Granulocita kolónia -stimuláló faktor - Granulocyte colony-stimulating factor
A granulocita-kolónia-stimuláló faktor ( G-CSF vagy GCSF ), más néven kolónia-stimuláló 3-as faktor ( CSF 3 ) egy glikoprotein, amely a csontvelőt granulociták és őssejtek előállítására serkenti, és felszabadítja őket a véráramba .
Funkcionálisan citokin és hormon , a kolónia-stimuláló faktor egy fajtája , és számos különböző szövet termeli . A természetben előforduló G-CSF gyógyszerészeti analógjait filgrasztimnak és lenograstimnak nevezik .
A G-CSF stimulálja a neutrofil prekurzorok és az érett neutrofilek túlélését, proliferációját, differenciálódását és működését is .
Biológiai funkció
A G-CSF-et endothel , makrofágok és számos más immunsejt termeli . A természetes humán glikoprotein két formában létezik, egy 174 és 177 aminosav hosszú fehérje , amelynek molekulatömege 19 600 gramm / mól . A bőségesebb és aktívabb 174 aminosav formát rekombináns DNS (rDNS) technológia alkalmazásával használták fel gyógyszerészeti termékek fejlesztésében.
- fehérvérsejtek
- A G-CSF-receptor jelen van a csontvelő prekurzor sejtjein , és a G-CSF stimulációjára válaszul megindítja a proliferációt és az érett granulocitákká való differenciálódást . A G-CSF stimulálja a neutrofil prekurzorok és az érett neutrofilek túlélését, proliferációját, differenciálódását és működését . A G-CSF Janus kináz (JAK)/ jelátviteli és transzkripciós aktivátor (STAT), valamint Ras/ mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) és foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3K)/ protein-kináz B (Akt) jelátviteli útvonallal szabályozza őket. .
- Hematopoetikus rendszer
- A G-CSF szintén erőteljes induktora a vérképző őssejtek (HSC) mobilizációjának a csontvelőből a véráramba, bár kimutatták, hogy nem befolyásolja közvetlenül a mozgósított vérképző progenitorokat.
- Neuronok
- A G-CSF neurotróf faktorként is hathat az idegsejtekre. Valójában receptorát az agy és a gerincvelő idegsejtjei fejezik ki. A G-CSF hatása a központi idegrendszerben neurogenezist indukál , növeli a neuroplaszticitást és ellensúlyozza az apoptózist . Ezeket a tulajdonságokat jelenleg vizsgálják az idegrendszeri betegségek, például az agyi ischaemia kezelésének kifejlesztésében .
Genetika
A G-CSF génje a 17. kromoszómán , a q11.2-q12 lókuszon található. Nagata és mtsai. megállapította, hogy a GCSF génnek 4 intronja van , és hogy 2 különböző polipeptidet szintetizálnak ugyanabból a génből az mRNS differenciálásával.
A két polipeptid 3 aminosav jelenlétében vagy hiányában különbözik. Az expressziós vizsgálatok azt mutatják, hogy mindkettő hiteles GCSF aktivitással rendelkezik.
Úgy gondolják, hogy a G-CSF mRNS stabilitását egy RNS-elem szabályozza, amelyet G-CSF faktor törzshurok destabilizáló elemnek neveznek .
Orvosi felhasználás
A kemoterápia által kiváltott neutropenia
A kemoterápia myelosuppressiót és elfogadhatatlanul alacsony fehérvérsejtszámot ( leukopenia ) okozhat , így a betegek fogékonyak a fertőzésekre és a szepszisre . A G-CSF stimulálja a granulociták termelését , egyfajta fehérvérsejtet. Az onkológiában és a hematológiában a G-CSF rekombináns formáját használják bizonyos rákos betegeknél, hogy felgyorsítsák a gyógyulást és csökkentsék a kemoterápia utáni neutropenia okozta halálozást , lehetővé téve a nagyobb intenzitású kezelési rendet. Onkológiai betegeknek szubkután vagy intravénás úton adják be. A neutrofil termelés QSP modelljét és a citotoxikus kemoterápiás gyógyszer (Zalypsis) PK/PD modelljét úgy fejlesztették ki, hogy optimalizálják a G-CSF alkalmazását a kemoterápiás kezelésekben az enyhe neutropenia megelőzése érdekében.
