Mdm2 - Mdm2

MDM2
Rendelkezésre álló szerkezetek
EKT	Ortológ keresés: PDBe RCSB
PDB azonosító kódok listája
	1RV1 , 1T4E , 1T4F , 1YCR , 1Z1M , 2AXI , 2C6A , 2C6B , 2FOP , 2GV2 , 2HDP , 2LZG , 2M86 , 2MPS , 2RUH , 2VJE , 2VJF , 3EQS , 3G03 , 3IUX , 3IWY , 3JZK , 3JZR , 3JZS , 3LBK , 3LBL , 3LNJ , 3LNZ , 3MQS , 3TJ2 , 3TPX , 3TU1 , 3V3B , 3VBG , 3VZV , 3W69 , 4DIJ , 4ERE , 4ERF , 4HBM , 4HFZ , 4HG7 , 4JV7 , 4JV9 , 4JVE , 4JVR , 4JWR , 4MDN , 4MDQ , 4OAS , 4OBA , 4OCC , 4ODE , 4ODF , 4OGN , 4OGT , 4OGV , 4OQ3 , 4QO4 , 4QOC , 4UMN , 4WT2 , 4XXB , 4ZYC , 4ZYF , 4ZYI , 4UE1 , 4UD7 , 5AFG , 5HMI , 5HMK , 5HMH , 5C5A
Azonosítók
Álnevek	MDM2 , ACTFS, HDMX, hdm2, MDM2 proto-onkogén, LSKB
Külső azonosítók	OMIM : 164785 MGI : 96952 HomoloGene : 1793 GeneCard : MDM2
Gén elhelyezkedése ( ember )
Chr.	12. kromoszóma (emberi)
Vége	68 845 544 bp
Gén helye ( egér )
Chr.	10. kromoszóma (egér)
Vége	117 710 758 bp
RNS expressziós minta
	; ; ; ;
	További referencia kifejezési adatok
Gén ontológia
Molekuláris funkció	• scaffold kötődése ; • GO: 0001948 kötődése ; • enzimkapcsolódás ; • fémionokat megkötő ; • azonos kötődése ; • ubiquitin fehérje ligáz kötődését ; • p53 kötődését ; • SUMO transzferáz aktivitás ; • ubiquitin-protein-transzferáz aktivitás ; • transzferáz aktivitás ; • ligáz aktivitásának ; • 5S rRNS-kötő ; • cink-ion kötés ; • ribonukleoproteinkomplex-kötés ; • fehérje N-terminális kötés ; • GO: 1904264, GO: 1904822, GO: 0090622, GO: 0090302 ubiquitin fehérje ligáz aktivitás ; • NEDD8 ligáz aktivitás ; • rendezetlen domén specifikus kötés ; • fehérje domén specifikus kötés ; • receptor szerin /treonin kináz kötés ; • peroxiszóma proliferátor aktiválta receptor kötés ; • ubiquitin kötés;
Sejtes komponens	• citoszol ; • endocita vezikulumembrán ; • plazmamembrán ; • szinapszis ; • nukleáris test ; • citoplazma ; • mag ; • nukleoplazma ; • nukleolusz ; • fehérjetartalmú komplex;
Biológiai folyamat	• a jelátvitel negatív szabályozása a p53 osztály mediátora által ; • endokardiális párna morfogenezis ; • sejtválasz az UV-C-re ; • pitvari septum fejlődése ; • szívfrekvencia szabályozása ; • DNS károsodási válasz, jelátvitel a p53 osztály mediátorával, ami sejtciklus leállását eredményezi ; • pozitív szabályozás génexpresszió ; • véredények fejlődése ; • a sejtpopuláció proliferációjának pozitív szabályozása ; • negatív DNS -károsodási válasz szabályozás, jelátvitel p53 osztályú közvetítő által ; • válasz éterre ; • véredények átalakítása ; • sejtválasz hipoxiára ; • szívbillentyű fejlődés ; • sejtválasz ösztrogén ingerre ; • negatív szabályozásában apoptotikus folyamat ; • celluláris válasz szerves anyag ; • celluláris válasz hidrogén-peroxid ; • válaszul