Leucin cipzár - Leucine zipper
A leucin cipzár (vagy leucinolló ) gyakori háromdimenziós szerkezeti motívum a fehérjékben. Először Landschulz és munkatársai írták le őket 1988-ban, amikor azt találták, hogy egy erősítő kötőfehérje nagyon jellegzetes 30 aminosav szegmenssel rendelkezik, és ezeknek az aminosavszekvenciáknak az idealizált alfa-hélixen történő megjelenítése azt mutatja, hogy minden hetedik alkalommal ismétlődnek a leucinmaradékok pozíció nyolc nyúlványos kanyart lefedő távolságon. A polipeptid szegmenseket, amelyek ezeket az időszakos leucin-maradék-tömböket tartalmazzák, javasolták, hogy alfa-spirális konformációban létezzenek, és az egyik alfa-hélixből származó leucin- oldalláncok kölcsönhatásba lépnek a második polipeptid alfa-hélixének szekvenciáival, megkönnyítve a dimerizációt.
A leucin cipzárak az eukarióta transzkripciós faktorok bZIP (Basic-region leucine zipper) osztályának dimerizációs motívumai . A bZIP domén 60-80 aminosav hosszú, erősen konzervált DNS -kötő bázikus régióval és diverzifikáltabb leucin cipzár dimerizációs régióval. A leucinek lokalizációja kritikus a fehérjékhez való DNS -kötődés szempontjából. A leucin cipzárak mind az eukarióta, mind a prokarióta szabályozó fehérjékben jelen vannak, de főként az eukarióták jellemzői. Ezeket egyszerűen csak ZIP-ként lehet megjegyezni, és a ZIP-szerű motívumokat a transzkripciós faktorokon kívül más fehérjékben is találtak, és úgy gondolják, hogy a fehérje-fehérje kölcsönhatások egyik általános fehérjemodulja .
Sorrend és szerkezet
A leucin cipzár két DNS -hez kötődő alfa -hélix monomer dimerizálásával jön létre . A leucin cipzár két ZIP domén közötti amfipatikus kölcsönhatás révén jön létre . A ZIP domén az egyes monomerek alfa-hélixében található, és leucinokat vagy leucinszerű aminosavakat tartalmaz. Ezeket az aminosavakat az egyes régiók polipeptidszekvenciájában úgy helyezik el, hogy amikor a szekvenciát 3D alfa-hélixben tekercselik, a leucinmaradékok a hélix ugyanazon oldalán sorakoznak. Az alfa-hélixnek ezt a régióját, amely tartalmazza a sorban lévő leucinokat, ZIP-tartománynak nevezik, és az egyes ZIP-tartományokból származó leucinek gyengén kölcsönhatásba léphetnek más ZIP-tartományok leucinjaival, és visszafordíthatóan összetartják az alfa-hélixeket (dimerizáció). Amikor ezek az alfa -hélixek dimerizálódnak, kialakul a cipzár. A hélix hidrofób oldala dimert képez önmagával vagy más hasonló hélixszel, eltemetve a nem poláris aminosavakat az oldószertől . A spirál hidrofil oldala kölcsönhatásba lép az oldószerben lévő vízzel.
A leucin cipzáras motívumokat a feltekercselt tekercsek altípusának tekintik , amelyeket két vagy több alfa -hélix épít fel, amelyeket egymás köré tekerve szupertekercset képeznek . A feltekercselt tekercsek 3 és 4 maradék ismétlődéseket tartalmaznak, amelyek hidrofób képessége és maradékösszetétele összeegyeztethető az amfipatikus alfa-hélixek szerkezetével. A váltakozó három és négy csoportból álló szekvenciaelemek heptád ismétlődéseket alkotnak , amelyekben az aminosavak "-tól g" -ig vannak jelölve. Míg az a és d pozícióban lévő maradékok általában hidrofóbok, és cikk-cakk alakú gombokat és lyukakat képeznek, amelyek hasonló mintázattal kapcsolódnak össze egy másik szálon, hogy szorosan illeszkedő hidrofób magot képezzenek, az e és g pozícióban lévő maradékok feltöltött maradékok, amelyek hozzájárulnak az elektrosztatikus működéshez kölcsönhatás.
