x . PMID 9166747 . S2CID 24703413 .
- Hedin KE, Bell MP, Kalli KR, Huntoon CJ, Sharp BM, McKean DJ (1997. december). "A Jurkat T-sejtek által expresszált delta-opioid receptorok fokozzák az IL-2 szekréciót azáltal, hogy növelik az AP-1 komplexeket és az NF-AT/AP-1-kötő promoter elem aktivitását". Journal of Immunology . 159 (11): 5431–40. PMID 9548483 .
- Jordan BA, Devi LA (1999. június). "A G-fehérjéhez kapcsolt receptor heterodimerizáció modulálja a receptor működését" . Természet . 399 (6737): 697-700. Bibcode : 1999Natur.399..697J . doi : 10.1038/21441 . PMC 3125690 . PMID 10385123 .
- Petaja-Repo UE, Hogue M, Laperriere A, Walker P, Bouvier M (2000. május). "Az endoplazmatikus retikulumból történő export az emberi delta opioid receptor érésének és sejtfelszíni expressziójának korlátozó lépését jelenti" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (18): 13727–36. doi : 10.1074/jbc.275.18.13727 . PMID 10788493 . S2CID 8293320 .
- Gelernter J, Kranzler HR (2000. július). "Variáns észlelés a delta opioid receptor (OPRD1) lókuszon és a fehérje szekvenciát befolyásoló új variáns populációgenetikája". Emberi genetika . 107. (1): 86–8. doi : 10.1007/s004390050016 . PMID 10982041 .
- Guo J, Wu Y, Zhang W, Zhao J, Devi LA, Pei G, Ma L (2000. november). "G-fehérjéhez kapcsolt receptor-kináz-2-foszforilációs helyek azonosítása, amelyek felelősek az agonista által stimulált delta-opioid receptor-foszforilációért". Molekuláris farmakológia . 58. (5): 1050–6. doi : 10.1124/mol.58.5.1050 . PMID 11040053 .
- Gomes I, Jordan BA, Gupta A, Trapaidze N, Nagy V, Devi LA (2000. november). "A mu és a delta opioid receptorok heterodimerizációja: Szerep az opiát szinergiában" . The Journal of Neuroscience . 20 (22): RC110. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-22-j0007.2000 . PMC 3125672 . PMID 11069979 .
- Xu W, Chen C, Huang P, Li J, de Riel JK, Javitch JA, Liu-Chen LY (2000. november). "A konzervált cisztein 7,38 aminosav differenciálisan hozzáférhető a mu, delta és kappa opioid receptorok kötési helyének réseiben". Biokémia . 39 (45): 13904–15. doi : 10.1021/bi001099p . PMID 11076532 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2000. november). "DNS-klónozás in vitro helyspecifikus rekombináció segítségével" . Genomkutatás . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Saeed RW, Stefano GB, Murga JD, Short TW, Qi F, Bilfinger TV, Magazin HI (2000. december). "A funkcionális delta opioid receptorok kifejeződése az erek simaizmában". International Journal of Molecular Medicine . 6 (6): 673-7. doi : 10.3892/ijmm.6.6.673 . PMID 11078827 .
- Xiang B, Yu GH, Guo J, Chen L, Hu W, Pei G, Ma L (2001. február). "A protein kináz C heterológiai aktiválása serkenti a 344-es szerin delta-opioid receptorának foszforilációját, ami béta-arresztin és klatrin által közvetített receptor internalizációt eredményez" . The Journal of Biological Chemistry . 276. (7): 4709–16. doi : 10.1074/jbc.M006187200 . PMID 11085981 . S2CID 84945988 .
- Yeo A, Samways DS, Fowler CE, Gunn-Moore F, Henderson G (2001. március). "Véletlen jelzés a Gi/Go-kapcsolt delta-opioid receptor és a Gq-csatolt m3 muszkarinreceptor között az intracelluláris szabad kalcium szintjén az SH-SY5Y sejtekben". Journal of Neurochemistry . 76. (6): 1688–700. doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00185.x . PMID 11259487 . S2CID 2755275 .
Külső linkek
- "Opioid receptorok: δ" . IUPHAR receptorok és ioncsatornák adatbázisa . Nemzetközi Alap- és Klinikai Gyógyszerészeti Szövetség.
- delta+Opioid+Receptor az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárában orvosi tantárgyi címek (MeSH)