kokain ; • kardiális szeptum morfogenezis ; • negatív transzkripció szabályozása az RNS-polimeráz II ; • peptidil-lizin módosítása ; • válaszul kábítószer ; • pozitív sejtciklus szabályozásában ; • kamrai septum kialakulása ; • posi a sejtmagból történő fehérjeexport tiv szabályozása ; • válasz a szteroid hormonra ; • sejtválasz a növekedési faktor ingerére ; • a fehérje katabolikus folyamatának szabályozása ; • sejtválasz az antibiotikumra ; • a génexpresszió negatív szabályozása ; • a mitotikus sejtciklus pozitív szabályozása ; • szívfejlődés ; • sejtválasz alkaloid ; • celluláris válasz B1 vitamin ; • válaszul magnézium-ion ; • negatív szabályozásában cisztein-típusú endopeptidáz aktivitása részt vesz az apoptotikus folyamat ; • pozitív szabályozása proteaszóma ubiquitin-függő protein katabolikus folyamat ; • celluláris válasz peptid hormon inger ; • celluláris válasz szerves ciklusos vegyületet ; • GO: 0022415 vírusos folyamat ; • reagálva vas ion ; • génexpresszió szabályozásában ; • válaszként antibiotikum ; • áthaladó Start ellenőrző pont mitotikus sejtciklus ; • fehérje ubiquitinázos ; • negatív szabályozásában fehérje feldolgozás ; • létrehozása fehérjelokalizáció ; • reagálnak a mérgező anyag ; • válasz hogy morfium ; • atriov entricularis szelep morfogenezis ; • fehérje lokalizáció a maghoz ; • a jelátvitel szabályozása a p53 osztály mediátorával ; • az érrendszerhez kapcsolódó simaizomsejtek proliferációjának pozitív szabályozása ; • válasz a vízbe merítéses korlátozó stresszre ; • az idegsejtek projekciójának negatív szabályozása ; • az érrendszerhez kapcsolódó simaizom pozitív szabályozása sejtvándorlás ; • fehérje deubikvitináció ; • fehérje sumoiláció ; • transzkripciós faktor katabolikus folyamat ; • fehérje autoubiquitination ; • válasz formaldehidre ; • fehérje destabilizáció ; • negatív transzkripciós szabályozás, DNS-sablon ; • proteolízis részt vesz a sejtfehérje katabolikus folyamatában ; • sejtválasz gamma-sugárzásra ; • sejtválasz aktinomicin D ; • negatív szabályozásában intrinsic apoptotikus jelátviteli útvonal a p53-osztály mediátor ; • amiloid fibrillum képződés ; • fehérje-tartalmú komplex szerelés ; • ubiquitin-függő protein katabolikus folyamat;
	Források: Amigo / QuickGO
Ortológusok
	4193
	17246
	ENSG00000135679
	ENSMUSG00000020184
	Q00987
	P23804
NM_001145336 ; NM_001145337 ; NM_001145339 ; NM_001145340 ; NM_001278462;
	NM_002392 ; NM_006878 ; NM_006879 ; NM_006880 ; NM_006881 ; NM_006882 ; NM_032739 ; NM_001367990
	NM_001288586 ; NM_010786
NP_001138809 ; NP_001138811 ; NP_001138812 ; NP_001265391 ; NP_002383;
	NP_001354919
	NP_001275515 ; NP_034916
	Wikidata
View/Edit Human	Egér megtekintése/szerkesztése