A leucin cipzárak esetében a leucinok vannak túlsúlyban a heptad ismétlés d pozíciójában. Ezek a maradékok az alfa-hélixek minden második fordulójában egymáshoz tömörülnek, és a két hélix közötti hidrofób régiót az a helyzetben lévő maradékok teszik teljessé, amelyek szintén gyakran hidrofóbok. Tekercselt tekercseknek nevezzük őket, kivéve, ha bizonyítottan fontosak a fehérjék működésében. Ha ez a helyzet, akkor azokat a „domain” alfejezetben jegyzik meg, amely a bZIP domain lesz.
Az ilyen a-hélixek két különböző típusa párosulva heterodimer leucin cipzárt képezhet. Az apoláris aminosavmaradékok e vagy g helyzetében két különböző leucin cipzárból álló heterotetramer in vitro állítható elő, ami azt jelenti, hogy az interakciós felület és a van der Vaals kölcsönhatás általános hidrofóbitása megváltoztathatja a tekercsek felépítését és szerepet játszanak a leucin cipzárral rendelkező heterodimer képződésében.
Specifikus kötés a bZIP fehérjék és a DNS között
A Bzip kölcsönhatásba lép a DNS-sel keresztül alap, amin maradékok (lásd a bázikus aminosavak ( feltéve, táblázat (Sorrend pH)) bizonyos aminosavak az „alap” domain, mint például a lizinek és argininek . Ezek bázikus csoportok kölcsönhatásba a fő a DNS barázdája , szekvencia-specifikus kölcsönhatásokat képezve. A bZIP fehérjék transzkripciós szabályozásának mechanizmusát részletesen tanulmányozták. A legtöbb bZIP fehérje magas kötési affinitást mutat az ACGT motívumokkal szemben, beleértve a CACGTG (G box), GACGTC (C box) , TACGTA (A doboz), AACGTT (T doboz) és egy GCN4 motívum, nevezetesen a TGA (G/C) TCA. A bZIP heterodimerek számos eukariótában léteznek, és gyakoribbak a magasabb evolúciós komplexitású szervezetekben. különböznek a homodimer bZIP-től és egymástól a fehérje-fehérje kölcsönhatási affinitásban. Ezek a heterodimerek komplex DNS-kötési specifitást mutatnak . Ha más partnerrel kombinálják, a bZIP-párok többsége olyan DNS-szekvenciákhoz kötődik, amelyeket az egyes partnerek preferálnak. A különböző bZIP partnerek dimerizációja megváltoztathatja a pár által megcélzott DNS -szekvenciát olyan módon, amelyet nem lehetett előre megjósolni az egyes partnerek preferenciái alapján. Ez azt sugallja, hogy heterodimerként a bZIP transzkripciós faktorok képesek megváltoztatni preferenciáikat arra vonatkozóan, hogy a DNS -ben melyik helyet célozzák meg. A bZIP doménképző dimerek képessége különböző partnerekkel nagymértékben tágítja a genom azon helyeit, amelyekhez a bZIP transzkripciós faktorok kötődhetnek, és ahonnan szabályozhatják a génexpressziót.
Néhány bZIP faktor, például az OsOBF1 is felismeri a palindromikus szekvenciákat . Azonban a többiek, köztük a LIP19, az OsZIP-2a és az OsZIP-2b, nem kötődnek a DNS-szekvenciákhoz. Ehelyett ezek a bZIP fehérjék heterodimereket alkotnak más bZIP -ekkel a transzkripciós aktivitások szabályozására .
Biológia
A leucin cipzárral szabályozó fehérjék közé tartozik a c-fos és a c-jun (az AP1 transzkripciós faktor), a normális fejlődés fontos szabályozói, valamint a myc család tagjai, beleértve a myc , max és mxd1 . Ha túltermelődnek vagy mutálódnak egy létfontosságú területen, rákot okozhatnak .