A G-CSF-et először 1988-ban próbálták ki a kemoterápia által kiváltott neutropenia terápiájaként. A kezelést jól tolerálták, és a keringő neutrofilek dózisfüggő emelkedését figyelték meg.
Egy egereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a G-CSF csökkentheti a csontok ásványi sűrűségét .
G-CSF alkalmazása kimutatták, hogy gyengítik az telomer veszteséget kemoterápiával kapcsolatos.
Használat gyógyszer okozta neutropenia esetén
A neutropenia a klozapin , a skizofrénia elleni antipszichotikus gyógyszer súlyos mellékhatása lehet . A G-CSF helyreállíthatja a neutrofilek számát. A gyógyszer abbahagyása után az alapállapothoz való visszatérést követően a G-CSF hozzáadásával néha biztonságosan újból felhasználható.
Véradás előtt
A G-CSF-et a vérképző őssejtek számának növelésére is használják a donor vérében, mielőtt leukapheresis segítségével összegyűjtik a vérképző őssejt-transzplantáció során . Ebből a célból a G-CSF biztonságosnak tűnik a terhesség alatt az implantáció során , valamint a második és harmadik trimeszterben . A szoptatást a CSF beadása után 3 napig fel kell függeszteni, hogy az eltávolítsa a tejből. Azoknál az embereknél, akiknek kolónia-stimuláló tényezőket adtak be, nincs nagyobb a leukémia kockázata, mint azoknak, akik nem.
Őssejt -transzplantációk
G-CSF is adható a befogadónak hematopoietikus őssejt-transzplantációban , a kondicionáló kezelések kompenzálása érdekében .
Mellékhatás
A bőrbetegség A Sweet -szindróma a gyógyszer használatának ismert mellékhatása.
Történelem
Egér granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) először elismert és tisztítjuk a Walter és Eliza Hall-Intézet , Ausztrália 1983-ban, és az emberi forma klónoztuk csoportok a japán és a Németország / Egyesült Államok 1986-ban.
Az FDA 2018 júniusában hagyta jóvá a Neulasta első bioszimiláriumát . A Mylan gyártja és Fulphila néven értékesíti.
Gyógyszerészeti változatok
Az E. coli expressziós rendszerben szintetizált rekombináns humán G-CSF-et (rhG-CSF) filgrasztimnak nevezik . A filgrasztim szerkezete kissé eltér a természetes glikoprotein szerkezetétől. A legtöbb publikált tanulmány filgrasztimot használt.
A Filgrastimot először az Amgen forgalmazta Neupogen márkanévvel . Számos bio-generikus változat is kapható olyan piacokon, mint Európa és Ausztrália. A filgrasztim (Neupogen) és a PEG-filgrasztim (Neulasta) az rhG-CSF két kereskedelmi forgalomban kapható formája. A PEG ( polietilénglikol ) forma sokkal hosszabb felezési idővel rendelkezik , ami csökkenti a napi injekciók szükségességét.
Az rhG-CSF egy másik formája, az úgynevezett lenograstim , kínai hörcsög petefészek sejtekben (CHO sejtek) szintetizálódik . Mivel ez egy emlőssejt-expressziós rendszer, a lenograstim nem különböztethető meg a 174 aminosavból álló természetes humán G-CSF-től. A filgrasztim és a lenograstim közötti különbségek klinikai vagy terápiás következményeit még nem azonosították, de nincsenek hivatalos összehasonlító vizsgálatok.
Kutatás
A G-CSF korai sugárzás után történő alkalmazása javíthatja a fehérvérsejtszámot, és sugárzási eseményekhez használható.
A Mesoblast 2004-ben azt tervezte, hogy G-CSF-et használ a szív degenerációjának kezelésére a véráramba való befecskendezéssel, valamint az SDF-t (stromasejt-eredetű faktor) közvetlenül a szívbe.