Egér dupla perc 2 homológ ( MDM2 ), más néven E3 ubikvitin-fehérje ligáz. Az Mdm2 olyan fehérje , amelyet emberekben az MDM2 gén kódol . Az Mdm2 a p53 tumorszuppresszor fontos negatív szabályozója . Az Mdm2 fehérje egyben E3 ubiquitin ligázként is funkcionál, amely felismeri a p53 tumorszuppresszor N-terminális transz-aktivációs doménjét (TAD), és gátolja a p53 transzkripciós aktivációt.

Felfedezés és expresszió a tumorsejtekben

A rágcsáló double minute ( mdm2 ) onkogén , amely kódolja az MDM2 fehérje, eredetileg klónozták, valamint két másik gén (mdm1 és mdm3) a transzformált egér sejtvonal 3T3-DM. Az Mdm2 túlzott expressziója az onkogén Ras -szal együttműködve elősegíti az elsődleges rágcsáló fibroblasztok átalakulását, és az mdm2 expresszió daganatképződéshez vezetett meztelen egerekben . E fehérje humán homológját később azonosították, és néha Hdm2 -nek hívják. Továbbá alátámasztva az mdm2 onkogén szerepét , számos humán daganattípus esetében kimutatták, hogy megnövekedett az Mdm2 szintje, beleértve a lágyrész -szarkómákat és az osteosarcomákat, valamint az emlődaganatokat. Az MDM2 onkoprotein ubikvitinálja és antagonizálja a p53-at, de végrehajthat p53-tól független funkciókat is. Az MDM2 támogatja a polcomb által közvetített, a p53 -tól független gének elnyomását. MDM2 kimerülése hiányában p53 elősegítette a differenciálódást emberi mesenchymalis őssejtek , és csökkent a klonogén túlélését a rákos sejteket. Az MDM2 által szabályozott gének többsége reagált a Polycomb Repressor Complex 2 ( PRC2 ) és katalizátor komponense, az EZH2 inaktiválására is . MDM2 fizikailag társított EZH2 a kromatin , fokozza a trimetiláció a hiszton 3 a lizin 27 ( H3K27me3 ) és a ubikvitináció hiszton 2A lizin 119 (H2AK119) annak megcélzott gének. Az MDM2 eltávolítása a H2AK119 E3 ligáz Ring1 B/ RNF2 -vel egyidejűleg tovább indukálta ezeket a géneket és szintetikusan leállította a sejtproliferációt .

Egy további Mdm2 családtagot, az Mdm4 -et (más néven MdmX) fedeztek fel, és szintén fontos negatív szabályozója a p53 -nak .

Az MDM2 szintén szükséges a szervek fejlődéséhez és a szövetek homeosztázisához, mivel az ellenállás nélküli p53 aktiváció p53-túaktivációtól függő sejthalálhoz vezet, amelyet podoptózisnak neveznek. A podoptosis kaszpáz -független, és ezért különbözik az apoptózistól . A mitogén szerepe MDM2 is szükség van sebgyógyulás esetén szöveti sérülés, míg MDM2 gátlása rontja re- epitelializáció upon epiteliális károsodás. Ezenkívül az MDM2 p53-tól független transzkripciós faktor- szerű hatást fejt ki a nukleáris faktor-kappa béta ( NFκB ) aktiválásában. Ezért az MDM2 elősegíti a szövetek gyulladását, és az MDM2 gátlásnak erős gyulladásgátló hatása van a szöveti sérülésekben. Tehát az MDM2 blokádnak többnyire gyulladáscsökkentő és mitotikus hatásai voltak, amelyek additív terápiás hatást fejtenek ki gyulladásos és hiperproliferatív rendellenességekben, például bizonyos rákokban vagy limfoproliferatív autoimmunitásban , például szisztémás lupus erythematosusban vagy félhold glomerulonephritisben .

Ubiquitinációs cél: p53

Az Mdm2 legfontosabb célpontja a p53 tumorszuppresszor. Az Mdm2 -t p53 kölcsönhatásba lépő fehérjeként azonosították, amely elnyomja a p53 transzkripciós aktivitást. Az Mdm2 ezt az elnyomást úgy éri el, hogy a p53 N-terminális transz-aktivációs tartományához kötődik és blokkolja . Az Mdm2 egy p53 -ra reagáló gén - vagyis transzkripcióját a p53 aktiválhatja. Így amikor a p53 stabilizálódik, az Mdm2 transzkripciója is indukálódik, ami magasabb Mdm2 fehérje szintet eredményez.