A BZIP -t tartalmazó transzkripciós faktorok szabályozzák a különböző biológiai folyamatokat
A bZIP-t tartalmazó nukleáris faktor interleukin 3 szabályozott fehérje ( NFIL3 ) egy transzkripciós represszor, amely többféle szerepet játszik a különböző biológiai folyamatok szabályozásában. Az NFIL3 fehérje 462 aminosavat tartalmaz, beleértve a b-ZIP domént. A domén N-terminális része tartalmazza az alapvető motívumot, amely közvetlenül kötődik a DNS-hez. A b-ZIP domén C-terminális része egy amfipatikus leucin cipzárrégiót tartalmaz, amely közvetíti a homo- és heterodimerizációt.
Az Nfil3 gén expressziója a cirkadián ciklussal együtt változik, és az NFIL3, mint elfojtási tényező, szabályozza a cirkadián ritmust. Az NFIL3 verseng a transzkripciós aktivátor D -hely albumin promoter -kötő fehérjével ( DBP ) a DNS D -box elemeivel való kötődésben, amely a cirkadián transzkripciós faktor konszenzushelyek egyike. A DBP egy másik bZIP fehérje, és az NFIL3 expressziós szintjével ellentétes portfóliót mutat. Ha az NFIL3 szintje magas, akkor a D doboz elemeinek ellenőrzése alatt álló géneket elnyomják. Az Nfil3 túlzott expressziója lerövidíti a cirkadián ciklust.
Az NFIL3 befolyásolja a sejtek túlélését és részt vesz az onkogenezisben. Az NFIL3 túlélési tényezőnek bizonyult, amely számos sejttípusban gátolja az apoptotikus sejthalált, és onkogenezishez vezet. Az NFIL3 magas expressziós szintje mellrákhoz társul. A rákos sejtekben az NFIL3 asszociál a hiszton-dezacetiláz2-vel ( HDAC2 ), és elnyomja a pro-apoptotikus géneket, például a tumor nekrózis faktor ligandum 10. szupercsaládtagját ( TRAIL ) és a TNF-receptor szupercsalád 6. tagját (FAS) az apoptózis megelőzése érdekében. Az NFIL3 gátolhatja a rákos sejtek apoptózisát is, mivel kötődik a DNS -hez, és blokkolja a Forkhead O1 transzkripciós faktor ( FOXO1 ) transzkripciós faktor hozzáférését a sejthalál génjeihez , ami aláássa a sejtciklust és elősegíti az onkogenezist. Vastagbélrákban az NFIL3 blokkolhatja egy másik típusú transzkripciós faktor, a Proline Acid Rich (PAR) fehérjék toborzását is.
Az NFIL3 represszorként működik a neuronok regenerációjához kapcsolódó génekben. Az Nfil3 a neuronsejtekben expresszálódik, amelyek regenerálódási potenciállal rendelkeznek a sejtek növekedésének kordában tartása érdekében. Az Nfil3 expresszióját a foszforilezett cAMP-választ elemkötő fehérje ( CREB ) indukálja, és az NFIL3 fehérje verseng a CREB és a CCAAT/Enhancer Binding Protein ( CEBP ) közös kötőhelyeiért , ami csökkenti a CREB és a CEBP célgénjeit. a cAMP jelzés hatása. Eközben az NFIL3 saját promóteréhez kötődik, hogy elnyomja saját kifejeződését, és negatív visszacsatolási szabályozást hoz létre az idegsejtek regenerációjában.
Az NFIL3 az immunológiában is fontosnak bizonyult. Szükséges a természetes gyilkos sejtekhez, és létfontosságú más immunsejtek fejlődéséhez és működéséhez, beleértve, de nem kizárólagosan a segítő T-sejtek gyulladásgátló válaszát , az IgE termelését a B-sejtekből, a CD8a dendritikus sejtek érését és a CD8+ T alapozását. sejtek.
Hivatkozások
Külső linkek
- Leucin+cipzárak az Amerikai Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyaiban (MeSH)