A G-CSF-ről kimutatták, hogy csökkenti a gyulladást , csökkenti az amiloid béta terhet és megfordítja a kognitív károsodást az Alzheimer-kór egérmodelljében .
Köszönhetően neuroprotektív tulajdonságokkal, G-CSF jelenleg vizsgálat alatt az agyi ischaemia klinikai fázis IIb és számos klinikai kísérleti tanulmányok közzé más neurológiai betegségek, mint például amiotrófiás laterális szklerózis kombinációja humán G-CSF és a köldökzsinórvér -sejtek már bizonyítottan csökkenti a krónikus traumás agyi sérülés okozta károsodást patkányokban.
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- Duarte RF, Franf DA (2002. június). "Az őssejt-faktor (SCF) és a granulocita-kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) közötti szinergia: molekuláris alap és klinikai relevancia". Leukémia és limfóma . 43. (6): 1179–87. doi : 10.1080/10428190290026231 . PMID 12152985 . S2CID 45748453 .
- Mroczko B, Szmitkowski M (2005). "Hematopoetikus citokinek, mint tumor markerek". Klinikai kémia és laboratóriumi orvoslás . 42 (12): 1347–54. doi : 10.1515/CCLM.2004.253 . PMID 15576295 . S2CID 11414705 .
- Sallerfors B, Olofsson T (1992. október). "Granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor (GM-CSF) és granulocita-kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) szekréció a tapadó monociták által kvantitatív immunvizsgálatokkal mérve". European Journal of Hematology . 49. (4): 199–207. doi : 10.1111/j.1600-0609.1992.tb00047.x . PMID 1281454 . S2CID 35573524 .
- Zink T, Ross A, Ambrosius D, Rudolph R, Holak TA (1992. december). "A humán granulocita-kolónia-stimuláló faktor másodlagos szerkezete NMR-spektroszkópiából" . FEBS levelek . 314 (3): 435–9. doi : 10.1016/0014-5793 (92) 81521-M . PMID 1281794 . S2CID 28422738 .
- Kubota N, Orita T, Hattori K, Oh-eda M, Ochi N, Yamazaki T (1990. március). "Természetes és rekombináns humán granulocita-kolónia-stimuláló tényezők szerkezeti jellemzése". Biokémiai folyóirat . 107 (3): 486–92. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123072 . PMID 1692828 .
- Nagata S, Tsuchiya M, Asano S, Yamamoto O, Hirata Y, Kubota N, Oheda M, Nomura H, Yamazaki T (1986. március). "A kromoszóma gén szerkezete és két mRNS a humán granulocita kolónia-stimuláló faktorhoz" . Az EMBO folyóirat . 5 (3): 575–81. doi : 10.1002/j.1460-2075.1986.tb04249.x . PMC 1166801 . PMID 2423327 .
- Simmers RN, Smith J, Shannon MF, Wong G, Lopez AF, Baker E, Sutherland GR, Vadas MA (1988. február). "A humán G-CSF gén lokalizálása az akut promyelocytás leukémiára jellemző transzlokáció töréspontjának régiójába". Emberi genetika . 78. (2): 134–6. doi : 10.1007/BF00278182 . PMID 2448221 . S2CID 469736 .
- Tweardy DJ, Cannizzaro LA, Palumbo AP, Shane S, Huebner K, Vantuinen P, Ledbetter DH, Finan JB, Nowell PC, Rovera G (1987. augusztus). "A glioblasztóma multiforme sejtvonalból származó humán granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) cDNS molekuláris klónozása és jellemzése, valamint a G-CSF gén lokalizációja a 17q21 kromoszómasávhoz". Onkogén kutatás . 1 (3): 209–20. PMID 2453015 .
- Tsuchiya M, Nomura H, Asano S, Kaziro Y, Nagata S (1987. március). "Az egérsejtekben termelt rekombináns humán granulocita-kolónia-stimuláló faktor jellemzése" . Az EMBO folyóirat . 6 (3): 611–6. doi : 10.1002/j.1460-2075.1987.tb04798.x . PMC 553441 . PMID 3034599 .