E3 ligáz aktivitás

Az E3 ubiquitin ligáz MDM2 a p53 tumorszuppresszor fehérje negatív szabályozója. Az MDM2 megköti és ubikvitinálja a p53 -at, elősegítve a lebomlást. A p53 indukálhatja az MDM2 transzkripcióját, negatív visszacsatolási ciklust generálva. Az Mdm2 E3 ubiquitin ligázként is működik, és önmagát és a p53 -at is célozza a proteaszóma általi lebomlás érdekében (lásd még ubiquitin ). Számos lizin maradékok p53 C-terminális azonosítottak mint a helyszínek ubiquitináció, és kimutatták, hogy a p53-fehérje szintek alulszabályozott mdm2 egy proteaszóma-függő módon. Az Mdm2 képes automatikus polibikvitinációra, és a p300-zal, az együttműködő E3 ubikvitin ligázzal komplexben képes a p53 polibikvitinálására. Ily módon az Mdm2 és a p53 egy negatív visszacsatolási vezérlőhurok tagjai, amely p53-stabilizáló jelek hiányában alacsonyan tartja a p53 szintjét. Ezt a hurkot megzavarhatják a kinázok és a gének, például a p14arf, amikor a p53 aktivációs jelek, beleértve a DNS -károsodást , magasak.

Szerkezet és funkció

Az mdm2 gén teljes hosszúságú átirata 491 aminosavból álló fehérjét kódol , amelynek várható molekulatömege 56 kDa. Ez a fehérje számos konzervált szerkezeti domént tartalmaz, köztük egy N-terminális p53 interakciós domént, amelynek szerkezetét röntgenkristályos módszerrel oldották meg . Az Mdm2 fehérje egy központi savas domént is tartalmaz (230-300. Maradék). A maradékok foszforilációja ezen a doménen belül fontosnak tűnik az Mdm2 funkció szabályozásában. Ezenkívül ez a régió olyan nukleáris export- és importjeleket tartalmaz, amelyek elengedhetetlenek az Mdm2 megfelelő nukleáris-citoplazmatikus kereskedelméhez. Egy másik konzervált domén az MDM2 fehérje egy cink-ujj domént, amelynek a funkcióját kevéssé ismert.

Az Mdm2 egy C-terminális RING domént is tartalmaz (430-480. Aminosavmaradékok), amely Cis3-His2-Cis3 konszenzust tartalmaz, amely két cinkiont koordinál . Ezek a maradékok a cink megkötéséhez szükségesek, ami elengedhetetlen a RING domén megfelelő hajtogatásához. Az Mdm2 RING doménje E3 ubiquitin ligáz aktivitást biztosít, és elegendő az E3 ligáz aktivitáshoz az Mdm2 RING autoubiquitination során. Az Mdm2 RING doménje egyedülálló, mivel magában foglal egy konzervált Walker A vagy P-hurok motívumot, amely a nukleotid- kötő fehérjékre jellemző, valamint egy nukleoláris lokalizációs szekvenciát. A RING domén szintén specifikusan kötődik az RNS -hez , bár ennek funkciója rosszul érthető.

Szabályozás

Az Mdm2 szabályozására számos ismert mechanizmus ismert. Az egyik ilyen mechanizmus az Mdm2 fehérje foszforilezése . Az Mdm2 a sejtek több helyén foszforilálódik. A DNS károsodását követően az Mdm2 foszforilációja a fehérjék működésének megváltozásához és a p53 stabilizálásához vezet . Ezenkívül az Mdm2 központi savas doménjében lévő bizonyos aminosavakon lévő foszforilezés serkentheti annak képességét a p53 lebontására. A HIPK2 olyan fehérje, amely ily módon szabályozza az Mdm2 -t . A p14arf fehérje, a p16INK4a lókusz alternatív leolvasási keretterméke , indukciója szintén a p53-Mdm2 kölcsönhatás negatív szabályozásának mechanizmusa. A p14arf közvetlenül kölcsönhatásba lép az Mdm2-vel, és a p53 transzkripciós válasz fokozásához vezet. ARF megköti az MDM2 a nucleolus , ezzel gátolva a nukleáris export és aktiválására p53, mivel a nukleáris export elengedhetetlen a megfelelő p53 lebomlását.