- Devlin JJ, Devlin PE, Myambo K, Lilly MB, Rado TA, Warren MK (1987. április). "Granulocita kolónia-stimuláló faktor expressziója emberi sejtvonalak által". Leukocita biológiai folyóirat . 41. (4): 302–6. doi : 10.1002/jlb.41.4.302 . PMID 3494801 . S2CID 26877622 .
- Kanda N, Fukushige S, Murotsu T, Yoshida MC, Tsuchiya M, Asano S, Kaziro Y, Nagata S (1987. november). "A granulocita-kolónia stimuláló faktort kódoló humán gén a 17. kromoszóma q21-q22 régiójához van rendelve". Szomatikus sejtek és molekuláris genetika . 13 (6): 679–84. doi : 10.1007/BF01534488 . PMID 3499671 . S2CID 10909775 .
- Le Beau MM, Lemons RS, Carrino JJ, Pettenati MJ, Souza LM, Diaz MO, Rowley JD (1987. december). "A humán G-CSF gén kromoszómális lokalizációja 17q11-hez, proximálisan a t (15; 17) töréspontjához akut promyelocytás leukémiában". Leukémia . 1 (12): 795–9. PMID 3501046 .
- Zink T, Ross A, Lüers K, Cieslar C, Rudolph R, Holak TA (1994. július). "A humán granulocita-kolónia-stimuláló faktor szerkezete és dinamikája NMR-spektroszkópiával meghatározva. Hurok mobilitás négy hélix-köteg fehérjében". Biokémia . 33 (28): 8453–63. doi : 10.1021/bi00194a009 . PMID 7518249 .
- Corcione A, Baldi L, Zupo S, Dono M, Rinaldi GB, Roncella S, Taborelli G, Truini M, Ferrarini M, Pistoia V (1994. október). "A granulocita-kolónia-stimuláló faktor spontán termelése humán B-vonalú limfociták által in vitro a csíraközponti sejtek megkülönböztető markere". Journal of Immunology . 153 (7): 2868–77. PMID 7522243 .
- Watari K, Ozawa K, Tajika K, Tojo A, Tani K, Kamachi S, Harigaya K, Takahashi T, Sekiguchi S, Nagata S (1994. július). "Humán granulocita -kolónia -stimuláló faktor előállítása különféle stromasejtek által in vitro enzimimmunvizsgálattal és in situ hibridizációval". Őssejtek . 12 (4): 416–23. doi : 10.1002/stem.5530120409 . PMID 7524894 . S2CID 22671177 .
- Hill CP, Osslund TD, Eisenberg D (1993. június). "A granulocita-kolónia-stimuláló faktor szerkezete és kapcsolata más növekedési faktorokkal" . Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleményei . 90 (11): 5167–71. Bibcode : 1993PNAS ... 90.5167H . doi : 10.1073/pnas.90.11.5167 . PMC 46676 . PMID 7685117 .
- Haniu M, Horan T, Arakawa T, Le J, Katta V, Rohde MF (1995. december). "Granulocita-kolónia-stimuláló faktor receptor extracelluláris doménje. Kölcsönhatás a ligandumával és a ligandumkötő régió közvetlen közelében lévő domén azonosítása". Biokémiai és biofizikai archívum . 324 (2): 344–56. doi : 10.1006/abbi.1995.0047 . PMID 8554326 .
- McCracken S, Layton JE, Shorter SC, Starkey PM, Barlow DH, Mardon HJ (1996. május). "A granulocita-kolónia-stimuláló faktor és receptorának expresszióját az emberi méhlepény fejlődése során szabályozzák". The Journal of Endocrinology . 149 (2): 249–58. doi : 10.1677/joe.0.1490249 . PMID 8708536 .
Külső linkek
- Granulocitakolónia + kolóniastimuláló + Factor az amerikai National Library of Medicine orvosi tárgyszórendszere (mm)
- Az előzetes tervezetben rendelkezésre álló összes strukturális információ áttekintése az UniProt : P09919 (granulocita kolónia-stimuláló faktor) PDBe-KB-ban .