Az MDM2-p53 kölcsönhatás gátlói közé tartozik a cisz-imidazolin analóg nutlin .

Az Mdm2 szintjét és stabilitását az ubikvitiláció is modulálja. Az Mdm2 auto ubiquitilálja magát, ami lehetővé teszi a proteaszóma általi lebontását . Az Mdm2 kölcsönhatásba lép egy ubiquitin-specifikus proteázzal, az USP7-gyel is , amely megfordíthatja az Mdm2- ubikvitalációt , és megakadályozhatja, hogy a proteaszóma lebomlana. Az USP7 megvédi a p53 fehérje lebomlásától is, amely az Mdm2 egyik fő célpontja. Így az Mdm2 és az USP7 bonyolult áramkört képez, hogy finoman szabályozza a p53 stabilitását és aktivitását, amelynek szintje kritikus a működéséhez.

Interakciók

Az apoptózisban részt vevő jelátviteli utak áttekintése .

Az Mdm2 kölcsönhatásba lépett a következőkkel:

ABL1 ,
ARRB1 ,
ARRB2 ,
CCNG1 ,
CTBP1 ,
CTBP2 ,
DAXX ,
DHFR ,
EP300 ,
ERICH3 ,
FKBP3 ,
FOXO4 ,
GNL3 ,
HDAC1 ,
HIF1A ,
HTATIP ,
IGF1R ,
MDM4 ,
SZÁM ,
P16 ,
P53 ,
P73 ,
PCAF ,
PSMD10 ,
PSME3 ,
RPL5 ,
RPL11 ,
PML ,
RPL26 ,
RRM2B ,
RYBP ,
TBP , és
UBC .

Mdm2 p53-független szerep

Az Mdm2 túlexpresszióról kimutatták, hogy gátolja a DNS kettős szálú törésjavítását, amelyet az Mdm2 és az Nbs1 közötti új, közvetlen kölcsönhatás közvetít, és amely független a p53-tól. A p53 állapotától függetlenül az Mdm2 megnövekedett szintje, de nem az Nbs1-kötő domén hiányzó Mdm2 késedelmet okozott a DNS-törés javításában, a kromoszóma-rendellenességekben és a genom instabilitásában. Ezek az adatok azt mutatták, hogy az Mdm2 által kiváltott genom instabilitás közvetíthető az Mdm2: Nbs1 kölcsönhatásokon keresztül, és független a p53-hoz való kapcsolódásától.

Hivatkozások

További irodalom

Cahilly-Snyder L, Yang-Feng T, Francke U, George DL (1987. május). "A transzformált egér 3T3 sejtvonalból izolált amplifikált gének molekuláris elemzése és kromoszóma -feltérképezése". Szomatikus sejtek és molekuláris genetika . 13 (3): 235–44. doi : 10.1007/BF01535205 . PMID 3474784 . S2CID 27300300 .
Chen J, Lin J, Levine AJ (1995. január). "A p53 tumorszuppresszor transzkripciós funkcióinak szabályozása az mdm-2 onkogén által" . Molekuláris orvostudomány . 1 (2): 142–52. doi : 10.1007/BF03401562 . PMC 2229942 . PMID 8529093 .
Fang S, Jensen JP, Ludwig RL, Vousden KH, Weissman AM (2000. március). "Az Mdm2 egy RING ujjfüggő ubiquitin fehérje ligáz önmagának és a p53-nak" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (12): 8945–51. doi : 10.1074/jbc.275.12.8945 . PMID 10722742 . S2CID 25630836 .
Freedman DA, Wu L, Levine AJ (1999. január). "Az MDM2 onkoprotein funkciói". Sejt- és molekuláris élettudományok . 55. (1): 96–107. doi : 10.1007/s000180050273 . PMID 10065155 . S2CID 20034406 .
Hay TJ, Meek DW (2000. július). "Több helyen az in vivo foszforiláció az MDM2 onkoprotein klaszterben két fontos funkcionális területen belül". FEBS levelek . 478 (1–2): 183–6. doi : 10.1016/S0014-5793 (00) 01850-0 . PMID 10922493 . S2CID 40688636 .
Honda R, Tanaka H, Yasuda H (1997. december). "Az Oncoprotein MDM2 egy ubiquitin ligáz E3 a tumorszuppresszor p53 számára" . FEBS levelek . 420 (1): 25–7. doi : 10.1016/S0014-5793 (97) 01480-4 . PMID 9450543 . S2CID 29014813 .
Honda R, Yasuda H (2000. március). "Az MDM2, egy ubikvitin ligáz aktivitása a p53 felé vagy önmagában a ligáz RING ujjtartományától függ" . Onkogén . 19 (11): 1473–6. doi : 10.1038/sj.onc.1203464 . PMID 10723139 . S2CID 8734229 .
Kubbutat MH, Jones SN, Vousden KH (1997. május). "A p53 stabilitásának szabályozása Mdm2 segítségével". Természet . 387 (6630): 299–303. Bibcode : 1997Natur.387..299K . doi : 10.1038/387299a0 . PMID 9153396 . S2CID 4329670 .
Kussie PH, Gorina S, Marechal V, Elenbaas B, Moreau J, Levine AJ, Pavletich NP (1996. november). "Az MDM2 onkoprotein szerkezete a p53 tumorszuppresszor transzaktivációs doménhez kötve". Tudomány . 274 (5289): 948–53. Bibcode : 1996Sci ... 274..948K . doi : 10.1126/science.274.5289.948 . PMID 8875929 . S2CID 33081920 .
Szelíd DW, Knippschild U (2003. december). "Az MDM2 fordítás utáni módosítása". Molekuláris rákkutatás . 1 (14): 1017–26. PMID 14707285 .
Midgley CA, Desterro JM, Saville MK, Howard S, Sparks A, Hay RT, Lane DP (2000. május). "Az N-terminális p14ARF peptid in vitro blokkolja az Mdm2-függő ubikvitinációt, és aktiválja a p53 in vivo" . Onkogén . 19 (19): 2312–23. doi : 10.1038/sj.onc.1203593 . PMID 10822382 . S2CID 24814361 .
Momand J, Wu HH, Dasgupta G (2000. január). "MDM2-a p53 tumorszuppresszor fehérje fő szabályozója". Gene . 242 (1–2): 15–29. doi : 10.1016/S0378-1119 (99) 00487-4 . PMID 10721693 .
Momand J, Zambetti GP, Olson DC, George D, Levine AJ (1992. június). "Az mdm-2 onkogén termék komplexet képez a p53 fehérjével és gátolja a p53 által közvetített transzaktivációt". Cell . 69. (7): 1237–45. doi : 10.1016/0092-8674 (92) 90644-R . PMID 1535557 . S2CID 22594319 .
Shieh SY, Ikeda M, Taya Y, Prives C (1997. október). "A p53 DNS-károsodás által kiváltott foszforilációja enyhíti az MDM2 gátlását". Cell . 91. (3): 325–34. doi : 10.1016/S0092-8674 (00) 80416-X . PMID 9363941 . S2CID 11328296 .
Tao W, Levine AJ (1999. június). "A P19 (ARF) stabilizálja a p53-at azáltal, hogy blokkolja az Mdm2 nukleo-citoplazmatikus átvitelét" . Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleményei . 96 (12): 6937–41. Bibcode : 1999PNAS ... 96.6937T . doi : 10.1073/pnas.96.12.6937 . PMC 22020 . PMID 10359817 .
Tao W, Levine AJ (1999. március). "Az onkoprotein Hdm2 nukleocitoplazmatikus bekapcsolása szükséges a p53 Hdm2-közvetített lebontásához" . Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleményei . 96 (6): 3077–80. Bibcode : 1999PNAS ... 96.3077T . doi : 10.1073/pnas.96.6.3077 . PMC 15897 . PMID 10077639 .

Languages

In other projects